遗传性聋 GJB2 c.109GA（p.Val37Ile）咨询要点及临床意义

遗传性聋GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）咨询要点及临床意义前言王秋菊：随着高通量测序技术的普及和分子遗传学研究的深入，我们对耳聋致病基因的解析已进入精准医学新阶段。其中，GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）因其独特的临床表型和遗传特征，成为学界关注的热点。该变异不仅在中国人群中具有较高携带频率，更因其与非综合征型耳聋的复杂关联性，为遗传咨询和临床决策带来了诸多挑战［15］。针对GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）相关的表型异质性、致病性判读分歧、基因型与表型之间的关联性，以及遗传咨询规范化管理等领域存在的核心问题，我们组织了本次多学科协作下的专家论坛，邀请了国内在该领域卓有建树的专家围绕GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）变异的流行病学、致病机制、临床表型、咨询要点、临床意义及个体管理的相关问题进行圆桌讨论，以期为临床实践和科研工作提供前沿的信息和重要的启示。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的流行病学吴皓：GJB2基因c.109G>A（p.V37I）突变是目前已知中国人群乃至东亚人群中常见的致聋变异之一，可导致轻度至极重度听力损失等不同程度的临床听力表型，也是儿童迟发性听力损失的主要遗传易感变异。该变异具有显著的地域分布特征，在上海地区30122名汉族人群普遍筛查研究中，检出GJB2基因V37I单杂合变异携带者3079人，占总人数的10.22%；双等位变异者159人，占比0.53%。而广东、四川等地的普遍人群中V37I纯合变异的检出率甚至可高达1.5%~1.6%。这一比例已经远远超过了我们通常所说先天性耳聋1‰~3‰的发病率。在目前普遍开展的新生儿听力筛查中，估计有48.8%（20/41）的V37I双等位变异新生儿听性脑干反应（ABR）阈值在20dBnHL以内，41.5%（17/41）处于亚临床听力下降水平（ABR阈值20~35dBnHL），只有14.6%（4/41）的V37I双等位变异者在筛查时因为ABR阈值≥40dBnHL被确诊为先天性聋［67］。也就是说，接近50%~85%的V37I患儿可能被单纯的听力筛查方法所漏诊。鉴于该变异的高携带率以及迟发性表型的特征，在普遍人群中开展针对GJB2V37I位点的遗传学筛查是十分有价值的，能够及早提示新生儿出现迟发性听力下降的潜在风险，引起家长的重视。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）变异的人群表现出渐进加重、年龄依赖、高频优先受累的听力表型特征，估计其平均每年造成听力阈值恶化约0.4dBHL。在致聋机制方面，观察到c.109G>A变异小鼠内耳支持细胞的缝隙连接通道（Gapjunction）长度缩短，离子通透性下降，进而导致钾离子在细胞外间隙蓄积。这一钾离子循环的异常状态，一方面可通过兴奋性毒性损伤内毛细胞突触，另一方面导致耳蜗内淋巴电位降低、耳蜗放大功能受损。因此，在叠加噪声、耳毒性药物、利尿剂等进一步加剧钾离子循环负荷的环境因素协同作用下，可导致小鼠模型更快产生听力损伤［89］。在未来研究中，应更加关注这一遗传环境的交互作用，提出针对性干预策略。王秋菊：关于GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的临床意义解读包括如下内容：GJB2c.109G>A是指在GJB2基因的编码区的第109位碱基G变异为A，其蛋白表达水平为p.Val37Ile，是指其编码的连接蛋白26（Connexin26，Cx26）第37位的缬氨酸（Val）被异亮氨酸（Ile）取代。临床上常常简称GJB2109变异或V37I变异。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的携带率表现出明显的地域差异，在全球范围内，GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）在东亚正常人群中携带率最高，达到了8.57%，远远高于德系犹太正常人群的携带率1.54%（gnomAD）。而在东亚人群中，又以中国人群携带率为高。近期本团队基于我国29个省级行政区的160801人，分析了GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）在不同省份的频率数据及特征，发现我国正常人群中GJB2109G>A（p.Val37Ile）的总携带率为12.65%，且不同省份的变异频率差异较大，其中广西、江西、福建省的人群的位点频率较高，携带率超过了30%。总体而言，中国南方人群的携带率高于中国北方人群，呈现出明显的地域差异。此外，GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）纯合变异在重度/极重度、轻度/中度听力损失和正常人群中的检出率分别为1.63%、12.5%和0.32%。有学者对全球63个国家的230篇GJB2基因致聋变异文献进行Meta分析发现，GJB2c.109G>A纯合变异在听力损失人群中的检出率为6.9%，在听力损失的新生儿中检出率为10.3%。Huang等［10］对3864例非综合征型感音神经性聋患者的研究发现，GJB2c.109G>A复合杂合变异在耳聋人群中的检出率为1.27%。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）纯合和复合杂合变异在听力损失人群中的检出率高于听力正常人群［5，1012］。孙宇：GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）变异在东南亚地区呈现出高发态势。在中国，相关研究数据显示，听力损失患者群体中GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的携带率大约为6.2%~8.67%；而在听力正常个体中，这一变异的携带率则为2.89%~11.94%。进一步对比发现，患者组中纯合变异和复合杂合p.V37I变异的分布显著高于对照组。本课题组在“东风同济”队列全基因组关联分析（genomewideassociationstudy，GWAS）测序基础上，建立了基于大数据GJB2致病变异携带者数据库，研究结果显示在9910名参与者中，有5742人患有不同程度的听力损失，其中0.5%的个体携带p.V37I纯合变异，显著高于听力正常的个体。但在本研究中，该变异等位基因频率在两组间差异无统计学意义［1315］。陈颖：GJB2基因双等位基因p.V37I变异在东亚人群中尤为常见，中国汉族人群中等位基因频率达6.2%，既往被认为是良性多态，近十余年来多项临床研究发现该变异是导致迟发性听力下降的重要遗传易感变异，且根据其携带率估算我国至少有700万人属于GJB2基因p.V37I变异所致的听力损失高风险人群。一项超过3万例全生命周期基于普遍人群的横断面研究结果显示：携带p.V37I双等位变异的新生儿中，85%可最终通过新生儿听力筛查。然而随着年龄增长听力损失发病率显著上升。7至15岁年龄组中，中度及以上听力损失的发病率为9.52%；20至40岁年龄组为23.08%；40至60岁年龄组为59.38%；60至85岁年龄组高达80.00%。整体而言，p.V37I双等位变异携带者自学龄期后听力平均每年以0.40dB的速度下降［6］。张娇：GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的流行病学特征呈现出明显的地域差异，王秋菊教授团队基于全国160801名正常人分析了GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的频率特征，发现18864人携带GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）杂合变异，比率为11.73%。