CN118206542B 一种化合物及其制备方法和在制备sEH抑制剂与PPARs激动剂中的应用 （沈阳药科大学）

202310282598.72023.03.22WO9741119A1,1997.11.06一种化合物及其制备方法和在制备sEH抑制合物及其制备方法和在制备sEH抑制剂与PPARs的脲结构作为可溶性环氧化物水解酶(sEH)的一殖物激活受体(PPARs)的一级药效团，本发明提供的sEH抑制剂与PPARs激动剂化合物对人源性作为sEH抑制剂与PPARs激动剂化合物用于制备治疗可溶性环氧化物酶与过氧化物酶体增殖物2NNH。Z为＝O。q为结构中噻唑烷二酮基团所连接为双键的具有式I将所述化合物q进行第一还原反应得到结构中噻唑烷二酮基团所连接为单键的具有式36.权利要求1～4中任一项所述的化合物及其在药学上可接受的盐或权利要求5所述的4一种化合物及其制备方法和在制备sEH抑[0001]本申请为申请日为2023年03月22日提交中国国家知识产权局、申请号为202310282598.7、发明名称为“一种双靶点化合物及其制备方法和在制备sEH抑制剂与[0002]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种化合物及其制备方法和在制备sEH抑制[0004]研究显示环氧合酶和脂氧合酶代谢产物前列腺素和白三疼痛模型中，可溶性环氧化物水解酶的小分子抑制剂显示出强的镇痛作用功能障碍(ECD)以及稳定线粒体功能(CellPhysiolBiochem,2015,36,474_486)。EpFA可线粒体功能稳定。EpFA还可以直接阻断线粒体功能障碍的作用。抑制sEH活性可以稳定5此sEH抑制剂和EpFA的模拟物在缓解人类疼[0008]流行病学研究已证实炎性生物标志物与二型糖尿病(T2DM)及其并发症的发生有肥胖环境导致脂肪组织功能障碍、巨噬细胞浸润，以及IL_6和TNF_α等细胞因子的更大释关,可以通过触发胰岛素信号通路中的不同关键步来改变胰岛素敏感性。高血糖还能诱导可能是预防和控制糖尿病及相关并发症的策略的一个组成[0009]PPARs激动剂被证明可以抑制细胞因子的表达——例如抵抗素、肿瘤坏死因子α脏中的葡萄糖生成，从而降低循环FFA和TG以及葡萄糖水平肥胖脂肪组织中的巨噬细胞浸润参与增强胰岛素抵抗的局部炎症。最近显示巨噬细胞中的PPAR部分介导了TZD的抗糖尿[0012]目前已有报道的sEH抑制剂与PPARs激动剂双靶标化合物R6[0013]本发明的目的在于提供一种化合物及其制备方法和在制备sEH抑制剂与PPARs激NH。脲结构作为可溶性环氧化物水解酶(sEH)的一级药效团，噻唑烷二酮部分作为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的一级药效团，本发明提供的sEH抑制剂与PPARs激动剂化合物[0020]图1为本发明中具有式Ⅲ所示结构的sEH抑制剂与PPARs激动剂化合物的反应路线NH。72323233)2或C1～C6烷基。Z合物q为结构中噻唑烷二酮基团所连接为双键的具有式III所示结[0038]将所述化合物q进行第一还原反应得到结构中噻唑烷二酮基团所连接为单键的具8[0047]本发明将所述化合物n与化合物d进行Claisen_Schmidt缩合反应，得到化合物应优选在110℃下进行，所述缩合反应的溶剂优选为甲苯，所述缩合反应的时间优选为4_[0048]得到化合物o后，将化合物o进行第一水解反应得到化合物p，所述第一水解反应9将所述化合物q进行第一还原反应得到结构中噻唑烷二酮基团所连接为单键的具有式III术方案所述的制备方法制备得到的化合物在制备过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂和可溶性环氧化物水解酶抑制剂中的应用。