几种新的皮肤软组织肿瘤及亚型的临床组织学特点

几种新的皮肤软组织肿瘤及亚型的临床组织学特点【摘要】软组织肿瘤相对少见，诊断颇具挑战性。随着分子遗传学技术的发展和临床应用，以及对肿瘤分子发病机制理解的增加，多种新的肿瘤实体和亚型被发现。本文介绍了新报道的几种皮肤软组织肿瘤及亚型，着重阐述其临床表现、组织学特点、免疫表型、分子遗传学特点及相应的鉴别诊断，以帮助皮肤科医师更好地认识相关疾病。【关键词】软组织肿瘤；皮肤；临床病理特征；免疫表型分型；分子遗传学特点；诊断，鉴别浅表软组织肿瘤种类及亚型繁多，且该类肿瘤的组成、形态及免疫表型存在重叠，导致临床诊断较为困难。近年来，随着新的免疫组化抗体的出现及分子遗传学技术（如荧光原位杂交技术及二代测序技术）的发展和临床应用，多种浅表软组织肿瘤及亚型被发现。本文重点阐述几种新的皮肤软组织肿瘤及亚型的临床组织学特点、免疫表型、分子遗传学特点及相应的鉴别诊断。一、EWSR1⁃SMAD3重排成纤维细胞瘤（EWSR1⁃SMAD3⁃rearrangedfibroblastictumor，ESFT）第5版世界卫生组织（WHO）软组织和骨肿瘤分类中，ESFT被列为新的良性浅表性肢端成纤维细胞源性肿瘤［1］。截至2024年，英文文献中报道17例ESFT，这些患者发病年龄为1~68岁，女性多见，临床常表现为发生于肢端、长径1~2cm、浅表的无痛结节［2］（图1A）。组织病理多表现为肿瘤位于真皮或皮下组织，呈结节或分叶状，由细胞丰富的周边区和无细胞的中心区构成（图1B~1D）；周边区由相互交织成束的成纤维细胞组成，异型性不明显，核分裂象少见，伴有胶原至黏液样基质，而中心区则细胞稀少或无细胞，呈明显的玻璃样变，部分病例细胞丰富区与玻璃样变区相互交织。免疫组化染色显示，梭形细胞弥漫表达成红细胞转化特异性转录因子（ERG）（图1E），部分表达特异性AT富集序列结合蛋白2（SATB2），而平滑肌肌动蛋白（SMA）、CD34、CD31和S100钙结合蛋白（S100）均阴性。EWSR1基因的第7外显子与SMAD3基因的第5或第6外显子融合，激活转化生长因子（TGF）β⁃Smad信号通路，参与成纤维细胞的细胞外基质合成，从而诱发ESFT。ESFT需与以下疾病进行鉴别诊断：①掌跖纤维瘤病，好发于掌跖部位，表现为呈串状分布的结节，组织学表现为成纤维细胞、肌成纤维细胞呈条束状分布，形成单个或多个结节；随病程变化，胶原纤维增多，细胞成分减少；肿瘤表达波形蛋白、肌动蛋白，部分表达β联蛋白；②细胞型皮肤纤维组织瘤，肿瘤细胞较丰富，可累及皮下脂肪，也表达ERG，但表达较ESFT弱，且没有分区生长的特点。EWSR1基因断裂分离荧光原位杂交探针或二代测序技术可用于确诊。ESFT预后良好，手术切除后很少复发，尚未见转移。二、浅表性CD34阳性成纤维细胞肿瘤（superficialCD34+fibroblastictumor）浅表性CD34阳性成纤维细胞肿瘤于2014年被首次报道［3］，被第5版WHO软组织和骨肿瘤分类列为新的病种［1］。其特征为真皮及皮下有CD34阳性的多形性细胞，好发于成年人，最常发生于大腿，临床表现为缓慢生长、长径1~10cm的无痛性肿块（图2A）；组织病理表现：病变边界相对清晰，梭形和上皮样细胞呈束状和片状排列，伴丰富的、颗粒状、嗜酸性胞质，中至重度的核多形性（图2B、2C），伴不规则的核仁和核内假包涵体，尽管核多形性显著，但有丝分裂率低；部分肿瘤组织内可见扩张的血管及慢性炎症；肿瘤细胞表达CD34（图2D）和细胞黏附分子3；细胞增殖指数Ki⁃67较低（图2E）。本病80%的病例局灶表达细胞角蛋白［3］，还可表达肾母细胞瘤基因1（WT1）、鼠双微体2同源基因（MDM2）和周期蛋白依赖性激酶4（CDK4），部分表达结蛋白和SMA；50%的病例存在PRDM10基因重排，因此，本病被认为与PRDM10重排的软组织肿瘤是谱系疾病［4］。虽然细胞多形性明显，但较低的增殖指数可以区分浅表性CD34阳性成纤维细胞肿瘤与多种高级别肉瘤。此外，需注意与以下疾病相鉴别：①黏液炎性成纤维细胞肉瘤，与本病组织病理学表现类似，即有明显核异型性、低有丝分裂率和较多慢性炎症细胞浸润，但黏液炎性成纤维细胞肉瘤好发于肢端，具有明显的黏液样区域和假脂肪母细胞，缺乏CD34的弥漫表达，约30%病例存在TGFBR3⁃MGEA5融合基因，22%有BRAF基因重排［4］；②皮肤纤维瘤，通常位于真皮层，部分肿瘤可表达CD34，但肿瘤成分多样，无明显的多形性核；③软组织多形性玻璃样变血管扩张肿瘤，存在CD34阳性的多形性细胞，有丝分裂率较低，但其扩张的、透明化的血管更为显著，并且存在富含铁血黄素的、无明显异型性的梭形细胞。