此外，还检测出GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的纯合变异者1474例，比率为0.92%。因此，GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）在中国正常人群的总体携带率为12.65%（20338/160801），总的等位基因频率为6.78%（21812/321602）。目前研究发现，中国南方人群GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的携带率明显高于北方人群，差异有统计学意义（P<0.05）。既往也有研究报道，中国该变异在普通人群中的携带率为5.35%~20.73%。例如，位于中国南部的广东省的携带率为20.68%，与位于中国北部的青海省的较低携带率1.50%形成鲜明对比［1618］。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的致病机制李华伟：目前ClinGen遗传性耳聋工作小组已将该变异定义为致病性变异（pathogenic），且有外显不全和表型异质性。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）通过减弱Cx26缝隙连接蛋白功能、干扰内耳钾离子稳态，通过迟发性累积效应导致非综合征型耳聋。其表型从轻度到极重度不等，可能受遗传背景和环境因素影响。具体的致病机制包括：（1）缝隙连接功能减弱：GJB2基因编码的Cx26在内耳支持细胞中形成缝隙连接通道（gapjunctionchannels），负责钾离子的循环和代谢产物的传递，维持内耳稳态。c.109G>A变异影响Cx26通道的正常组装或开放效率。研究表明，该变异形成的缝隙连接通道渗透性降低，离子（如K⁺和Ca²⁺）传递效率下降，破坏内耳支持细胞网络的功能。在体外研究中，p.Val37Ile突变体显示出通道功能的部分丧失（partiallossoffunction），但仍保留一定残余活性，这可能解释其迟发性和常与轻至中度听力损失表型相关的临床特点。（2）内耳钾离子稳态失衡：内耳毛细胞将声音信号转化为电信号依赖于耳蜗内淋巴的高K⁺浓度。Cx26通过支持细胞网络将K⁺从毛细胞基底快速移除并循环回内淋巴。p.Val37Ile变异干扰这一过程，可导致K⁺积累或不足，进而影响耳蜗电位的维持，最终损害听觉信号传递。（3）表型变异性和潜在的修饰基因或环境因素：我们的研究显示，c.109G>A纯合或与另一致病变异组成复合杂合的患者中，约6%为极重度听力损失、12%重度听力损失、21%中到重度听力损失、42%中度听力损失、18%轻度听力损失。患者听力图为平缓的下降型，即从低频到中频、高频略有下降。约一半的患者通过了新生儿听力筛查，另一半没有通过新生儿听力筛查。平均发病年龄8岁，多数患者儿童期发病，也有少数患者因成年后轻度听力下降到医院就诊。我们估算约80%的c.109G>A纯合或复合杂合人群听力正常或接近正常。目前认为潜在的修饰基因和环境因素是表型变异性的原因。已经研究的可能修饰基因包括CRYL1、SLC26A4、GJB6等；可能的环境因素有噪声暴露、氧化应激、衰老、耳毒性药物和病毒感染。此外，表型变异性也可能是修饰基因与环境因素共同作用的结果［1920］。袁慧军：在我国，每年新生聋儿近3万，其中20%由GJB2双等位基因变异所致。GJB2编码跨膜连接蛋白Cx26，是相邻细胞缝隙连接通道的主要结构蛋白。GJB2变异导致的遗传性耳聋其严重程度与基因型密切相关，携带两个无义或移码变异的患者往往表现出更严重的听力损失，部分错义变异表现为轻中度听力损失。GJB2c.109G>A（p.V37I）其双等位基因个体可表现为轻、中、重度听力损失，或听力完全正常，具有复杂的表型异质性。GJB2致病性变异位点有非常显著的人群特异性，GJB2V37I变异在中国和东南亚地区人群携带率非常高，在全球其他地区则非常罕见，而在欧裔中常见的GJB2M34T变异在亚裔及非裔中则非常罕见。鉴于GJB2V37I和GJB2M34T变异在不同群体中均呈较高等位基因频率，受其影响的风险家庭众多，临床遗传咨询需求和压力巨大。近20年来，二者表型异质性的分子机制研究一直是遗传性聋研究领域备受关注的前沿挑战课题。目前已取得的研究进展包括：（1）来自亚洲多个研究团队的报道显示，GJB2V37I变异在中国和东南亚部分国家的人群频率（MAF）>6%，其纯合和复合杂合个体的听力状态可表现为轻、中、重度听力损失，或听力完全正常，具有复杂的表型异质性。来自上海交通大学杨涛团队7388例的队列研究显示，0~3岁GJB2V37I纯合个体听力异常的发生率超过50%。（2）来自杨涛团队11692例老年队列和华中科技大学孙宇团队9910例东风同济老年队列研究显示，40岁以上GJB2V37I纯合个体听力异常的发生率超过90%。（3）来自欧洲和美国多个研究团队的报道显示，GJB2M34T变异在欧美国家的人群频率约1%~2%，其纯合和复合杂合个体耳聋表型外显不全，具有与GJB2V37I相似的听力表型异质性。（4）细胞功能研究表明，GJB2M34T变异体可在宿主细胞正常表达并靶向质膜，但所形成的细胞间缝隙连接通道表现出异常的门控特性，仅能保留野生型蛋白11%的电导率，不支持路西法黄细胞间扩散和机械诱导的细胞间Ca2+波传播。（5）2019年ClinGen听力损失专家小组发表了《GJB2基因p.Met34Thr和p.Val37Ile变异致病性解读专家共识》，通过对全球15个临床实验室GJB2V37I和GJB2M34T变异致病性分类的调研和个案级数据汇总分析，以及基于美国医学遗传学与基因组学学会（AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG）和分子病理学会（AssociationforMolecularPathology，AMP）变异解读框架及统计和支持性功能证据得出结论：GJB2V37I和GJB2M34T变异符合常染色体隐性遗传感音神经性听力损失的致病性分类标准，通常引起双侧轻至中度听力损失，随时间缓慢进展。针对GJB2V37I和GJB2M34T变异双等位基因重度/极重度听力损失病例，应关注遗传与环境等其他协同致聋因素的作用［3，13，17］。由于GJB2V37I和GJB2M34T变异纯合个体不同听力表型研究病例的积累需要较长时间，其表型异质性非经典孟德尔遗传修饰机制的研究一直没有取得实质性的突破。在英国和德国的GJB2M34T患病个体中，位于其顺式5′UTR区域的c.684_675del单倍型被证实存在。然而，该单倍型在所有患病和正常GJB2M34T双等位基因群体中具体频率未知。该单倍型并未消除（或抑制）培养角质形成细胞中GJB2的表达，这与其作为非编码顺式调控变异的预期不符。刘玉和：GJB2基因编码的Cx26是耳蜗中最重要的一种缝隙连接蛋白，该蛋白是耳蜗间隙连接的主要组成部分。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的致聋机制主要与Cx26的功能受损有关，其具体的致病机制尚未完全阐明，可能与缝隙连接的通道功能减退相关。此外，GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）变异引起的听力损失程度存在较大差异，可以表现为轻度、中度、重度甚至极重度。这种差异可能与个体的遗传背景、环境因素以及变异的复合情况等因素有关。还有部分携带该变异的个体在出生时听力正常，但随着年龄的增长，可能会逐渐出现听力下降。这种迟发性和渐进性听力损失可能与耳蜗细胞的逐渐退化和损伤有关［21］。杨涛：GJB2基因是最常见的遗传性耳聋致病基因，主要以常染色体隐性遗传模式为主。该基因编码缝隙连接蛋白Cx26，在耳蜗中高表达于支持细胞、血管纹细胞及螺旋韧带细胞，在耳蜗发育、内淋巴电位生成及钾离子循环等关键听觉功能中具有重要作用。GJB2基因p.V37I变异导致听力障碍的发病机制目前尚不明确。前期小鼠模型研究显示，该突变可能导致耳蜗外淋巴液钾离子转运及清除能力减弱，内淋巴电位下降。噪声暴露或钾离子通道抑制剂类药物呋塞米的使用，可加重变异小鼠的听力障碍表型，但该结果尚未得到临床验证［89］。