药品不良反应监测规范及流程

药品不良反应监测规范及流程一、总则1.1编制目的为规范药品上市许可持有人、药品经营企业、医疗机构及相关单位开展药品不良反应监测工作，建立健全药品安全风险预警和控制体系，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品不良反应报告和监测管理办法》等国家相关法律法规和部门规章，结合行业实际情况，制定本规范及流程。1.2编制依据《中华人民共和国药品管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》（国家市场监督管理总局令第29号）《药品生产质量管理规范》（GMP）《药品经营质量管理规范》（GSP）《药物警戒质量管理规范》（GVP）国家药品监督管理局发布的其他相关技术指导原则和通告。1.3适用范围本规范及流程适用于中华人民共和国境内所有药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业、医疗机构及其他与药品不良反应监测活动相关的单位和个人。1.4工作原则依法合规原则：所有监测活动必须严格遵守国家法律法规、部门规章及相关技术指导原则的要求。科学客观原则：基于科学证据和客观事实进行不良反应的收集、评价、分析和报告，确保信息的真实、准确和完整。风险管理原则：以风险管控为核心，通过主动监测和被动报告相结合的方式，及时发现、评估和控制药品安全风险。全程覆盖原则：药品不良反应监测应贯穿于药品的整个生命周期，包括临床研究、上市后临床应用等阶段。及时有效原则：确保不良反应信息能够被及时收集、有效传递和妥善处置，防止风险的扩大和蔓延。保护隐私原则：在监测过程中，必须对报告人、患者及医护人员的个人信息予以严格保密，遵守相关隐私保护规定。1.5定义与术语药品不良反应：指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。药品不良事件：指患者或临床试验受试者接受一种药品后出现的任何不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。严重药品不良反应：指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：导致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；导致住院或者住院时间延长；导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。新的药品不良反应：指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。药品上市许可持有人：指依法取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。药物警戒：指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动。个例安全性报告：指针对单个患者发生的可疑药品不良反应的详细记录和报告。定期安全性更新报告：指药品上市许可持有人按照要求定期汇总、分析和评价药品安全性信息的报告。二、组织架构与职责分工2.1组织架构要求药品上市许可持有人、药品经营企业和医疗机构应建立与其规模、产品风险等级相适应的药品不良反应监测体系。该体系应包含明确的组织架构、清晰的职责分工、充足的资源配置和有效的运行机制。建议设立独立的药物警戒部门或指定专人负责。2.2药品上市许可持有人职责药品上市许可持有人是药品安全责任的主体，对其持有药品的整个生命周期安全负责。体系建设：建立健全药物警戒体系，制定并持续完善药品不良反应监测相关制度和标准操作规程。信息收集：主动、系统地收集来源于医疗机构、药品经营企业、患者、文献、学术会议、监管部门等渠道的药品不良反应信息。报告与评价：按规定时限向国家药品不良反应监测系统提交个例药品不良反应报告，特别是严重不良反应和新的不良反应。对收集到的不良反应报告进行医学评价，确认关联性、严重程度、预期性等。定期汇总分析药品安全性信息，撰写并提交定期安全性更新报告。风险识别与评估：对监测数据进行趋势分析，识别潜在风险信号，开展风险评估。风险控制：根据风险评估结果，及时采取必要的风险控制措施，如修订药品说明书、发布用药安全警示信息、限制使用、暂停销售、召回等，并向药品监督管理部门报告。沟通与培训：建立与医疗机构、药品经营企业、患者及监管部门的有效沟通机制。对内部员工及相关合作方进行药品不良反应监测与报告的知识培训。文件与记录管理：妥善保存所有与药品不良反应监测相关的原始记录、报告、评估分析材料及采取风险控制措施的文件，确保可追溯性。2.3医疗机构职责医疗机构是药品不良反应报告的主要来源，是监测网络的前哨。制度建设：建立本机构药品不良反应报告和监测管理制度，明确报告流程和责任人。临床监测：临床医师、药师、护士等医务人员在诊疗活动中应密切关注患者用药反应，主动询问和发现药品不良反应/事件。