本病大多生长缓慢，预后良好，复发风险低。截至2025年8月，仅见1例有淋巴结转移的报道［3］。三、NTRK重排的梭形细胞肿瘤（NTRKrearrangedspindlecellneoplasm）NTRK重排的梭形细胞肿瘤是一组具有激酶基因改变、形态学和分子遗传学重叠的谱系疾病，肿瘤同时表达S100和CD34，具有NTRK基因重排。同样被第5版WHO软组织和骨肿瘤分类列为新的病种［1］。肿瘤可发生在任何部位，年轻人常见，临床表现为无症状的肿块（图3A）。本组疾病具有广泛的病理形态谱系，根据细胞密度、异型性及核分裂象可分为低、中、高3级［5］。低级别肿瘤表现多样，如脂肪纤维瘤病样神经肿瘤（lipofibromatosis⁃likeneuraltumor），表现为真皮及皮下组织内形态单一的梭形细胞呈短束状排列，核分裂象少见，且没有坏死（图3B、3C）；也可表现出明显的间质和血管周透明化，或呈现肌周细胞/血管周细胞模式；谱系另一端的高级别肿瘤，表现类似高级别恶性外周神经鞘瘤（malignantperipheralnervesheathtumor）的特点，即中等至大量的梭形细胞呈鱼骨状排列，细胞呈卵圆形至梭形，核深染，核分裂象多，细胞丰富区和细胞稀疏区交替分布，可见肿瘤坏死［5］。大多数肿瘤同时表达S100和CD34（图3D），磷酸化原肌球蛋白受体激酶（p⁃TRK）阳性（图3E），而SRY相关HMG盒转录因子10（SOX10）阴性。本组疾病中多数肿瘤涉及NTRK1的融合基因，包括LMNA⁃NTRK1和TPM3⁃NTRK1，而NTRK2和NTRK3的融合则较为罕见。其中NTRK3融合肿瘤具有更高级别的形态特点，生物学行为更具侵袭性。融合的基因中也有涉及RAF1、BRAF、RET、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和MET基因的报道［2］。除NTRK重排的梭形细胞肿瘤外，多种皮肤肿瘤［如隆突性皮肤纤维肉瘤（dermatofibrosarcomaprotuberans，DFSP）、黑色素瘤］以及一些神经或肌源性分化的肿瘤也可表达p⁃TRK。因此，本组疾病的诊断需要结合荧光原位杂交和二代测序结果。本组疾病形态学多变，需与多种疾病相鉴别：①脂肪纤维瘤病，表现为排列均匀的梭形细胞，束状分布并侵入脂肪组织，可见假脂肪母细胞，CD34和SMA呈不同程度阳性，而S100阴性；②DFSP，表现为真皮和皮下脂肪内短梭形细胞浸润，CD34阳性，p⁃TRK也可阳性，但DFSP病史常较长，S100阴性且大部分肿瘤具有PDGFB⁃COL1A1融合基因；③婴儿型纤维肉瘤，常见于出生时或1岁以下儿童，表现为单形性细长至卵圆形细胞，呈束状或鱼骨状排列，伴有鹿角状血管；婴儿型纤维肉瘤表达p⁃TRK，不同程度表达SMA、CD34、S100和结蛋白，携带ETV6⁃NTRK3融合基因；④恶性外周神经鞘瘤，常发生于神经纤维瘤基础上，表现为形态单一的梭形细胞呈束状和片状排列，灶状表达SOX10和S100，可伴有组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）的表达缺失，尚未检出明确的融合基因。NTRK重排的梭形细胞肿瘤预后主要与病理分级相关，5%~20%的病例会复发和转移［6］，正确诊断并及时治疗可避免低级别病变向侵袭性高级别病变进展。对于晚期或转移性病例，靶向使用TRK抑制剂可抑制肿瘤生长［7］。四、CRTC1::TRIM11融合皮肤肿瘤（CRTC1::TRIM11cutaneoustumor，CTCT）第5版WHO软组织和骨肿瘤分类将CTCT列为新的病种［1］。CTCT好发于四肢、头颈部及躯干，发病年龄5~87岁，男女患病风险相当，通常表现为缓慢生长的无色素性真皮/皮下结节，部分为外生性边界清晰的结节［8］。组织学上，表皮通常不受累，肿瘤细胞多为上皮样或梭形，呈巢状或束状排列，胞质嗜酸性，核轻至中度异型，核仁明显，偶见双核或多核，但无环状多核巨细胞，可见核分裂象，肿瘤巢团间可见纤细的纤维间隔（图4A、4B）。免疫组化染色显示，CTCT表达SOX10（图4C）、小眼畸形相关转录因子（MITF）和三结构域蛋白11（TRIM11）（图4D）；大部分表达S100；黑素细胞抗原A（Melan⁃A）及人黑色素瘤黑素体蛋白抗体45（HMB⁃45）多局灶阳性，而黑色素瘤优先表达抗原（PRAME）、细胞角蛋白、结蛋白、SMA、CD34、WT1、突触生长蛋白、嗜铬粒蛋白A、CD99、ALK、CD10为阴性。