柴人杰：GJB2基因编码的Cx26是耳蜗细胞间隙连接的重要组成部分，参与耳蜗内钾离子回收及细胞间代谢交流过程。GJB2基因中的c.109G>A变异导致第37位的缬氨酸（Val）被异亮氨酸（Ile）取代，从而改变了蛋白的三维结构。为深入研究该变异的致病机制，研究团队构建了携带p.Val37Ile同源变异位点的人源化小鼠模型。通过ABR测试发现，变异小鼠在出生后4至9个月内发展为渐进性的轻度至中度听力损失，且这一表型与人类患者的临床表现相似。耳蜗的病理学检查结果显示，小鼠耳蜗没有明显的形态学异常，外毛细胞存在轻微丧失。纯合小鼠的耳蜗内电位（EP）降低，这可能与间隙连接斑块的长度发生显著变化有关。尽管内毛细胞的外观和数量未见显著丧失，内耳放大功能却明显受损，提示EP的下降是导致听力损失的主要原因，而非外毛细胞丧失或与耳蜗放大功能相关的Prestin蛋白功能缺陷。在老年纯合小鼠中，ABR阈值升高，同时I波潜伏期延长。此外，突变小鼠的内毛细胞中，钙离子通道（ICa）的显著增加表明，变异可能导致钙离子在内毛细胞内的积累，这与毛细胞周围钾离子的积聚以及由此引发的内毛细胞兴奋毒性密切相关，从而加剧了听力损失。在过表达GJB2的293T细胞模型中，p.V37I变异的蛋白定位于细胞膜，但无法有效转运胞间碘化丙啶或Ca2+，提示其在生化偶联和离子偶联方面存在功能障碍。此外，GJB2p.V37I变异的存在使细胞对H2O2的敏感性增加。研究还发现，环境因素对突变小鼠的病理表型有加剧作用，噪声暴露、中耳注射KCl溶液及全身应用速尿等外界刺激均加重了听力损失的进程。转录组分析结果显示，在P5突变小鼠耳蜗中，有105个基因上调，43个基因下调。其中，Fcer1g、Nnmt、Lars2和Cuedc1等候选基因与听力损失机制密切相关［22］。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的临床表型王秋菊：GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）是非综合征型听力损失中常见的致病性变异。2019年ClinGen听力损失专家组发布的对GJB2p.Met34Thr和p.Val37Ile变异的共识解读中，亚洲人群GJB2c.109G>A双等位基因变异检出率在听力损失人群中比正常对照中更高（OR=12，PA纯合/复合杂合基因型的听力受累同胞，符合PP1证据。在多中心队列中检出141个GJB2c.109G>A复合杂合个体，符合PM3证据。根据ACMG变异致病性分级指南，GJB2c.109G>A变异被鉴定为致病性变异，该变异与感音神经性听力损失表型密切相关［3］。研究表明GJB2c.109G>A变异在轻至中度听力损失人群中的检出率较重度及以上听力损失人群中更高。多项研究显示，双等位基因变异个体的听力损失多为轻度至中度感音神经性听力损失，少数情况下可发展为重度至极重度听力损失。此外，该变异所致的听力损失表现出“下降型”听力曲线。本课题组通过对“中国聋病基因组计划（CDGP）”所招募听力损失患者的临床资料进行系统分析，发现携带GJB2c.109G>A变异的个体在高频听力范围内的损失尤为显著，其受损程度明显强于低频听力的减退。相较于GJB2c.235delC等烈性变异，GJB2c.109G>A双等位基因变异的外显率是逐渐显现的。GJB2c.109G>A变异导致的听力损失程度通常具有渐进性特点。针对常见耳聋变异的新生儿长期随访研究显示，GJB2p.V37I/p.V37I和p.V37I/c.235delC基因型的儿童听力损失每年恶化约1dBHL。大规模横断面人群研究显示，GJB2c.109G>A双等位基因变异个体年龄与听力水平呈线性相关，平均每年下降0.4dBHL。尽管多数患者表现为轻至中度听力损失，但GJB2c.109G>A变异所致表型具有高度多样性。这种表型变异性可能与其他遗传因素（如复合杂合中另一等位基因的致病性）、环境因素（如噪声暴露）以及个体差异相关。因此，GJB2基因c.109G>A双等位基因变异临床表型主要表现为轻至中度听力损失，并具有显著的年龄依赖性、不完全外显率以及渐进性特点。此外，该变异的表型具有多样性，可能因种族、地区及其他遗传或环境因素的共同作用而呈现显著差异［2329］。王大勇：GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）作为遗传性聋常见的致病变异之一，其临床表型呈现显著的异质性，这一特征与基因型表型相关性、环境因素及修饰基因的相互作用密切相关。流行病学研究表明，该变异在东亚人群中的致病变异携带率高达2.3%~4.6%，占非综合征型耳聋患者的15%~20%。从分子机制层面，该错义变异通过影响GJB2基因编码的Cx26的跨膜结构域，导致钾离子循环障碍和耳蜗内电位失衡，但其残余功能较经典截短突变（如c.235delC）更强，这可能是表型差异的分子基础。临床表型方面，该变异主要导致双侧对称性感音神经性听力损失，但存在显著程度差异：纯合变异者多表现为轻度至中度听力损失，其听力曲线多呈平坦型或缓降型，高频区（4~8kHz）受损程度较中频更显著。当形成复合杂合变异（如合并c.235delC等无义变异）时，中重度听力损失的比例增至75%以上，且多表现为陡降型听力曲线。除此之外，约有15%的该变异携带者表现出单侧或者双侧听力损伤程度存在不对称性的特点。另外，还需要关注的一点是，由GJB2c.109G>A变异所导致的听力损失通常具备渐进性发展的特性，即随着时间推移，听力状况可能会呈现逐步恶化的趋势［3033］。孙珊：GJB2基因编码缝隙连接蛋白26，是常染色体隐性非综合征型感音神经性听力损失的常见遗传因素。GJB2变异谱中，c.109G>A（p.Val37Ile）变异是一种在东亚人群中常见的遗传变异，在人群中患病率相对较高，通常被认为是一种轻度致病变异，不仅存在于听力障碍患者中，也在相当比例的听力正常人群中被检出。p.Val37Ile变异纯合子或与其他致病性GJB2变异复合杂合子个体通常临床表现为轻中度的语前聋，但特定情况下（例如受环境或遗传因素影响），也可能表现为重度甚至极重度听力损失。值得注意的是，该变异导致的迟发性听力损失，往往会随着时间加重。因此，与GJB2其他位点变异（如c.35delG，往往提示极重度先天性聋）相比，p.Val37Ile的临床表型复杂多变。具体包括：（1）听力损失的多样性和差异性，GJB2c.109G>A变异导致的听力损失表型差异较大，听力可表现为正常或下降，听力下降可表现为出生时或迟发性，听力下降的程度也可为轻度、中度、重度，甚至极重度。听力损失可能是先天性或迟发性，且随着年龄的增长而呈现逐渐加重的趋势。（2）外显率的不确定性，该变异的外显率相对较低，意味着即使携带该变异，也不一定会表现出听力损失的症状。不同研究中，该变异的外显率有所不同，部分研究显示外显率约为17%，而另一些研究则发现纯合变异的外显率可达到更高的比例。（3）与其他遗传和环境因素的相互作用，GJB2c.109G>A变异导致的听力损失程度不仅受该变异本身的影响，还受其他遗传和环境因素的共同作用。例如，该变异与其他GJB2基因的致病性变异复合杂合时，可能导致更严重的听力损失［3435］。黄丽辉：GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）变异具有不完全外显性，听力损失多为轻度和高频听力下降为主。早年研究报道中国汉族人群中其外显率约为17%，近期研究发现，p.V37I变异外显率随年龄增长而增加，7~15岁为71.43%，20~40岁为82.05%，40~60岁为96.88%，60~85岁为100.00%。p.V37I变异主要与轻度至中度感音神经性听力损失相关，相较GJB2基因其他常见变异位点的听力损失程度轻，双耳听力损失通常为对称性，对高频听力影响更为显著，听力曲线多以高频下降型为主。此外，p.V37I变异具有迟发性、渐进性听力下降的特点。日本学者发现此变异多在大龄听力损失患儿中检出，4~5岁患儿检出率为36.4%，6岁及以上患儿为41.1%，而在语前听力损失患儿中仅为6.9%。国内学者对全年龄周期的p.V37I变异患者的听力水平进行横断面研究，发现听力水平与年龄呈线性相关，听力水平平均每年下降0.40dB。GJB2基因p.V37I变异的临床表型具有一定的异质性，不同个体之间可能存在差异，且可能受到其他遗传和环境因素的影响［3640］。