周期性泛感觉增益：偏头痛发病机制新视角

周期性泛感觉增益：偏头痛发病机制新视角【摘要】偏头痛是一种常见的神经系统失能性疾病，其临床表现除外典型的搏动性头痛，还常伴随一系列周期性感觉增益现象，即对正常感觉刺激过度敏感。这种泛感觉增益涉及视觉（畏光）、听觉（畏声）、嗅觉（畏嗅）、温度觉（冷热敏感）、触觉（痛觉超敏）等多种感觉维度，严重影响患者的生活质量。文中综述了偏头痛泛感觉增益的临床特征及神经影像学的研究进展，阐述其潜在病理生理机制，为未来开发偏头痛靶向治疗策略、实现个体化精准治疗提供依据。【关键词】偏头痛；泛感觉增益；病理生理机制；精准医疗偏头痛是一种以反复发作的头痛为主要特征的复杂神经系统疾病，常伴有恶心、呕吐及畏光、畏声等多种症状。世界卫生组织已将其列为全球最致残的疾病之一，特别是在育龄女性中，偏头痛是导致残疾调整生命年（disabilityadjustedlifeyears）的首要原因，疾病负担极为沉重［12］。长期以来，关于偏头痛发病机制的研究主要围绕三叉神经血管系统、皮质扩散性抑制等理论展开。然而，这些经典理论难以完全解释偏头痛复杂的临床全貌，特别是患者普遍存在的多感觉增敏现象，即对光、声、气味、温度等多种感觉刺激的高度敏感——“泛感觉增益”（pansensorygain）［3］。近年来，有学者提出颠覆性观点，认为偏头痛本质上是一种周期性的脑功能障碍性疾病，其核心病理生理机制是感觉处理系统的周期性增益［4］。本综述旨在系统综述泛感觉增益现象及潜在机制，助力研发偏头痛个体化精准治疗策略。本文采用系统检索方法收集相关文献，检索数据库包括英文数据库PubMed、WebofScience、Embase及中文数据库中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库。英文检索词包括“Migraine”“Pansensorygain”“Sensoryhypersensitivity”“Neuroimaging”“Neuromodulation”；中文检索词包括“偏头痛”“泛感觉增益”“感觉过敏”“神经影像学”“神经调控”，检索文献的发布时间为2000年1月至2025年2月，重点检索近10年发表的研究。一、泛感觉增益：偏头痛患者的普遍临床现象泛感觉增益是偏头痛患者普遍存在的临床现象，并非局限于头痛发作期，而是贯穿偏头痛周期的不同阶段，发作期尤为明显。所谓感觉阈值，是指能够引起个体感知觉的最小刺激强度，感觉阈值降低意味着机体对感觉刺激的敏感性增高。偏头痛患者的泛感觉增益涉及多个感觉维度，临床表现多样。1.视觉系统：畏光。畏光是偏头痛最常见的伴随症状之一，发生率高达60%~90%［5］。患者对光线高度敏感，即使是正常强度的光刺激，也可能引发眼部不适、疼痛，加剧头痛，甚至诱发偏头痛发作。2.听觉系统：畏声。畏声十分常见，发生率为50%~80%［6］。患者对声音异常敏感，表现为对大声或嘈杂声音的耐受性降低，这些声音可能诱发或加重偏头痛症状。3.嗅觉系统：畏嗅。畏嗅的发生率为25%~50%［7］。患者对某些气味，如香水、烟味、油漆味等表现出异常敏感，即使是低浓度的刺激也可能诱发偏头痛发作。4.温度觉系统：冷热敏感。部分偏头痛患者对温度变化特别是冷热刺激较为敏感，发生率为30%~40%［8］。环境温度的突变或冷热刺激可能诱发或加重偏头痛。5.触觉系统：痛觉超敏。部分患者在偏头痛发作期间或发作前，对触觉刺激变得敏感，例如头部皮肤触痛、梳头时疼痛等。据报道，有30%~50%的偏头痛患者存在痛觉超敏［9］。