2026年(制药工程)制药工艺基础试题及答案

2026年(制药工程)制药工艺基础试题及答案一、单项选择题（每题1分，共20分）1.在青霉素发酵过程中，最易产生反馈抑制的代谢产物是A.青霉素GB.6APAC.苯乙酸D.苯氧乙酸答案：C2.下列单元操作中，属于“质量分离”而非“相分离”的是A.离心过滤B.超滤C.蒸馏D.萃取答案：B3.采用“溶媒非溶媒”沉淀法制备微晶头孢呋辛酯时，最佳温度范围是A.0–5℃B.15–20℃C.30–35℃D.45–50℃答案：B4.在固定化青霉素酰化酶连续裂解青霉素G钾盐的工艺中，最需重点控制的参数是A.溶氧B.剪切力C.离子强度D.光密度答案：C5.下列关于“死端过滤”与“错流过滤”区别的描述，正确的是A.死端过滤膜面流速高B.错流过滤易形成滤饼C.死端过滤适合高固含量D.错流过滤可连续运行答案：D6.在布洛芬的Hoffmann重排反应中，主催化剂是A.NaOClB.Pd/CC.CuClD.AlCl₃答案：A7.采用“反应萃取耦合”技术制备阿莫西林时，水相最佳pH为A.4.5B.6.0C.7.5D.9.0答案：B8.下列关于冻干曲线中“塌陷温度”的表述，正确的是A.高于共晶点B.低于玻璃化转变温度C.与崩解温度无关D.是初级干燥最大安全温度答案：D9.在阿托品硫酸盐的制备中，采用CH₂Cl₂萃取时，加入NaCl的作用是A.盐析B.盐溶C.缓冲D.还原答案：A10.对于高活性API（OEB≥4），其密闭隔离器内部维持A.正压B.负压C.常压D.脉冲压答案：B11.在连续反应器中，停留时间分布函数E(t)的积分值为A.0B.1C.τD.∞答案：B12.采用湿法制粒时，HPC作为黏合剂其最佳质量分数为A.1%B.3%C.8%D.15%答案：B13.下列关于“基因毒性杂质”限度计算，正确的是A.TTC1.5µg/天B.与剂量无关C.仅适用于注射剂D.限度随疗程增加而放宽答案：A14.在布洛芬S异构体结晶拆分中，优先析出的晶型是A.外消旋化合物B.外消旋固溶体C.对映体纯晶体D.溶剂化物答案：C15.采用超临界CO₂萃取紫杉醇时，提高溶解度最有效的措施是A.升高温度至80℃B.加入10%乙醇作共溶剂C.降低压力至8MPaD.使用N₂稀释答案：B16.在API微粉化中，气流磨的“粉碎分级”循环比通常为A.1:1B.3:1C.8:1D.20:1答案：C17.下列关于“连续制造”监管要求的描述，符合ICHQ13指南的是A.必须每批取样B.允许RTD模型替代部分验证C.不需提交控制策略D.仅适用于速释片答案：B18.在缬沙坦合成中，四氮唑环的形成属于A.亲电取代B.亲核取代C.1,3偶极环加成D.自由基加成答案：C19.采用PAT监测混合均一度时，最常用的光谱技术是A.NIRB.UVC.CDD.XRD答案：A20.在无菌API过滤验证中，Brevundimonasdiminuta挑战浓度为A.10²CFU/cm²B.10³CFU/cm²C.10⁵CFU/cm²D.10⁷CFU/cm²答案：D二、多项选择题（每题2分，共20分；每题至少有两个正确答案，多选少选均不得分）21.下列属于“质量源于设计”核心要素的有A.设计空间B.控制策略C.关键工艺参数D.市场预测E.知识管理答案：ABCE22.在头孢曲松钠结晶过程中，可诱导形成溶剂化物的溶剂有A.甲醇B.丙酮C.二氯甲烷D.水E.DMF答案：ABE23.下列措施可降低基因毒性杂质N亚硝胺风险的有A.采用二级胺替代B.反应体系充氮C.添加亚硝酸盐清除剂D.升高反应温度E.使用酸性条件答案：ABC24.关于高剪切湿法制粒，正确的是A.叶轮转速影响颗粒密度B.剪切力与黏合剂用量无关C.可实时采用扭矩监测终点D.颗粒成长机制以层积为主E.干燥失水通常采用流化床答案：ACE25.在连续口服固体制剂线中，可用于实时放行的PAT工具有A.NIRB.RamanC.激光衍射粒径D.软测量模型E.崩解仪答案：ABCD26.下列关于“无菌工艺模拟”的描述，正确的是A.培养基需预培养B.最差条件需包含最大操作人数C.每班次每年至少一次D.可替代环境监测E.需覆盖所有干预操作答案：ABCE27.在阿莫西林酶法合成中，影响合成/水解比的因素有A.温度B.pHC.酶来源D.侧链/母核摩尔比E.搅拌功率答案：ABCD28.