因此，在临床诊断和遗传咨询时，应结合每个个体的具体情况进行综合分析和解释。李蕴：GJB2基因c.109G>A（p.Val37Ile）是中国汉族群体中导致非综合征型感音神经性聋的高频致病突变，其临床表型呈现出高度异质性，以迟发、渐进、轻中度为核心特征，是遗传咨询与听力学干预中需重点厘清的复杂靶点。听力表型谱方面，该变异的临床表现跨度极大，从完全无症状的隐匿表现到轻中度、甚至重度进行性听力损失均有分布，与c.235delC等严重截短突变相比，其致聋效应呈“温和型”特征。有症状患者中，听力损失类型以双侧对称性感音神经性听力损失为主，极少出现单侧受累；听力损失程度多集中在轻至中度区间，言语识别率通常保留较好，因此，早期干预的窗口期也相对宽裕。迟发性与渐进性是该位点临床表型最显著的流行病学特征，也是临床漏诊的核心原因。部分患者新生儿听力筛查阶段可正常通过，耳声发射及ABR均在正常范围，这使得“出生时正常”的假象掩盖了其潜在的遗传缺陷。临床表型的外显往往滞后至幼儿期至学龄前期，部分患者甚至在青春期或成年后才逐渐出现听力减退。这种渐进性表现为听阈随年龄增长呈缓慢进行性下降，高频听力受累通常早于低频听力，言语交流障碍多始于对高频辅音的识别困难，进而逐步影响日常交流。临床表型还存在显著的基因型修饰效应与地域差异。当该变异与其他GJB2严重突变形成复合杂合子时，听力损失程度往往更重，外显率更高；而同一基因型在不同家系中的表型表达也存在差异，提示环境因素、遗传背景及修饰基因对表型的调控作用。此外，该位点突变极少伴随其他系统异常，严格局限于非综合征型耳聋范畴。总之，GJB2基因c.109G>A（p.Val37Ile）其表型谱的复杂性既体现了基因型与表型的精准关联，也对临床医生的综合研判能力提出了高要求，通过整合遗传学检测结果与多项听力学评估，方能实现对其表型精准分析，为患者及其家庭提供科学、闭环的遗传咨询与健康管理方案。刘海红：首都医科大学附属北京儿童医院对51例GJB2基因c.109G>A致病变异婴儿的听力损失特点进行分析，研究对象包括GJB2基因c.109G>A纯合变异组婴儿37例和c.109G>A合并其他致病变异位点的复合杂合变异组婴儿14例。后者11例为c.109G>A合并c.235delC突变，3例为c.109G>A合并c.299_300delAT变异。GJB2基因c.109G>A纯合变异组和复合杂合变异组的就诊年龄分别为（3.1±0.9）月龄和（4.2±2.0）月龄。临床表型方面，GJB2基因c.109G>A纯合变异和c.109G>A合并其他致病变异位点的复合杂合变异婴儿听力临床表型较为一致，约一半的婴儿呈现出听力损失，听力损失程度以轻度为主。具体如下：（1）听力损失发生率：纯合变异组和复合杂合变异组听力损失发生率分别为51.4%（19/37）和50.0%（7/14），差异无统计学意义（P>0.05）。纯合变异组中11例为双侧听力损失，8例为单侧听力损失。复合杂合变异组4例为双侧听力损失，3例为单侧听力损失。（2）听力损失程度：纯合变异组和复合杂合组的听力异常者中均为轻度听力损失，ABR阈值均值分别为（37.9±6.4）dBnHL和（37.3±9.3）dBnHL，差异无统计学意义（Z=-0.71，P>0.05），多频稳态（ASSR）均值分别为（31.4±5.7）dBnHL和（36.4±5.0）dBnHL，差异有统计学意义（Z=2.24，P<0.05）。（3）畸变产物耳声发射（DPOAE）可作为重点听力监测人群的潜在指标，本研究中听力异常婴儿均未通过DPOAE检测，此外，88.0%的听力正常婴儿也未能通过DPOAE检测（鼓室声导抗未见异常）。对于听力尚处于正常范围而DPOAE异常的婴儿，不排除毛细胞功能已经发生异常改变的可能，应作为定期听力监测的重点人群。李红涛：非综合征型耳聋在临床上比较常见，约占遗传性耳聋的70%，其中GJB2的致病变异导致了大部分的遗传性非综合征型耳聋。在极重度非综合征型听力损失患者中，单纯由GJB2基因变异导致的听力损失高达30%~50%。而在轻度到中度的感音神经性听力损失患者中，检出c.109G>A（p.V37I）纯合或复合杂合变异的比例相当高。中国听力语言康复研究中心132例确诊为听力损失患者中，16例检测到c.109G>A（p.V37I）纯合或与GJB2基因其他位点的复合杂合变异。49060例新生儿筛查中含c.109G>A（p.V37I）位点的纯合或复合杂合变异114例，15例在出生时听力筛查未通过，进行听力诊断后，6例确诊为轻度的听力损失。在对该位点单杂合新生儿父母（年龄在20~45岁）的检测当中，37例父亲或母亲携带含c.109G>A（p.V37I）的纯合或复合杂合变异，9例已经出现明显耳背或听力下降趋势。这与王秋菊教授、杨涛教授等研究报道的携带者听力损失程度、外显率、及年龄进展性听力变化基本一致。相对于含c.109G>A（p.V37I）位点的双位点变异，该位点单杂合变异携带比例更高，达6.4%。c.109G>A（p.V37I）纯合或复合杂合变异携带者听力表型多样，个体间差异较大，因此对于携带c.109G>A（p.V37I）变异位点的夫妇，孕前及产前遗传咨询风险评估难度加大，是否要进行产前诊断需更为谨慎。对于聋人、有耳聋家族史的正常人、或者暂时听力筛查及诊断正常的含c.109G>A（p.V37I）双等位基因变异位点携带者，尤其是语言发育关键期的婴幼儿，定期的听力检测诊断尤为重要，必要时也可进行更为全面的耳聋基因诊断，避免常规筛查检测范围之外的风险变异位点，从而无法科学全面地评估未来听力损失进展风险和生育风险。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）相关的临床需求高媛：随着技术的进步和基因检测技术的临床应用，耳聋基因检测已成为出生缺陷预防体系中的重要手段。其中，GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）在临床实践过程中依然面临诸多亟待解决的争议和临床需求。（1）目前临床的耳聋基因检测有几种类型，主要包括：①只针对常见的变异热点，如GJB2基因c.235delC等在内的十几个甚至于几十个热点的检测；②100+种耳聋相关基因的Panel（套餐）检测；③全外显子测序技术的检测。其中，第①种往往不包括GJB2基因c.109G>A（p.Val37Ile）位点。因此，临床医生应根据患者的具体情况选择合适的检测方法，以确保能够准确地检测到该位点。（2）临床越来越多的采用套餐形式的测序技术完成耳聋相关基因检测，而大部分检测结果在对应临床表现时，常常是重度或极重度听力损失表型，对于轻中度甚至于晚发型的表型，常常易被忽略掉，而c.109G>A导致表型严重程度变异度大且主要为轻中度听力损失，所以在面对检测报告时应慎重解读，做好遗传咨询。（3）GJB2基因c.109G>A变异可导致以轻中度为主的年龄相关性听力损失的遗传易感性，但具有明显的不完全外显性，在听力正常人群中也有一定的携带率，有部分患儿表现为轻中度听力损失，且存在进行性加重的风险。如何给患者解读该变异的致病性是临床面临的挑战。（4）由于GJB2c.109G>A变异的不完全外显性和变异性，给携带该变异的家系进行后代发病风险评估时带来挑战，未来需要通过深入的分子机制研究和大规模多中心随机对照临床研究，积累更多数据，提高对该变异的认识和理解，从而为临床诊断、遗传咨询和患者管理提供更加科学、有效的依据。高媛：随着技术的进步和基因检测技术的临床应用，耳聋基因检测已成为出生缺陷预防体系中的重要手段。其中，GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）在临床实践过程中依然面临诸多亟待解决的争议和临床需求。（1）目前临床的耳聋基因检测有几种类型，主要包括：①只针对常见的变异热点，如GJB2基因c.235delC等在内的十几个甚至于几十个热点的检测；②100+种耳聋相关基因的Panel（套餐）检测；③全外显子测序技术的检测。其中，第①种往往不包括GJB2基因c.109G>A（p.Val37Ile）位点。因此，临床医生应根据患者的具体情况选择合适的检测方法，以确保能够准确地检测到该位点。