这些感觉敏感症状不仅严重影响患者的日常生活和社会功能，也可能作为偏头痛发作的预警信号，预示患者即将进入头痛发作期。在偏头痛发作前数天，感觉阈值开始降低，患者对各种感觉刺激的耐受性下降，表现为感觉敏感性逐渐增高。当感觉阈值降至谷底时，偏头痛发作随之启动。在头痛发作期，感觉阈值维持在较低水平，泛感觉增益现象达高峰。随着头痛缓解，感觉阈值逐渐回升，感觉敏感性也随之降低。在偏头痛间期，感觉阈值恢复至基线水平，患者的感觉敏感性也恢复正常。这种感觉阈值的周期性波动，如同一个“感觉增益周期”，贯穿于偏头痛的发生、发展和缓解的全过程。二、偏头痛传统发病机制的演进与局限面对上述普遍存在的泛感觉增益现象，传统发病机制理论虽可部分解释临床症状，但整体上显得力不从心。三叉神经血管系统（trigeminalneurovascularsystem）是偏头痛发病机制研究的经典理论，长期以来被认为是偏头痛发病的核心环节。传统观点认为，偏头痛发作时，三叉神经血管系统受到激活，释放包括降钙素基因相关肽（calcitoningenerelatedpeptide，CGRP）在内的多种神经递质［10］。CGRP作为一种强效血管活性肽，可引起硬脑膜血管扩张，诱发血管周围的炎性反应，易化疼痛信号的传导，最终导致偏头痛发作［11］。针对CGRP信号通路的单克隆抗体和受体拮抗剂药物的成功研发和临床应用，验证了CGRP在介导偏头痛发作中的重要作用。然而仍有部分患者对靶向CGRP类药物疗效欠佳，提示有其他发病机制参与发病。皮质扩散性抑制（corticalspreadingdepression，CSD）是在大脑皮质缓慢传播的病理性去极化波，伴随脑血流量改变。CSD长期以来被认为是偏头痛先兆的神经生物学基础［12］。然而，并非所有偏头痛患者均有先兆，且先兆也并非每次头痛发作的必然伴随现象，先兆发生前患者往往表现出前驱症状，这表明CSD可能并非偏头痛的始动机制。功能影像学研究结果揭示，在先兆出现前的24~48h，已经出现与下丘脑激活相关的前驱症状，继而激活三叉神经血管系统并释放CGRP，随后才出现先兆［13］。这些发现提示，CSD可能更多地参与了先兆的形成，而非偏头痛发作的启动。离子通道功能障碍、神经炎症及遗传易感性等学说也被认为是偏头痛发作的重要机制。多种电压门控阳离子通道的异常活动与偏头痛的发生相关［1415］，可能影响神经元兴奋性、神经递质释放以及神经元的复极化过程等。神经炎症可能通过激活三叉神经系统，加剧血管周围的炎性反应，导致偏头痛的发生［16］。全基因组关联研究（genomewideassociationstudy）鉴定出与偏头痛相关的多个易感基因（如MEF2D、TRPM8等），与神经元的兴奋性和抑制性平衡、感觉信息处理通路有关［1718］，但具体机制仍有待深入研究。这些理论虽部分阐明了偏头痛的病理生理过程，但对偏头痛的感觉增敏症状解释不足，需要全新的理论框架来揭示其潜在机制。三、泛感觉增益假说：偏头痛是周期性阈值疾病传统偏头痛发病机制在解释多感觉增敏等临床表现时存在明显局限，而近期神经影像学的突破性发现，特别是下丘脑在发作早期激活及感觉皮质在发作期过度激活的证据，为理解偏头痛的病理生理机制提供了新方向，有研究团队于近年提出了革命性的“偏头痛泛感觉增益假说”［4，1920］。该假说开辟了新视角，认为偏头痛并非单纯的头痛疾病，而是一种周期性泛感觉阈值疾病，其核心特征是感觉阈值的周期性波动和泛感觉增益现象。感觉阈值的周期性波动和泛感觉增益现象的背后，是复杂的中枢神经系统功能失调。偏头痛患者的神经影像学研究结果显示，下丘脑、脑干、丘脑、感觉皮质等多个脑区在偏头痛周期中均表现出异常活动，共同构成泛感觉增益的神经环路基础［2127］。