下列属于“高活性药物”职业暴露控制级别的有A.OEB3B.OEB4C.OEB5D.OEL1µg/m³E.OEL100µg/m³答案：BCD29.在布洛芬羰基化反应中，可抑制副产物异丁基苯生成的措施有A.提高CO分压B.降低反应温度C.加入三苯基膦配体D.延长停留时间E.使用连续管式反应器答案：ABCE30.关于冻干制剂“回融”现象，正确的有A.与塌陷温度有关B.可通过电阻法检测C.导致水分超标D.仅发生在次级干燥E.可通过降低初级干燥温度避免答案：ABCE三、填空题（每空1分，共20分）31.在青霉素发酵中，苯乙酸作为前体，其投料最佳时期是发酵的________期，投料量一般控制在________g/L。答案：对数生长后期，0.3–0.532.头孢菌素C生物合成中，扩环酶基因是________，其辅因子为________。答案：cefEF，Fe²⁺/α酮戊二酸33.根据ICHQ3D，口服制剂中Pb的限度为________µg/g，注射剂为________µg/g。答案：5，234.在连续反应器中，丹克沃茨提出的“轴向扩散模型”用________数表征返混，其表达式为________。答案：Peclet，Pe=uL/Dₐₓ35.高剪切制粒中，常用“扭矩时间”曲线判断终点，当扭矩达到________%平台值且变异系数小于________%时判定为终点。答案：90，536.采用“溶媒非溶媒”沉淀法制备微晶时，过饱和度S定义为________，其临界值通常控制在________。答案：C/C，1.5–2.537.在API微粉化中，气流磨的“粉碎分级”循环比定义为________，提高该比值可________产品粒径。答案：返回粉碎区质量/排出产品质量，减小38.冻干初级干燥终点判断的“压力升法”中，关闭隔离阀后压力上升速率小于________Pa/min可认为终点到达。答案：0.239.根据《中国药典》2025年版，无菌API的微生物限度为________CFU/g，内毒素限度为________EU/g。答案：10，0.2540.在缬沙坦四氮唑合成中，常用催化剂为________，反应后需用________淬灭。答案：ZnBr₂/NaN₃，冰水四、判断改错题（每题2分，共10分；先判断对错，若错则划出错误部分并改正）41.在固定化酶反应中，Km值升高说明酶活性提高。答案：错，“升高”改为“降低”。42.根据NoyesWhitney方程，溶解速率与药物粒径成正比。答案：错，“成正比”改为“成反比”。43.在布洛芬Hoffmann重排中，产物为布洛芬酰胺。答案：错，“酰胺”改为“伯胺”。44.连续制造中，RTD曲线越窄，说明返混越严重。答案：错，“越窄”改为“越宽”。45.冻干过程中，次级干燥温度可高于玻璃化转变温度。答案：对。五、简答题（每题6分，共30分）46.简述“质量源于设计”在API结晶工艺中的具体实施步骤。答案：①确定目标产品质量概况（QTPP）；②识别关键质量属性（CQAs）如晶型、粒度、纯度；③通过风险评估识别关键物料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs）；④建立设计空间，采用DoE研究温度、过饱和度、搅拌速率对CQAs影响；⑤开发控制策略，包括在线PAT（FBRM、PVM）实时监测；⑥验证设计空间，提交监管文件；⑦持续改进，利用知识管理更新模型。47.说明高活性药物（OEB4）在工业化粉碎工序中的密闭隔离方案。答案：采用OEB4级隔离器，维持100Pa负压；双阀β系统对接API桶与气流磨；粉碎腔体充氮，氧浓度<5%；排风经HEPA+活性炭双级过滤；操作者穿戴三级防护；实时监测隔离器内外表面wipesample<1µg/100cm²；粉碎后采用密闭桶袋out系统；维护前进行VHP灭菌。48.列举三种常用的“反应萃取耦合”技术并比较其优缺点。答案：①膜萃取：优点选择性高、可连续，缺点膜污染；②双相体系（ATPS）：优点条件温和，缺点分相慢；③超临界CO₂萃取：优点无残留，缺点设备投资高；④原位液液萃取：优点转化率高，缺点溶剂用量大。49.说明连续制造中“软测量模型”建立流程。答案：①数据采集：同步收集光谱、流量、温度、压力信号；②数据预处理：采用SavitzkyGolay平滑、MSC校正；③特征提取：PCA降维，选择主成分；④模型训练：采用PLS、SVM或神经网络，建立CQAs与信号关系；⑤验证：用独立批次验证RMSEP<5%；⑥上线部署：与DCS集成，实时输出预测值；⑦维护：定期更新模型，漂移检测。