（2）临床越来越多的采用套餐形式的测序技术完成耳聋相关基因检测，而大部分检测结果在对应临床表现时，常常是重度或极重度听力损失表型，对于轻中度甚至于晚发型的表型，常常易被忽略掉，而c.109G>A导致表型严重程度变异度大且主要为轻中度听力损失，所以在面对检测报告时应慎重解读，做好遗传咨询。（3）GJB2基因c.109G>A变异可导致以轻中度为主的年龄相关性听力损失的遗传易感性，但具有明显的不完全外显性，在听力正常人群中也有一定的携带率，有部分患儿表现为轻中度听力损失，且存在进行性加重的风险。如何给患者解读该变异的致病性是临床面临的挑战。（4）由于GJB2c.109G>A变异的不完全外显性和变异性，给携带该变异的家系进行后代发病风险评估时带来挑战，未来需要通过深入的分子机制研究和大规模多中心随机对照临床研究，积累更多数据，提高对该变异的认识和理解，从而为临床诊断、遗传咨询和患者管理提供更加科学、有效的依据。高媛：随着技术的进步和基因检测技术的临床应用，耳聋基因检测已成为出生缺陷预防体系中的重要手段。其中，GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）在临床实践过程中依然面临诸多亟待解决的争议和临床需求。（1）目前临床的耳聋基因检测有几种类型，主要包括：①只针对常见的变异热点，如GJB2基因c.235delC等在内的十几个甚至于几十个热点的检测；②100+种耳聋相关基因的Panel（套餐）检测；③全外显子测序技术的检测。其中，第①种往往不包括GJB2基因c.109G>A（p.Val37Ile）位点。因此，临床医生应根据患者的具体情况选择合适的检测方法，以确保能够准确地检测到该位点。（2）临床越来越多的采用套餐形式的测序技术完成耳聋相关基因检测，而大部分检测结果在对应临床表现时，常常是重度或极重度听力损失表型，对于轻中度甚至于晚发型的表型，常常易被忽略掉，而c.109G>A导致表型严重程度变异度大且主要为轻中度听力损失，所以在面对检测报告时应慎重解读，做好遗传咨询。（3）GJB2基因c.109G>A变异可导致以轻中度为主的年龄相关性听力损失的遗传易感性，但具有明显的不完全外显性，在听力正常人群中也有一定的携带率，有部分患儿表现为轻中度听力损失，且存在进行性加重的风险。如何给患者解读该变异的致病性是临床面临的挑战。（4）由于GJB2c.109G>A变异的不完全外显性和变异性，给携带该变异的家系进行后代发病风险评估时带来挑战，未来需要通过深入的分子机制研究和大规模多中心随机对照临床研究，积累更多数据，提高对该变异的认识和理解，从而为临床诊断、遗传咨询和患者管理提供更加科学、有效的依据。在回顾2025年1—3月针对育龄人群的单基因病携带者筛查数据时，发现在3039例无听力障碍的受检者中有3例是GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）纯合子，年龄分别为27岁、28岁和34岁，其在正常人群中的发生率约1‰。李珊珊等［34］对475名健康汉族孕妇进行耳聋基因筛查，发现其中9个孕妇是GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）纯合子。这些观察表明人群中至少有部分GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）纯合子由于受检时听力正常而从未被诊断过听力障碍。该变异位点对遗传咨询的时效性和精准性提出了更高要求。对新生儿基因筛查中发现的GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）纯合子是否应给予早期干预争议较大。既往研究表明该变异位点的大多数纯合子新生儿听力筛查是通过的，临床上对这些儿童进行长期随访以监测潜在的进展性听力损失，这一过程可能增加家庭的心理负担和焦虑。延迟干预可能在少数病例中错失语言发育的关键窗口，何时介入干预和避免过度干预是目前的伦理争议问题。该变异在东亚人群中的人群基因频率较高，若仅依据基因频率判定可能低估其致病性。部分研究者将该变异错误归类为“良性（Benign）”或“意义未明（VUS）”，可能导致临床报告混乱。尤其是当该变异与另一个已知致病变异（如GJB2：c.235del等）等位基因复合杂合时，临床表型出现听力障碍的风险增加；而与临床意义未明的变异复合杂合时，表型存在不唯一性，需通过功能实验（小鼠等）或家系共分离进一步分析，这对实验室的技术能力和遗传咨询医师的分析整合能力提出了更高要求。高健：GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）相关的表型异质性使得临床上的遗传咨询变得相当复杂，医生给出怎样的医学建议，孕夫妇是否应该选择进行产前诊断，被检测胎儿如存在有c.109G>A位点的纯合/复合杂合突变，其预后怎样，胎儿出生后的听力如何，是否会出现听力损失，何时出现听力损失，孕夫妇应该怎样选择妊娠结局，这些是临床医生及相关育龄夫妇家庭最为关心的问题，迫切需要科学、权威的数据做为证据支撑。根据河北省相关数据显示，对人群GJB2基因采用全基因测序方法进行检测，致病性变异位点携带率为7.92%，其中c.109G>A突变携带率为4.27%，表明在GJB2基因所有已知致病性变异中，c.109G>A位点变异率占据一半以上（53.94%）。我们对449例因夫妇均携带GJB2基因致病性变异进行产前诊断的病例资料进行研究，发现有138例胎儿为复合杂合个体，占27.66%，有30.43%的夫妇选择继续妊娠。出生新生儿中涉及c.109G>A复合杂合变异的共28例（占全部新生儿的65.12%）。对28例新生儿进行随访发现c.235delC位点与c.109G>A位点形成复合杂合时，新生儿听力筛查通过率高，而c.299_300delAT位点与c.109G>A位点形成复合杂合时，新生儿听力筛查通过率低，听力轻度损失比例高。目前28例新生儿年龄在4个月~3岁4个月，未见中度及以上听力损失患者。因此本组病例提示我们，涉及c.109G>A位点的复合杂合个体，听力损失发生的概率较低（14.29%，4/28）；而且不同位点组合（基因型）听力损失发生几率不同，未来需进一步扩大病例数量及延长随访时间进行研究，同时还需对其表型差异性的原因进行深入探讨。关静：GJB2c.109G>A为致病变异，因此该位点已广泛用于筛查性及诊断性的基因检测中。由于该位点在人群中存在较高的携带率，在临床工作中我们正在或将面对庞大的GJB2c.109G>A咨询群体，包括耳聋基因筛查检出GJB2c.109G>A变异的新生儿、孕前及孕期携带者筛查检出的生育人群，以及通过遗传学分析检测到GJB2c.109G>A变异的听力正常个体以及耳聋先证者。而GJB2c.109G>A变异又涵盖GJB2c.109G>A携带者、GJB2c.109G>A纯合变异以及复合杂合变异，其中复合杂合是指受检者GJB2基因一个变异位点为c.109G>A，另一变异位点为其他根据ACMG指南评估为“致病/疑似致病”的变异位点。研究显示GJB2c.109G>A纯合突变有极低的外显率（17%），且与迟发性听力损失有关。吴皓等［6］在30122人的人群筛查中发现，GJB2c.109G>A纯合/复合杂合变异个体听力损失发病率与年龄相关，在7~15岁群体的听力损失发病率为71.4%，20~40岁群体的听力损失发病率为82.1%，40~60岁听力损失发病率为96.9%，60~85岁听力损失发病率约为100%。GJB2c.109G>A变异的听力表型多样，可为轻至极重度感音神经性听力损失，但主要表现为轻至中度感音神经性听力损失，其中66.0%表现为轻至中度听力损失。既往关于GJB2基因型与表型相关性的分析显示，GJB2c.109G>A纯合变异新生儿的平均听阈为50dBnHL，其中GJB2c.109G>A纯合变异新生儿的听阈在20~35dBnHL，表明GJB2c.109G>A纯合变异与新生儿的临界正常听力有关；对GJB2c.109G>A复合杂合变异婴幼儿进行分析，发现听力损失程度以轻中度为主。因此，在新生儿中进行GJB2c.109G>A位点检测有利于耳聋患儿的早发现、早干预、长期随访与管理［3］。综上所述，GJB2c.109G>A致病基因型（纯合或复合杂合变异）具有不完全外显、临床表型异质性较大等特点，在临床遗传咨询实践中对于携带致病基因型个体的耳聋发生风险、听力表型程度、自然病程演变及再生育决策等方面也随之存在无法确定性的咨询答复。