本病特征性具有CRTC1::TRIM11融合基因，而无黑色素瘤驱动基因突变、EWSR1或NTRK重排［8］。本病需与多种疾病相鉴别：①软组织透明细胞肉瘤，好发于肢端，常累及皮下组织，环状多核巨细胞易见，弥漫性表达Melan⁃A和HMB⁃45，可存在EWSR1::ATF1或EWSR1::CREB1融合基因；②皮肤黑色素瘤：表皮内常见肿瘤细胞，细胞异型性及多形性更显著，常见色素颗粒，Melan⁃A、HMB⁃45、PRAME多为弥漫阳性，伴BRAF、NRAS、NF1等基因突变；③伴MED15::ATF1融合的黑素细胞分化肿瘤，病理形态和免疫组化类似CTCT，SOX10和MITF弥漫强阳性表达，S100及其他黑素细胞标志物表达不一，存在MED15::ATF1融合。CTCT多数呈惰性，少数可局部复发或转移［9⁃10］，需长期随访监测复发或转移情况。五、MITF融合基因相关伴黑素细胞分化的透明细胞肿瘤（clearcellneoplasmswithmelanocyticdifferentiationandMITFfusions）MITF融合基因相关伴黑素细胞分化的透明细胞肿瘤是一类具有黑素细胞分化、伴有MITF融合基因的皮肤透明细胞肿瘤，被第5版WHO软组织和骨肿瘤分类列为新的病种［1］。主要包括ACTIN::MITF融合肿瘤和MITF::CREM融合肿瘤。截至2025年8月，共报道8例ACTIN::MITF融合肿瘤［11］，均为女性，7例发生在四肢。病理表现上，肿瘤由片状和巢状透明细胞组成，穿插于真皮胶原束和附属器之间；细胞胞质丰富，核仁大，异型性明显。细胞表达MITF、HMB⁃45和Melan⁃A，不同程度表达S100和SOX10。2例患者在肿瘤切除后随访7年和17年均未出现复发或转移。截至2025年8月，共报道3例MITF::CREM融合肿瘤［12⁃13］，其中2例累及新生儿头皮，1例发生于37岁女性手背，肿瘤完全切除后随访9~39个月无复发；其组织表现和免疫表型与ACTIN::MITF融合肿瘤类似。鉴别诊断包括其他具有黑素细胞分化的肿瘤：①黑色素瘤，通常伴有表皮病变，多形性和异型性更为明显，常伴有BRAF、NRAS、NF1等基因突变；②血管周上皮样细胞肿瘤（perivascularepithelioidcelltumor，PEComa），伴有TFE3基因重排的PEComa，同样由透明细胞构成，但PEComa通常不表达SOX10，且灶状表达S100；③CTCT，通常边界清晰，且不呈现透明细胞样，分子遗传学检查有助于区分两者；④软组织透明细胞肉瘤，两病在病理形态和免疫组化方面存在重叠，但软组织透明细胞肉瘤常发生在脚踝周围，组织病理存在花环状多核巨细胞，具有EWSR1::ATF1或EWSR1::CREB1融合基因。六、非神经源性颗粒细胞瘤（non⁃neuralgranularcelltumour，NGCT）NGCT于1991年首次以“原始的息肉状颗粒细胞肿瘤”报道，常见于儿童和年轻人背部。NGCT组织病理表现与经典型颗粒细胞瘤相似，即真皮内可见上皮样细胞呈巢状和束状排列，胞质内有大量嗜酸性颗粒（图5A、5B）。但与经典型颗粒细胞瘤常有表皮假上皮瘤样增生不同，NGCT通常为外生性生长，没有假上皮瘤样增生，不表达S100和SOX10。部分NGCT病例表达ALK，存在DCTN1::ALK和SQSTM1::ALK融合基因，这与经典型颗粒细胞瘤不同，提示NGCT可能是颗粒细胞型上皮样纤维组织细胞瘤（epithelioidfibroushistiocytoma，EFH）［14］。本病主要与经典型颗粒细胞瘤相鉴别，结合免疫组化表现（经典型颗粒细胞瘤表达S100和SOX10）不难鉴别。个别NGCT病例伴淋巴结转移，但未见死亡病例报道。七、EFHEFH曾被认为是皮肤纤维瘤的一种亚型，外观呈息肉状，红至红棕色结节，常发生于年轻女性下肢，类似Spitz痣或血管瘤。组织病理表现为边界清晰的息肉状病变（图6A），细胞呈上皮样至多角形，胞质丰富，呈淡粉色至嗜伊红染色（图6B），可见双核细胞。与经典的皮肤纤维瘤不同，EFH常无分割胶原纤维的现象。90%的EFH病例表达ALK（图6C），而65%表达上皮膜抗原；SMA、CD34、结蛋白多呈阴性［15］。90%的EFH存在ALK基因重排，最常见的伴侣基因是SQSTM1和VCL［15］。