信息收集与报告：指定专门部门（如药学部、医务部）或专人负责药品不良反应报告的收集、初步审核、网络上报及管理工作。按规定时限通过国家药品不良反应监测系统上报发现的药品不良反应，尤其是新的、严重的药品不良反应。配合调查：配合药品上市许可持有人或药品监督管理部门对严重或群体性药品不良反应/事件开展调查。风险防范：根据药品安全性信息，调整临床用药方案，加强高风险药品的用药监护。宣传与培训：对医务人员进行药品不良反应监测知识的宣传和培训，提高识别和报告意识。2.4药品经营企业职责药品经营企业是连接药品上市许可持有人与医疗机构、患者的重要环节。信息传递：及时将获知的药品不良反应信息传递给药品上市许可持有人。协助收集：在药品销售和售后服务过程中，注意收集来自医疗机构的药品不良反应信息。配合工作：配合药品上市许可持有人和监管部门开展药品不良反应调查和相关风险控制措施的实施。记录保存：建立药品不良反应信息传递和处理记录。2.5监管机构职责国家及地方各级药品监督管理部门及其药品不良反应监测技术机构负责监督管理工作。体系建设：组织制定药品不良反应监测管理规范和技术标准。信息管理：负责国家药品不良反应监测信息系统的建设和运行维护。报告收集与分析：收集、评价、分析和研究药品不良反应报告数据，开展风险信号监测。风险沟通：发布药品安全警示信息，通报药品安全状况。监督检查：对药品上市许可持有人、医疗机构等的药品不良反应监测工作进行监督检查。应急处置：组织对严重、群体性药品不良反应/事件的调查、处理和评价。三、药品不良反应报告流程3.1报告范围与类型必须报告的情况：所有怀疑与药品使用有关的严重不良反应。所有怀疑与药品使用有关的新的不良反应。已知不良反应，但其严重程度、发生频率或表现不同于说明书描述的。药品群体不良事件。死亡病例。鼓励报告的情况：所有怀疑与药品使用有关的一般不良反应。3.2报告来源与收集途径报告来源主要收集途径医疗机构临床诊疗、查房、药房咨询、处方点评、医疗文书（病历）回顾、院内监测系统等。药品上市许可持有人医学咨询热线、患者支持项目、文献检索、上市后研究、监管部门反馈、合作伙伴等。药品经营企业销售代表反馈、客户投诉、退货记录等。患者及公众直接投诉、社交媒体、患者论坛、消费者热线等。其他学术会议、专业期刊、监管机构通告、国外监管机构信息等。3.3个例报告流程3.3.1发现与识别医务人员、患者或其他人员在用药过程中发现任何可疑的药品不良反应/事件。3.3.2初始记录与信息收集发现者应尽可能详细地记录相关信息，并填写《药品不良反应/事件报告表》。核心信息包括：患者信息：年龄、性别、民族、体重、既往病史、过敏史等（需脱敏处理）。怀疑药品信息：药品名称（通用名、商品名）、剂型、规格、生产厂家、批号、用法用量、用药起止时间。不良反应/事件信息：发生时间、表现、严重程度、持续时间、治疗措施及结果。关联性评价：报告人对不良反应与用药之间关联性的初步判断。报告人信息：姓名、单位、职业、联系方式（需脱敏处理）。3.3.3内部审核与提交医疗机构内流程：临床科室报告人填写纸质或电子报告表→科室负责人审核→机构监测管理部门（如药学部）进行完整性、规范性审核及初步医学评价→通过国家药品不良反应监测系统网络直报。药品上市许可持有人流程：各渠道收集到报告信息→药物警戒部门接收并登记→进行数据录入、医学审核与评价（包括关联性、严重性、预期性）→对符合要求的报告，通过国家药品不良反应监测系统网络直报。3.3.4报告时限要求报告类型报告时限要求严重药品不良反应/事件药品上市许可持有人应在获知之日起15日内提交报告；死亡病例须立即报告，并在获知之日起15日内提交完整报告。非严重药品不良反应/事件药品上市许可持有人应在获知之日起30日内提交报告。境外发生的严重药品不良反应药品上市许可持有人应在获知之日起30日内提交报告。药品群体不良事件立即向所在地省级药品监督管理部门和卫生健康行政部门报告，必要时可越级报告。3.4群体性不良事件报告与处置流程事件识别：短时间内，同一医疗机构或地区，使用同一种药品出现多例相似的不良反应/事件。初步核实与报告：事发单位立即进行初步核实，确认后按3.3.4时限要求立即报告。应急响应：所在地药品监督管理部门和卫生健康行政部门立即组织现场调查、产品控制（暂停销售使用等）、患者救治。深入调查：成立联合调查组，对事件原因进行深入调查，包括药品质量检验、临床用药情况分析、流行病学调查等。控制与评估：根据调查结果，评估风险，采取相应的控制措施，如责令召回、销毁产品、修改说明书等。总结与反馈：事件处理完毕后，形成调查报告，通报相关单位，总结经验教训。四、药品不良反应监测与评价4.1日常监测活动被动监测：主要依赖于个例安全性报告的收集与上报。主动监测：处方事件监测：针对特定新药或高风险药品，系统性地收集所有或抽样处方患者的信息。登记研究：建立患者登记系统，长期跟踪特定患者群体（如使用某类特殊治疗药物的患者）的临床结局和安全性。重点药品监测：根据风险信号，对特定药品加强监测力度。