鉴于GJB2c.109G>A外显率较低的特点，可考虑在基因检测报告中致病性分类中附注“外显不全”标识；针对该变异在孕前携带者筛查、胚胎着床前遗传学诊断（PGTM）、产前筛查的应用，还需要更多的临床数据积累和经验总结，以及行业专家的共同探讨。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的咨询要点杨涛：GJB2基因p.V37I纯合或复合杂合突变可导致多样化听力表型，损失程度从正常听力到重极重度听力损失，发病时间散布于整个生命周期。此基因型个体对年龄相关性听力障碍易感，但发生几率不是100%，个体差异较大。前期的一项横断面研究显示，在携带p.V37I纯合或复合杂合突变的新生儿中，约85%可以通过新生儿听力筛查（初筛、复筛通过，或ABR阈值≤35dBnHL），但后面发生中度及以上听力障碍（≥35dBHL）的比率会随年龄逐渐升高，在20~40岁、40~60岁、60~85岁间分别为23%、59%和80%。值得注意的是，在60岁之前，GJB2基因p.V37I纯合或复合杂合变异的个体发生重度以上听力损失（≥65dBHL）的概率很小（据推算小于1%），意味着与之相关的绝大多数听力障碍可以通过助听器干预得到有效改善［89］。鉴于该变异临床表型变异度较大、外显率不确定等特点，一般不建议进行孕前及产前预防，而应以新生儿出生后早筛查、早诊断和早康复为主。关静：对于检出GJB2c.109G>A变异的患者，应首先向受检者告知GJB2c.109G>A位点的致病性，尽可能使用可被受检者理解的语言向其解释受检者目前纯合、复合杂合、携带者状态。遗传咨询内容包括听力表型的对称性、听力损失程度、进展性、外显率等多方面内容，确保受检者对疾病有正确全面的认识，以便其做出合理决策。遗传咨询医生应尽可能使用临床研究数据来向其解释诸如进展性、听力损失程度等可能在不同基因型之间存在细微差异的问题。考虑到GJB2c.109G>A相关听力损失具有进展性，建议有听力损失表现的GJB2c.109G>A双等位基因变异检出者定期监测听力情况，可每年或每2年行纯音测听检查，监测患者听力下降情况，当患者纯音听阈下降到影响与他人交流时，可建议佩戴助听器以改善生活质量。处于言语发育和社会化关键时期的婴幼儿及儿童，建议每半年进行一次听力检查，及时采取助听器及人工耳蜗等干预措施，减少听力损失对患儿生活与社交的负面影响。对于无听力损失表现的受检者，常规不建议受检者定期监测，以免增加受检者心理负担。若受检者自觉出现听力下降，可及时到耳鼻喉科就诊，行纯音测听等辅助检查，具体治疗干预方案与其他耳聋患者无特殊差异。建议GJB2c.109G>A纯合/复合杂合变异检出者，无论是否具有听力损失表现，在日常生活中，均应减少噪声接触，尽量避免从事高噪声暴露职业或做好相关防护工作。对于GJB2c.109G>A杂合的受检者，则应向患者解释变异携带者状态不会导致耳聋发病。若为育龄人群，可向患者解释子代有GJB2c.109G>A纯合/复合杂合可能性的常染色体隐性遗传规律，建议生育前患者配偶行GJB2基因全序列检测。鉴于GJB2c.109G>A基因临床表型变异度较大、外显率不确定的特点，尚不建议常规在临床实施针对该位点的产前诊断，但在患儿父母强烈要求下，向其多次充分明确告知GJB2c.109G>A变异表型及外显率特点的前提下，酌情考虑实施产前诊断，同时提醒父母谨慎作出生育决策。袁永一：GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的咨询人群涉及新生儿和孕妇耳聋基因筛查结果的遗传咨询和耳聋患者人群基因检测后的遗传咨询。（1）新生儿相关咨询要点：①新生儿携带GJB2c.109G>A杂合变异，若听力筛查通过，建议新生儿进行GJB2基因诊断，如确定仅携带GJB2c.109G>A杂合变异，随诊听力；如发现携带除该变异外的其他GJB2致病变异，则需要进行听力诊断，并根据听力情况决定干预方案。②新生儿携带GJB2c.109G>A纯合变异，无论听力筛查通过与否，都需要进行听力诊断与基因诊断，并根据听力情况决定干预方案。同时，建议新生儿父母进行GJB2基因诊断，明确携带状况，告知其生育的再发风险及听力的状况及预后情况。（2）孕妇相关咨询要点：①孕妇携带GJB2c.109G>A杂合变异，若孕妇及其配偶听力均正常，建议其配偶进行GJB2基因诊断，如果其配偶未携带GJB2基因致病变异，则该对夫妇生育的后代携带GJB2c.109G>A杂合变异的几率为50%，理论上不会发生由GJB2基因导致的遗传性耳聋；如果其配偶携带GJB2基因致病变异，该对夫妇生育的后代是GJB2c.109G>A变异纯合子或复合杂合子的几率是25%。GJB2c.109G>A纯合子或复合杂合子听力异常的概率高，但听力损失的程度因GJB2c.109G>A变异的外显率不同而表型变异度较大，具体听力表型难以预测，不建议产前诊断。如有生育听力健康后代的需求，可以选择胚胎植入前检测。②孕妇携带GJB2c.109G>A纯合变异，建议孕妇进行听力诊断、其配偶进行GJB2基因诊断，如果其配偶未携带GJB2基因致病变异，则该对夫妇生育的后代携带GJB2c.109G>A杂合变异的几率是100%，理论上不会发生与GJB2基因相关的遗传性耳聋；如果其配偶携带GJB2基因致病变异，该对夫妇生育的后代是GJB2c.109G>A变异纯合子或复合杂合子的几率是50%。（3）耳聋患者相关咨询要点：①耳聋患者携带GJB2c.109G>A杂合变异，建议进行全面的耳聋基因检测，明确耳聋致病基因及变异。②耳聋患者携带GJB2c.109G>A纯合变异或复合杂合变异，在确认没有其他致聋基因变异与表型共分离的情况下，可以明确GJB2c.109G>A纯合变异是该患者的耳聋分子病因。此类个体的后代耳聋的风险与其配偶是否携带GJB2基因致病变异相关。具体见孕妇咨询的第2点。建议患者根据听力损失的程度进行助听器或人工耳蜗植入［10，41］。冰丹：GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）变异已被明确界定为致病变异，其遵循常染色体隐性遗传模式。但该变异致病性相对温和，具有不完全外显性，多数与轻度至中度、渐进性及迟发性听力损失密切相关，外显率较低，所以遗传咨询较之GJB2其他致病变异有其特殊性，包含以下方面。（1）对单纯GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）纯合但表型不符者（如重度及以上听力损失），尤其是婴幼儿，需扩展检测其他耳聋基因或全外显子组测序（WES），如排除其他致病基因，需考虑进一步完善颞骨CT和/或颅脑MRI以及巨细胞病毒检测等。同时也应仔细回溯先证者既往是否存在围产期高危因素。长期听力监测对该位点的双等位基因变异个体非常重要，建议半年至1年复查听力。早期干预、积极康复。特别注意避免噪声、耳毒性药物等病理性损伤因素。（2）再发风险评估与生育指导方面：GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）变异的再发风险评估遵循常染色体隐性遗传的普遍规律，但鉴于GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的临床表型异质性大，外显率不确定，目前临床上一般不推荐针对该变异的产前诊断以及胚胎植入前遗传学检测。索利敏：GJB2基因变异的遗传模式为常染色体隐性遗传，即只有当个体从父母双方各继承一个变异基因（即纯合变异或复合杂合变异）时，才有可能出现听力损失等临床症状。根据既往研究报道，携带GJB2c.109G>A纯合或复合杂合变异的婴儿听力筛查通过率为26.67%~53.85%，显示该变异在新生儿期外显率较低。考虑到该变异对听力的影响可能有随年龄增长和环境因素变化而导致发病的风险，增加了对GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）变异的遗传咨询复杂程度。对于受检阳性者，首先要了解其父母及家族中是否有耳聋患者或其他耳聋相关遗传病史，了解该其遗传模式，评估遗传风险。如果发现受检者携带GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）纯合或复合杂合变异（合并另一致病变异），要对其生物学父母进行一代测序验证，以便确定来源并及时干预听力变化。