溶性环氧化物酶以及过氧化物酶体增殖物激活受体介导的疾病优选包括炎症性疾病、疼[0054]本发明提供了一种sEH抑制剂与PPARs激动剂化合物，本发明提供的sEH抑制剂与的一级药效团，本发明提供的sEH抑制剂与PPARs激动剂化合物对人源性HsEH的抑制活性环氧化物酶与过氧化物酶体增殖物激活受体介导的疾[0055]本发明提供了一种sEH抑制剂与PPARs激动剂化合物或其药学上可接受的组合物成4二氧噻唑烷5亚基)甲基]苯氧基}环己基)脲(SPA01)的30.3,30.1.ESIMS:m/z540.13CNMR(100MHz,DMSOd6):δ(ppm)114.0,106.0,74.9,47.7,30.3,NaOH固体调至pH至10，正丁醇(200mL×12)萃取。合并有机层，减压浓缩至干，加入丙酮[0084]实施例11N[(1r,3R,5S,7r)3,5二甲基金刚烷1基[4{4[(Z)(2,4二氧噻唑烷5亚基)甲基]苯氧基}哌啶1甲酰胺(SPB02)的合成[0087]实施例12N_[(1r,3R,5S,7r)_3,5_二甲基金刚烷_1_基[_4_{4_[(2,4_二氧噻唑烷_5_亚基)甲基]苯氧基}哌啶_1_甲酰胺(SP_A[0088]向50mL单口瓶中依次加入N_[(1r,3R,5S,7r)_3,5_二甲基金刚烷_1_基[_4_{4_(s,2H),2.00(s,2H),1.62(s,2H).13CNMR(100MHz,DMSO_d6):δ(ppm)168.8,15143.0,140.4,132.6,131.8,126.1,121.6,121.1,119.8,116.9,72.8,30.9.[0092]实施例144_{4_[(2,4_二氧噻唑烷_5_亚基)甲基]苯氧基}_N_[4_(三氟甲氧基)[0093]向50mL单口瓶中依次加入(Z)_4_{4_[(2,4_二氧噻唑烷_5_亚基)甲基]苯氧基}_CNMR(100MHz,DMSOd6):δ(ppm)168.4,167.9,159.7,155.4,154.6,152.9,141.8,132.6,125.7,124.7,120.6,116.7,114.0,106.0,74.9,47.7,30.3,30.1.ESIMS:m/z5[0094]实施例15(Z)4{4[(2,4二氧噻唑烷5亚基)甲基]苯氧基}N[3氟4(三CNMR(100MHz,DMSOd6):δ(ppm)168.4,167.9,106.0,74.9,47.7,30.3,30.1.ESIMS:m/z540.[0097]实施例164{4[(2,4二氧噻唑烷5亚基)甲基]苯氧基}N[3氟4(三氟甲氧基)苯基]哌啶1甲酰胺(SPA06)的合成13CNMR(100MHz,DMSOd6):δ(ppm)114.0,106.0,74.9,47.7,30.3,[0101]实施例18N[(1r,3R,5S,7r)3,5二甲基金刚烷1基]4{4[(Z)(2,5二氧基咪唑啉4亚基)甲基]苯氧基}哌啶1甲酰胺(SPB03)的合成[0103]向100mL三口瓶中依次加入(Z)_5_[4_(哌啶_4_氧基)亚苄基]咪唑啉_2,4_二酮氧基)苯基]哌啶_1_羧酰胺(SP_B04)[0106]向100mL三口瓶中依次加入(Z)_5_[4_(哌啶_4_氧基)亚苄基]咪唑啉_2,4_二酮1.69(s,2H).13CNMR(100MH129.7,126.7,126.2,125.6,122.4,116.6,109.1,72.0,55.4,30.6.[0113]向25mL单口瓶中依次加入叔丁基[(1r,4r)_4_(4_羟基苯氧基)环己基]氨基甲酸[0116]实施例242_[4_((1r,4r[0118]向25mL三口瓶中加入3_氟_4_三氟甲氧基苯胺异氰酸酯的DCM(10mL)溶液，Et3N[0119]实施例252_[4_((1r,4r[0120]向25mL单口瓶中依次加入2_基}环己基)氧基]苯氧基)乙酸甲酯(70mg,0.14mmol,1eq),THF(2mL),H2O(0.5mL),LiOH(30mL)，水(20mL×2)萃取，水层用1NHCl调至PH＝2,抽滤，得白色固体20.02mg。