由于部分EFH组织学表现、免疫表型及分子遗传学特征与浅表ALK重排的黏液样梭形细胞肿瘤有重叠，有研究者认为后者是EFH的黏液样梭形细胞亚型［15］。EFH需与多种有上皮样细胞形态的肿瘤相鉴别：①Spitz肿瘤，可以表达ALK，但肿瘤细胞与表皮间有裂隙形成，表达S100和黑素细胞标志物；②细胞型神经鞘黏液瘤（cellularneurothekeoma），好发于面部、肩部和上肢，由上皮样至微梭形细胞组成，细胞质中等至丰富，呈淡嗜酸性，通常为分叶状结构，阳性表达CD63，不表达上皮膜抗原和ALK。大多数EFH为良性，局部复发较为罕见。八、DFSPDFSP占皮肤软组织肉瘤的18%，20~50岁常见，临床表现为缓慢生长的浸润性或萎缩性斑块，逐渐形成外生性结节［16］。局部复发常见，远处转移罕见。组织病理表现为真皮内胖梭形细胞呈束状或席纹状排列，异型性不明显，累及皮下脂肪时，分隔单个脂肪细胞形成蜂窝状改变。DFSP有多种组织学亚型，包括色素型、黏液型、颗粒细胞型和纤维肉瘤型。免疫组化染色显示，95%的DFSP表达CD34，但S100、SMA和凝血因子a为阴性。85%~96%的DFSP具有巨大环状染色体易位t（17；22）（q22；q13），或不平衡线性易位der（22），导致PDGFD与COLIA1基因的融合，从而发病。研究显示，DFSP存在涉及PDGFD基因的多种易位［16］。PDGFD重排肿瘤具有经典型DFSP的表现，EMILIN2::PDGFD易位仅见于皮下脂肪层生长的肿瘤和纤维肉瘤型DFSP中，而PDGFD::COL6A3重排则常见于乳腺病变。本病鉴别诊断包括乳腺型肌成纤维细胞瘤、细胞型皮肤纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、未分化多形性肉瘤、孤立性纤维性肿瘤等，组织学表现结合免疫组化及分子遗传学特点可以鉴别。九、总结除了以上介绍的疾病外，近年来还有一些新的软组织肿瘤或亚型被报道，包括皮肤合胞性肌上皮瘤、肢端纤维软骨黏液样肿瘤［17］、CIC重排肉瘤、GLI1改变的软组织肿瘤［18］、FOS或FOSB重排的血管源性肿瘤等。新的疾病及不同亚型的不断涌现，一方面，需要临床皮肤科医师认识和熟悉这些新的疾病，另一方面，也需要医师正确认知新的免疫组化抗体、鉴别诊断、新的技术和方法（如荧光原位杂交和二代测序技术的使用场景、方法的局限性）等，这对于疾病的正确诊断和及时治疗至关重要。参考文献[1]WHOClassificationofTumoursEditorialBoard.WHOclassificationoftumours:softtissueandbonetumours[M].5thed.Lyon:IARCPress,2020.[2]KalmykovaAV,Baranovska-AndrigoV,MichalM.Updateoncutaneousmesenchymaltumorsinthe5theditionofWHOclassificationofskintumorswithanemphasisonnewfusion-associatedneoplasms[J].VirchowsArch,2024,485（5）:777-792.DOI:10.1007/s00428-024-03925-2.[3]CarterJM,WeissSW,LinosK,etal.SuperficialCD34-positivefibroblastictumor:reportof18casesofadistinctivelow-grademesenchymalneoplasmofintermediate（borderline）malignancy[J].ModPathol,2014,27（2）:294-302.DOI:10.1038/modpathol.2013.139.[4]PerretR,MichalM,CarrRA,etal.SuperficialCD34-positivefibroblastictumorandPRDM10-rearrangedsofttissuetumorareoverlappingentities:acomprehensivestudyof20cases[J].Histopathology,2021,79（5）:810-825.DOI:10.1111/his.14429.