对于夫妻双方均为c.109G>A杂合变异携带者的情况，胎儿有25%的概率为纯合变异。如为复合杂合变异，致病风险取决于另一变异的致病性，但听力损失风险显著升高。在新生儿期筛查出携带该基因变异者，需定期（如每6~12个月）进行听力评估直至成年，尤其在感染或耳毒性药物暴露后。听力表型特点包括：轻中度听力损失（平均40~60dB），迟发性（儿童期或成年早期发病）或进行性加重。如发现听力下降可及时进行干预。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的临床意义及个体管理时海波：GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）为致病性变异位点，具有不完全外显性，听力表型差异较大，表现从正常到重度听力损失，纯合人群86%听力正常（8岁以前）。该变异听力异常人群，听力表型以高频听力损失为主（>2000Hz），主要为轻中度听力损失。研究显示该变异位点人群的听力损失与年龄相关，每年听力损失约0.4dB，因此要重视该变异引起的迟发性、渐进性听力损失。听力损失一般为双侧对称性，也有人表现为单侧聋、传导性或混合性听力损失、综合征型耳聋，重度听力异常人群中存在前庭、蜗神经等发育异常，因此要根据临床数据具体分析。近期本团队的职业噪声人群队列研究提示，在噪声环境中，纯合、复合杂合以及杂合都具有不同程度的噪声易感性，增加了听力损失发病率，即携带该变异人群的听力表型受遗传和环境交互影响，这一临床特征使家族遗传模式复杂化，增加了病因诊断、听力风险评估难度。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）变异纯合及复合杂合听力正常人群，建议定期进行听力检查；避免长期工作和生活环境噪声暴露，避免有害化学品接触（如重金属、挥发性有机溶剂等），安全使用药物（避免或谨慎使用钾离子通道阻断剂、耳毒性药物）等。加强科普宣传，接触噪声工作的人群，严格执行听力防护措施。建议杂合携带人群，特别有职业或其他长期噪声暴露风险的人群，每1~2年进行1次听力评估，根据听力情况酌情处理。遗传咨询中，对于c.109G>A（p.Val37Ile）变异，同样坚持“非指导性”（NonDirective）原则或者“非决定性”（NonDecisive）原则，医务人员告知客观信息和相关风险、咨询者自主决定采取措施（如是否进行基因检测、是否生育或做三代试管等），避免使用“你应该”这样的表述。沟通交流方式兼顾专业化与人性化，做到既合理又合情。父母均为p.Val37Ile携带者，有生育要求者，后代听力表型难以判断，因此不建议做产前诊断，可选择第三代试管婴儿技术（preimplantationgenetictesting，PGT，），阻断或者避免聋儿出生。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）变异在中国人群中有较高携带率，基因检测常常发现除了该位点，可能还携带其他耳聋基因变异。如携带该变异者，同时也有SLC26A4的杂合、纯合、复合杂合变异等情况，临床上应该结合具体听力表型和家系分析等资料，明确主要因素，做出合理的遗传咨询建议。孙宇：GJB2p.V37I变异具有不完全显性的特点，其致病性也存在争议。有研究在正常个体染色体上发现该变异而将其最初认定为多态性，但后续研究发现p.V37I变异在患者中出现频率高于正常对照，因此被归类为隐性错义变异。约有70%携带p.V37I变异的患者表现出轻度至中度听力损失，少数患者也可以表现出重度听力损失，东风同济队列也表现出类似结果。p.V37I变异是中国汉族人群后天性永久性儿童听力障碍的常见遗传风险指标。p.V37I/c.35delG患者发病时间明显晚于其他c.35delG复合杂合变异基因型患者，认为p.V37I可导致迟发性或进行性听力损失。研究发现，p.V37I变异多在大龄听力损失患儿中检出，随访结果也显示年龄较大的p.V37I变异携带患儿中听力损失比例更高。因此，携带GJB2p.V37I（c.109G>A）的婴幼儿听力损失程度与诊断时的年龄有关，听力损失以平均每年0.40dB的水平进展。针对GJB2p.V37I变异的临床管理，需综合多方面因素考量。若产前检查发现这一变异，首先，应详细追溯家族遗传病史，排查家族中是否存在类似基因变异或相关疾病。其次，全面开展胎儿超声检查，密切观察胎儿的结构发育状况。同时，及时咨询专业的遗传咨询师，依据基因变异特征、家族史以及各项检查结果，提供精准的风险评估与专业建议。对于携带GJB2p.V37I变异的个体，建议及时进行听力检测与基因检测。鉴于p.V37I变异可能导致迟发性听力损失，对携带该变异的个体实施长期听力监测十分必要。因此建议此类患者每半年或1年进行1次听力随访，以便尽早察觉听力问题并采取干预措施。刘海红：本团队基于前期研究发现，部分听力异常婴儿可通过新生儿听力筛查。12例（23.5%）婴儿通过了新生儿听力筛查，其中纯合变异组8例，2例确诊听力损失；复合杂合变异组4例，1例确诊单侧听力损失。因此，听力联合耳聋基因筛查是早期发现此类患儿的有效途径。此外，还发现GJB2基因c.109G>A致病变异婴儿应进行听力监测，并关注听觉言语能力的发育。我们发现纯合变异组和复合杂合组的听力异常婴儿均为轻度听力损失。听力损失程度与王秋菊教授团队报道的GJB2基因c.109G>A纯合变异患者平均听阈45.5dB，复合杂合变异患者平均听阈49.4dB有明显差异。导致听力损失程度差异的原因可能与年龄因素相关，本研究中均为低龄婴儿，多项研究提及GJB2基因c.109G>A致病的听力损失呈现进展性。此外，本研究中纯合变异组和复合杂合变异组听力异常率分别为51.4%和50.0%，随儿童年龄增长听力损失发生率增高、听力损失程度加重的风险值得关注。因此，该类儿童需进行规范化定期听力监测，并重视其听觉言语发育评估，从而及时发现听力损失并实施干预。张珂：自2022年12月北京市开始将GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）纳入新生儿耳聋基因筛查芯片检测范围以来，与此位点相关的遗传咨询需求也日益增多。GJB2基因c.109G>A变异相关的遗传咨询的主要群体包括：通过新生儿耳聋基因筛查，发现孩子携带GJB2基因c.109G>A杂合变异的家庭再生育前咨询；已知夫妻双方均为GJB2基因变异携带者且至少有一方为c.109G>A变异的家庭的遗传阻断方式、孕前与产前遗传咨询。对于已生育一个携带GJB2基因c.109G>A（p.Val37Ile）杂合变异的新生儿家庭再生育前，如果夫妻双方和家族无聋病病史。应建议夫妻双方进行GJB2基因全序列的检测或扩展性携带者筛查，以明确夫妻双方是否均为该基因致病变异的携带者。夫妻双方的检测可同时进行，也可序贯进行。如果夫妻双方均为GJB2基因的致病变异携带者，且至少一方为109位点的杂合变异时，后代有25%的风险为GJB2c.109G>A的纯合变异或109位点与其他位点的复合杂合变异，建议行PGTM。其中如果109位点与其他位点复合杂合，可能引起较109位点纯合变异更严重的听力损失，因此建议通过PGTM技术筛选胚胎。如果已妊娠，要求进行针对c.109G>A位点的产前诊断，需要明确告知夫妇此变异引起的听力下降绝大多数为轻中度听力下降，并可通过助听器及人工耳蜗等干预，因此不建议针对c.109G>A位点开展产前诊断。如果已通过产前诊断的各项技术，发现胎儿为GJB2基因c.109G>A和其他明确致病位点的复合杂合变异或c.109G>A纯合变异的家庭，决定终止妊娠时则应非常慎重。应充分告知家庭该基因变异引起的听力下降的程度及康复手段。对于c.109G>A纯合变异的患者，绝大部分可能为轻中度听力损失，并可通过助听器等无创听觉干预手段进行康复，胎儿为非致死及严重致残疾病，应做好家庭的遗传咨询及心理疏导，不建议引产。如为109位点与其他截短型变异的复合杂合，预估未来新生儿听力损失的程度较重时，应联合遗传学、耳科及产科专家，评估家庭对听力损失风险的接受度及干预意愿，并通过伦理委员会讨论最终决定。因此，针对不同的情况，应行分层干预策略，夫妻双方均为GJB2基因的致病变异携带者的高风险家庭应优先选择PGTM。