文献监测：定期系统检索国内外生物医学文献数据库，收集已发表的药品安全性信息。数字化监测：利用电子健康记录、医疗保险数据库等大数据资源，进行数据挖掘和信号检测。4.2个例报告医学评价药品上市许可持有人药物警戒部门或医疗机构监测人员应对每份报告进行医学评价，内容包括：病例资料完整性评估：检查报告表必填项是否齐全，信息是否矛盾。不良反应/事件确认：确认不良医学事件的存在及其临床表现。关联性评价：采用国家推荐的关联性评价方法（如六分法），评估不良反应与怀疑药品之间的因果关联程度（肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价）。严重性评价：判断是否为严重不良反应。预期性评价：根据当前药品说明书，判断是否为新的不良反应。数据锁定：完成评价后，锁定报告数据，准备提交。4.3数据管理与信号检测数据库管理：使用符合要求的药物警戒数据库，安全存储所有个例安全性报告数据，确保数据完整性、保密性和可追溯性。数据汇总与统计：定期（如每季度、每年）对收集的数据进行汇总，计算不良反应报告发生率，分析报告人群特征、不良反应表现特点等。信号检测：采用定量和定性方法，从大量数据中识别出未知的或已知但风险特征发生变化的潜在药品安全性问题（信号）。常用方法包括：**disproportionalityanalysis**：报告比值比，比例报告比等。时序分析：观察不良反应报告率随时间的变化趋势。数据挖掘算法。信号验证与评估：对检测出的信号进行临床医学评估，确认其是否代表新的、重要的风险，并评估风险的严重程度和可能的影响人群。4.4定期安全性更新报告编制周期：药品上市后，药品上市许可持有人应定期（通常为取得批准证明文件后每满1年）汇总报告周期内的安全性信息，直至该药品退市。报告内容：药品基本信息。报告周期内全球范围内的上市许可状态变化。报告周期内采取的药物警戒活动总结。个例安全性报告数据汇总分析。安全性研究数据总结（如非干预研究、流行病学研究）。文献数据总结。报告周期内风险评估的发现及结论。药品说明书变化情况。下一报告周期的药物警戒计划。提交要求：按照监管部门规定的格式和时限提交。五、风险控制与沟通5.1风险控制措施根据风险评估结果，药品上市许可持有人应及时采取适当的风险控制措施，包括但不限于：更新产品信息：修订药品说明书、包装标签，增加新的安全性信息、禁忌症、警告、注意事项等。限制使用：限制药品在特定人群、特定疾病或特定医疗机构中使用。实施用药教育：制定并分发医护人员指导材料、患者用药指南。实施风险管理计划：针对高风险药品，制定并执行包含额外监测活动的风险管理计划。暂停销售、使用或召回：在风险非常严重且紧急时，暂停药品的销售和使用，或从市场召回相关批次产品。撤市：在风险大于获益时，主动申请或由监管部门责令药品撤出市场。5.2风险沟通对监管机构的沟通：及时、主动地向国家及地方药品监督管理部门报告重大安全性发现、风险信号及拟采取的控制措施。对医疗专业人员的沟通：通过“致医务人员的信”、专业期刊通告、学术会议、企业医学代表拜访等方式，将重要的药品安全性信息传递给医务人员。对患者的沟通：通过更新药品说明书、患者信息手册、企业官方网站、客服热线等渠道，以通俗易懂的方式告知患者药品风险及正确使用方法。对公众的沟通：对于涉及重大公共健康安全的风险，配合监管部门通过官方媒体、新闻发布会等形式进行信息发布。六、质量管理与文件记录6.1质量管理体系药品上市许可持有人应建立覆盖药物警戒全过程的文件化质量管理体系，确保监测活动的规范性和数据可靠性。体系应包括：质量方针和目标。组织结构图与职责描述。全面的标准操作规程。培训管理程序。记录与文档管理程序。质量控制与质量保证活动。审计与自查程序。偏差与纠正预防措施管理程序。供应商与合作伙伴管理程序。6.2标准操作规程应制定涵盖以下关键活动的详细SOP：药品不良反应信息收集与接收。个例安全性报告处理（数据录入、医学评价、编码、报告）。文献检索与管理。定期安全性更新报告编制。信号检测与管理。风险控制措施的制定与实施。数据库管理。培训管理。档案管理。内审与外审。6.3文件与记录保存保存范围：所有与药品不良反应监测活动相关的文件与记录，包括但不限于原始报告表、医学评价记录、数据库记录、分析报告、会议纪要、沟通记录、培训记录、审计报告、SOP等。保存期限：所有个例安全性报告及其相关原始记录，应在药品退市后至少保存10年。其他药物警戒核心文件应长期保存或符合法规最低保存年限要求。保存要求：文件记录应清晰、完整、不易涂改、可追溯。电子记录系统应具备安全、保密、备份及审计追踪功能。七、培训与意识提升7.1培训计划药品上市许可持有人、医疗机构应制定年度药物警戒培训计划，明确培训对象、内容、频率和考核方式。7.2培训对象与内容培训对象核心培训内容药物警戒专职人员法规深度解读、医学评价技能、信号检测方法、数据库操作、PSUR撰写、风险管理、审计检查要点等。研发与临床研究人员临床试验期间的安全性报告要求、研究者手册更新、研发阶段风险管理。销售人员与市场人员药品不良反应识别与报告基本要求、信息