[5]KlubíčkováN,DermawanJK,MosaiebyE,etal.Comprehensiveclinicopathological,molecular,andmethylationanalysisofmesenchymaltumorswithNTRKandotherkinasegeneaberrations[J].JPathol,2024,263（1）:61-73.DOI:10.1002/path.6260.[6]KaoY,SuurmeijerAJH,ArganiP,etal.Softtissuetumorscharacterizedbyawidespectrumofkinasefusionssharealipofibromatosis-likeneuraltumorpattern[J].GenesChromosomesCancer,2020,59（10）:575-583.DOI:10.1002/gcc.22877.[7]HsiaoSJ,ZehirA,SireciAN,etal.DetectionoftumorNTRKgenefusionstoidentifypatientswhomaybenefitfromtyrosinekinase（TRK）inhibitortherapy[J].JMolDiagn,2019,21（4）:553-571.DOI:10.1016/j.jmoldx.2019.03.008.[8]宋昊,卢舒怡,邵雪宝,等.CRTC1::TRIM11融合皮肤肿瘤5例报道[J].中华皮肤科杂志,2026,59（2）:127-132.DOI:10.35541/cjd.20250558.[9]HannaJ,KoJS,BillingsSD,etal.CutaneousmelanocytictumorwithCRTC1::TRIM11translocation:anemergingentityanalyzedinaseriesof41cases[J].AmJSurgPathol,2022,46（11）:1457-1466.DOI:10.1097/PAS.0000000000001952.[10]YangL,YinZ,WeiJ,etal.CutaneousmelanocytictumourwithCRTC1::TRIM11fusioninacasewithrecurrentlocallymphnodeanddistantpulmonarymetastasesatearlystage:aggressiveratherthanindolent?[J].Histopathology,2023,82（2）:368-371.DOI:10.1111/his.14812.[11]delaFouchardiereA,PissalouxD,TirodeF,etal.ClearcelltumorwithmelanocyticdifferentiationandACTIN-MITFtranslocation:reportof7casesofanovelentity[J].AmJSurgPathol,2021,45（7）:962-968.DOI:10.1097/PAS.0000000000001630.[12]delaFouchardiereA,PissalouxD,TirodeF,etal.ClearcelltumorwithmelanocyticdifferentiationandMITF-CREMtranslocation:anovelentitysimilartoclearcellsarcoma[J].VirchowsArch,2021,479（4）:841-846.DOI:10.1007/s00428-021-03027-3.[13]AlexandrescuS,Imamovic-TucoA,JanewayK,etal.ClearcelltumorwithmelanocyticdifferentiationandMITF::CREMtranslocation[J].JCutanPathol,2023,50（7）:619-622.DOI:10.1111/cup.14427.[14]PerretRE,JullieM,VergierB,etal.Asubsetofso-calleddermalnon-neuralgranularcelltumoursareunderlinedbyALKfusions,furthersupportingtheideathattheyrepresentavariantofepithelioidfibroushistiocytoma[J].Histopathology,2018,73（