如家庭选择妊娠，可视情况选择产前诊断，新生儿出生后应完善GJB2基因检测并进行听力诊断及动态听力随访。查定军：目前GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）相关的遗传模式与表型特征主要涉及：（1）单杂合携带者，听力通常正常，但部分存在高频（>8kHz）亚临床微损；（2）纯合变异者，外显率约80%，多表现为轻中度听力损失（30~60dB），部分迟发或进行性下降；（3）复合杂合者，与截短变异（如c.235delC）复合时听力损伤加重（60~80dB），与错义变异复合则表型与纯合相似，提示环境因素（噪声、耳毒性药物）的修饰作用。因此，鉴于该基因型的高度表型异质性，2023年《中国耳聋基因诊断与遗传咨询临床实践指南》建议与之相关的耳聋遗传咨询应与其他案例有所区别，并建议进行个性化分层管理：遗传咨询方面，需整合基因型、家族表型及环境暴露史（如职业噪声、耳毒性药物使用等）；干预策略方面，轻中度听力损失首选助听器，并定期评估言语识别率；进展性病例（年降幅>10dB）建议必要时行人工耳蜗植入；对于携带者，建议每3年进行扩展高频测听（8~16kHz），辅以心理疏导缓解婚育焦虑与家族关系压力等。GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）的临床实践中，建议开展“筛查诊断干预随访”的全周期管理模式，整合耳科、遗传科及心身科的多学科协作，将有助于优化患者预后并提升家庭生活质量。王秋菊：GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）作为具有不完全外显率的孟德尔遗传病变异，其在耳聋患者中大量携带，在普通人群中相对常见，并可存在于健康个体中，因此国内不同实验室对p.Val37Ile的致病型分级长期存在争议，临床解释面临重大挑战。2019年ClinGen听力损失专家组对GJB2c.109G>A（p.Val37Ile）发布共识，明确了其为常染色体隐性非综合征型听力损失的致病变异。该共识收集多中心队列中的病例与对照人群数据，发现c.109G>A纯合子在病例组中显著富集；并进一步评估软件预测、共分离证据、等位基因证据、功能试验以及基因型表型关联分析，最终明确c.109G>A为致病变异。虽然目前c.109G>A的致病证据充分，但由于其在青年期的外显率仅为17%［2］，以及通常表现为轻至中度听力损失。因此c.109G>A的临床管理应当区别于其他导致极重度及以上感音神经性听力损失的GJB2变异，如国内常见的c.235delC、c.299_300de等。该变异的临床管理主要涉及新生儿期、孕期及孕前的相关实践。2007年，我们提出新生儿听力与基因联合筛查“双筛”中国模式，北京市、天津市等全国多个省市已广泛开展。2022年12月起，北京市将c.109G>A纳入新生儿耳聋基因筛查项目中，并发现c.109G>A的等位基因变异频率较高。由于c.109G>A纯合或复合杂合患儿临床表型异质性及迟发性等独特特征，因此c.109G>A变异应被视为常规耳聋基因筛查中的显著标志，有助于耳聋的早发现与早预防。对于新生儿期c.109G>A纯合或复合杂合的患儿，也应积极进行听力诊断性检查，根据听力损失程度进行相应的指导与干预；对于听力损失程度为轻至中度患儿，应充分告知c.109G>A外显不全的情况，使父母对未来孩子听力会逐渐下降的情况有科学的认知［4243］。孕期管理方面，2021年10月ACMG发布有关携带者筛查的实践指导，并将耳聋基因GJB2纳入常规携带者筛查的范畴。2024年11月新英格兰杂志发表了由澳大利亚政府资助的一项有关携带者筛查工作的研究结果，认为通过对怀孕前或孕早期夫妇进行携带者筛查可有效避免隐性遗传单基因疾病的发生。该研究由于对非综合征型耳聋疾病严重程度的顾虑以及人工耳蜗、助听器等干预效果良好，将非综合征型耳聋相关基因如GJB2等排除在检测之外。我国2024年发布携带者筛查共识认为耳聋基因GJB2、SLC26A4为适合筛查基因。由于c.109G>A的特殊性，考虑到孕期c.109G>A纯合或复合杂合胎儿的检出可能会对孕期夫妻造成非常大的困扰，因此不推荐c.109G>A作为孕期携带者筛查的目标位点，同样也不推荐针对c.109G>A进行产前诊断以及干预等二级预防手段。孕前方面，PGT针对不同遗传疾病的适应证在不同国家和地区有很大争议，英国人类受精与胚胎管理局（HumanFertilisation&EmbryologyAuthority，HFEA）认为PGT仅适用于高风险严重遗传疾病，因此限定了PGT可用于1700多种单基因遗传病的筛查（https：//.uk/），其中包括GJB2相关联的常染色体隐性遗传性耳聋1A。而美国生殖医学学会（AmericanSocietyforReproductiveMedicine，ASRM）则对PGT适用于的遗传性疾病种类不做特殊限定。我国对于PGT是否适用于c.109G>A的阻断目前没有明确规定。考虑到c.109G>A为致病性位点，且c.109G>A纯合或复合杂合患者在7~15岁外显率为71.43%，20~40岁外显率为82.05%，40~60岁外显率为96.88%。因此对于明确有c.109G>A相关遗传风险的夫妇可选择PGT进行孕前干预。针对c.109G>A携带夫妇，遗传咨询时不应过多推荐孕产前干预相关技术，若夫妻双方强烈要求对c.109G>A变异进行PGT干预，应充分告知三代试管的利弊、对女性造成的身体创伤，以及PGT检测技术的局限性，并取得知情同意；或可在夫妻涉及其他高风险严重遗传疾病时对c.109G>A同期实施PGT。综上所述，针对新生儿应该积极进行针对c.109G>A的新生儿基因筛查，并积极采取三级预防手段；针对孕期夫妇，则不建议常规行c.109G>A的基因检测与二级预防；针对孕前夫妇，可考虑在充分知情同意的情况下针对c.109G>A开展相关一级预防，但仍需临床证据的支持和进一步的共识。参考文献[1]KelsellDP,DunlopJ,StevensHP,etal.Connexin26mutationsinhereditarynon-syndromicsensorineuraldeafness[J].Nature,1997,387(6628):80-83.DOI:10.1038/387080a0.[2]MaedaS,NakagawaS,SugaM,etal.Structureoftheconnexin26gapjunctionchannelat3.5Aresolution[J].Nature,2009,458(7238):597-602.DOI:10.1038/nature07869.[3]ShenJ,OzaAM,CastilloID,etal.Consensusinterpretationofthep.Met34Thrandp.Val37IlevariantsinGJB2bytheClinGenHearingLossExpertPanel[J].GenetMed,2019,21(11):2442-2452.DOI:10.1038/s41436-019-0535-9.[4]LieuJEC,KennaM,AnneS,etal.Hearinglossinchildren:areview[J].JAMA,2020,324(21):2195-2205.DOI:10.1001/jama.2020.17647.[5]OzgurZ,StrepayD,HuseinM,etal.Systematicreviewandmeta-analysisofpathogenicGJB2variantsintheAsianpopulation[J].IntJPediatrOtorhinolaryngol,2025,189:112233.DOI:10.1016/j.ijporl.2025.112233.[6]ChenY,WangZ,JiangY,etal.Biallelicp.V37IvariantinGJB2isassociatedwithincreasingincidenceofhearinglosswithage[J].GenetMed,2022,24(4):915-923.DOI:10.1016/j.gim.2021.12.007.[7]YuX,LinY,XuJ,etal.MolecularepidemiologyofChineseHandeaf