收率154.74,152.91,152.60,151.84,142.12,142.02,128.75,128.62,124.65,124.52,121.97,[0121]实施例262_(4_{(1r,4r)_4_[(叔丁氧羰基)氨基]环己基}氧基)苯氧基)乙酸乙[0125]实施例282_[4_((1r,4r降温至_80℃,滴加3_氟_4_三氟甲氧基苯胺(0.21g，0.79mmol,1eq),Et3N(0.24g,[0127]向100mL三口瓶中加入3_氟_4_三氟甲氧基苯胺异氰酸酯的DCM(25mL)溶液，Et3N样，12倍硅胶装柱，洗脱剂为EA:PE＝1:10，得到白色固体0.27g,收率69.23％。1HNMR65.72,61.00,47.78,30.38,30.27,14.52.ESIMS:m/z537.1[M[0128]实施例292_[4_((1r,4r基]苯氧基)_2_甲基丙酸甲酯(SP_C[0129]向25mL三口瓶中加入3_氟_4_三氟甲氧基苯胺异氰酸酯的DCM(10mL)溶液，Et3N153.28,148.83,141.94,141.84,128.85,124.72,121.97,121.76,119[0130]实施例302_[4_((1r,4r[0131]向25mL单口瓶中依次加入2_基}环己基)氧基]苯氧基)_2_甲基丙酸甲酯(0.20g,0.38mmol,1eq),THF(5mL),H2OCNMR(101MHz,2.37mmol,3eq)，冰浴至0℃滴加2_{4_[(1r,4r)_4_氨基环己基]氧基}苯氧基)乙酸甲酯4H).13CNMR(101MHz,DMSO_d6)δ169.93,154.87,152.21,152.17,142.43,140.29,122.09,119.01,117.50,115.95,75.34,65.62,52.19,47.71,30.48,30.29.ESIMS:m/z505.0[M+117.49,115.79,75.39,66.00,47.67,30.45,30.29.ESIMS:m/z466.8[2.37mmol,3eq)，冰浴至0℃滴加2_{4_[(1r,4r)_4_氨基环己基]氧基}苯氧基)乙酸乙酯基]苯氧基)_2_甲基丙酸甲酯(SP_C样，10倍硅胶装柱，洗脱剂为EA:PE＝1:5，得到白色固体0.33g,收率76.19％。1HNMR30.52,30.33,25.38.ESIMS:m/z533.0[M基}环己基)氧基]苯氧基)_2_甲基丙酸(0.20g,0.39mmol,1eq),THF(5mL),H2O(0.5mL),CNMR(101MHz,116.88,79.27,75.13,47.70,30.51,30.32,25.46.ESIMS:m/z494.基}环己基)氧基]苯氧基}乙酸甲酯(SP_C[0149]向25mL三口瓶中加入对美金刚异氰酸酯的DCM(10mL)溶液，Et3N(0.24g，2.37mmol,3eq)，冰浴至0℃滴加2_{4_[(1r,4r)_4_氨基环己基]氧基}苯氧基)乙酸甲酯基}环己基)氧基]苯氧基}乙酸(SP_C刚烷_1_基]脲基}环己基)氧基]苯氧基}乙酸甲酯(0.20g,0.41mmol,1eq),THF(5mL),H2O30.40,30.10.基}环己基)氧基]苯氧基}乙酸乙酯(SP_C3eq)，冰浴至0℃滴加2_{4_[(1r,4r)_4_氨基环己基]氧基}苯氧基)乙酸乙酯(0.23g,13CNMR(101MHz,DMSO_d6)δ169.43,156.99,152.21,32.36,30.84,30.61,30.40,30.09,14.52.