50.简述基因毒性杂质N亚硝胺的控制策略。答案：①源头控制：避免仲胺、亚硝酸盐共存；②工艺优化：采用酶法替代化学法，降低反应温度；③清除剂：加入NaNO₂清除剂如抗坏血酸；④在线监测：采用LCMS/MS实时检测ppb级；⑤限度：按TTC1.5µg/天计算；⑥验证：三批验证<10%限度；⑦变更管理：任何原辅料变更需重新评估。六、计算题（共30分）51.（10分）某头孢类API采用溶媒非溶媒结晶，已知：溶液体积V=500L，初始浓度C₀=120g/L，非溶媒加入速率Q=25L/min，沉淀平衡浓度C=15g/L，晶体密度ρc=1.45g/cm³，体积形状因子kv=0.6，目标粒径L=250µm。求：①达到目标粒径所需时间t；②最终晶体质量m；③若要求变异系数CV<5%，搅拌功率应控制在多少W/m³？（经验式：CV=0.025(P/V)^0.3）答案：①过饱和度驱动ΔC=C₀C=105g/L；根据粒径成长速率G=kdΔC，取kd=2×10⁻⁸m/s·(g/L)，G=2.1×10⁻⁶m/s；t=L/G=250×10⁻⁶/2.1×10⁻⁶≈119s≈2min。②晶体体积V=kvL³=0.6×(250×10⁻⁴)³=9.375×10⁻¹⁰cm³；单粒质量m₁=ρcV=1.45×9.375×10⁻¹⁰=1.36×10⁻⁹g；晶体总数N=(C₀C)V/m₁=105×500×10³/1.36×10⁻⁹≈3.86×10¹³；总质量m=N·m₁=52.5kg。③CV=0.025(P/V)^0.3<0.05→(P/V)^0.3<2→P/V>0.25W/m³，故搅拌功率>0.25W/m³。52.（10分）某连续反应器进行青霉素G裂解，已知：体积V=2L，流量Q=0.5L/min，进口底物S₀=50mM，酶固定化后Km=15mM，kcat=120s⁻¹，酶浓度E=2g/L，酶分子量=30kDa，催化剂孔隙率ε=0.4，有效扩散系数De=2×10⁻¹⁰m²/s，颗粒半径Rp=0.5mm。求：①停留时间τ；②无外扩散限制时的出口浓度S；③判断内扩散限制程度（采用Thiele模数Φ）。答案：①τ=V/Q=2/0.5=4min=240s。②采用CSTR方程：τ=(S₀S)/r，r=(kcatE/ε)(S/(Km+S))，代入得240=(50S)/[120×2/0.4×S/(15+S)]，解得S≈4.2mM。③Φ=Rp√(kcatE/(KmDe))=0.5×10⁻³√(120×2/(15×2×10⁻¹⁰))≈0.5×10⁻³×1.26×10⁵≈63，Φ>3，存在严重内扩散限制，需减小粒径或提高De。53.（10分）某冻干制剂初级干燥板层温度设定为15℃，产品塌陷温度Tc=10℃，冰层导热系数ki=2.2W/(m·K)，干层kd=0.02W/(m·K)，瓶壁kw=0.15W/(m·K)，厚度分别为Li=8mm，Ld=5mm，Lw=1mm，干燥室压力P=30Pa，水蒸气在干层有效扩散系数De=1×10⁻⁶m²/s，瓶口半径R=1cm。求：①最大允许干燥速率dw/dt（kg/h·瓶）；②若升华潜热ΔH=2800kJ/kg，求单位时间传热量Q；③判断当前温度设定是否安全。答案：①传质控制：dw/dt=πR²DeMwΔP/(RTLd)=π(0.01)²×1×10⁻⁶×18×(300)/(8.314×263×0.005)=1.54×10⁻⁸kg/s=5.54×10⁻⁵kg/h。②传热控制：Q=ΔH·dw/dt=2800×1.54×10⁻⁸=4.31×10⁻⁵kJ/s=0.155W。③板层产品温差ΔT=Q/(1/(ki/Li+kd/Ld+kw/Lw))=0.155/(1/(2.2/0.008+0.02/0.005+0.15/0.001))≈0.155/(1/275+1/4+1/6.7)≈0.155/0.16≈0.97℃，产品温度=15+0.97=14.03℃<Tc=10℃，安全。七、综合设计题（共30分）54.某企业拟将传统间歇式阿莫西林合成工艺改为连续酶法工艺，设计产能为500t/年，年操作时间8000h。已知：母核6APA浓度80g/L，侧链DHPGM浓度100g/L，酶固定化后kcat=90s⁻¹，Km=20mM，酶载量2g/L，酶失活常数kd=0.0