基}环己基)氧基]苯氧基}_2_甲基丙酸甲酯(SP_C3eq)，冰浴至0℃滴加2_{4_[(1r,4r)_4_氨基环己基]氧基}苯氧基)_2_甲基丙酸甲酯30.44,30.09,25.38.基}环己基)氧基]苯氧基}_2_甲基丙酸(SP_C刚烷_1_基]脲基}环己基)氧基]苯氧基}_2_甲基丙酸甲酯(0.20g,0.39mmol,1eq),THF13CNMR(101MHz,DMSO_d6)δ175.96,157.08,152.49,30.84,30.62,30.43,30.09,25.78.阱降温至_78℃,滴加3_氟_4_三氟甲氧基苯胺(1g,5.13mmol,1eq)，Et3N(1.65g,(100MHz,DMSO_d6):δ(ppm)169.9,155.3,154.6,152.9,144.3,141.9,124.7,123.1,116.8,114.0,114.0,106.2,105.9,75.0,47.8,30.4,30,2,21.1.ESIMS基)环己基)氧基)乙酸苯酯(0.24g,0.51mmol,1eq),LiOH(2.1g,17.20mmol,34eq),H2O成30.61,30.31,30.10,21.26.ESIMS:m/z455降温至_78℃,滴加3_氟_4_三氟甲氧基苯胺(0.15g，0.77mmol,1eq)，Et3N(0.47g,[0215]向25mL瓶中加入2_甲基丁酸(3.0g,27.51mmol,1eq)，干燥的四氢呋喃(10mL)，CNMR42.72,41.02,32.48,31.04,30.59,30.23,30.21,30.10,9.81.成160.26,155.02,142.36,140.48,129.85,126.78,122.03,121.97,119.43,118.99,115.28,74.64,47.64,30.44,30.15.基)环己基)氧基)苯基)丙酰胺(SP_C0[0229]向25mL瓶中加入丙酸(0.02g,0.24mmol,1eq)，干燥的四氢呋喃(10mL)，HATU(4_氨基苯氧基)环己基)_3_((1r，3R，5S，7R)_3,5_二甲基金刚烷_1_基)脲(0.1g,氧基)苯)氨基)_3_氧代丙酸乙酯(SP_C01s)Ar置换3次，升温至回流。3小时后TLC监测，EA:PE＝1:3，停止反应，减压浓缩至干，水基)环己基)氧基)苯氧基)丁酸甲酯(SP_C(((1r，4r)_4_氨基环己基)氧基)苯氧基)丁酸甲酯(2.00g,6.51mmol,1eq)的DCM溶液去DCM,得黄色油状物4.05g,1.5倍硅胶拌样，4倍硅胶装柱，(EA:PE＝1:7),得白48.60,47.37,42.90,40.99,32.36,30.85,30.61,30.43,30.09,24.77.基)环己基)氧基)苯氧基)丁酸(SP_CHNMR(400MHz,DMSO_d6)δ6.94_6.74(m,4H),4.16_4.10(m40.98,32.46,32.36,30.82,30.62,30.39,30.09,24.80.4H).13CNMR(101MHz,DMSO_d6)δ173.53,154.85,153.01,152.89,151.67,142.26,142.15,30.29,24.77.5H).13CNMR(101MHz,DMSO_d6)δ174.62,155.37,154.80,153.10,152.92,151.65,142.30.27,30.13,24.82.减压蒸馏除去反应液中的DCM和TFA,得粗品3.87g淡黄色固体,粗品未经纯化直接用于下一基)环己基)氧基)亚苄基)噻唑烷一3一基)乙酸的合成向25mL单口瓶中依次加