1.下丘脑：是周期性节律的调控中心。功能影像学研究结果一致表明，下丘脑在偏头痛发作的早期阶段，甚至在头痛出现前数小时至数天即已激活［21］。下丘脑的激活早于先兆症状的出现，这进一步支持了下丘脑在偏头痛起始阶段的关键作用，可能作为偏头痛发作的“起搏器”驱动偏头痛的周期性发作［22］。2.脑干：是感觉信息处理的关键枢纽。针对偏头痛的正电子发射体层摄影（positronemissiontomography）研究发现，脑干区域特别是蓝斑和中脑导水管周围灰质，在偏头痛发作前也呈现激活状态［23］。脑干在疼痛调节和感觉信息处理中起着至关重要的作用。脑干区域（如脑桥、延髓等）的异常激活可能加剧偏头痛，并参与感觉阈值的调节。脑干核团在偏头痛的起始和维持中发挥重要作用。3.丘脑和感觉皮质：是感觉放大的效应器。在关于偏头痛的功能性磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging，fMRI）相关研究发现，在偏头痛发作期，感觉皮质（特别是躯体感觉皮质和视觉皮质）以及脑干区域（包括三叉神经颈复合体）的活动显著增强［28］。丘脑和感觉皮质的过度兴奋可能导致对感觉刺激的过度敏感，而丘脑与感觉皮质之间的功能连接紊乱可能导致偏头痛患者的感觉信息处理失调，放大感觉信号，降低感觉阈值［29］。这些脑区的功能失调相互作用，共同导致了感觉阈值的周期性波动和泛感觉增益现象的发生，使大脑功能发生适应性改变，继而导致偏头痛的慢性化。fMRI研究发现，偏头痛患者在发作后期，其大脑皮质的活动模式仍然与正常人存在差异［26］，说明患者在偏头痛发作后期遗留有不同程度的功能连接失调，长期失调可能会导致大脑功能连接发生适应性改变，进一步加剧感觉处理的异常，最终导致偏头痛的慢性化。偏头痛并非单纯是一种短暂的发作性疾病，更可能是一种累及大脑结构和功能的慢性脑部疾病。2025年May团队的一项基于纵向病例对照研究发现，偏头痛患者在发作前48h即出现电痛、热痛和冷痛阈值均显著下降，其中发作期电痛阈值变化差异有统计学意义，而健康对照组的疼痛阈值在整个观察期内保持稳定，未见明显变化［27］。该研究首次提供了偏头痛发作前感觉敏感性增强（痛阈降低）的行为学证据，进一步印证了泛感觉增益假说的科学性。近期的一项开创性研究采用多水平临床连接组指纹框架，首次系统描绘了偏头痛周期各阶段脑功能连接组的动态演变，研究发现发作前期的脑网络稳定性下降，可能反映了皮质兴奋性抑制失衡的累积过程，最终达到临界点引发发作。发作期和发作后期的广泛连接增强则可能代表了一种代偿性过度抑制机制，该研究进一步支持周期性振荡的神经模式是偏头痛周期性发作的基础这一观点［30］。四、泛感觉增益机制指导下的治疗策略：精准干预，个体化方案泛感觉增益假说为偏头痛的治疗提供了全新的理论框架和实践方向，预示着偏头痛治疗将从经验性治疗走向个体化精准干预的新时代，同时提示偏头痛的治疗应更侧重于中枢神经系统的功能调节，提高感觉阈值，降低感觉敏感性，从根本上控制偏头痛的发生和发展。基于泛觉增益机制，针对多个关键脑区或核团进行精准神经调控，可能为偏头痛治疗提供新思路。非侵入性神经调控技术，如单脉冲经颅磁刺激（singlepulsetranscranialmagneticstimulation）、重复经颅磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation）等，在调节皮质兴奋性、抑制CSD的发生和传播、调节神经递质水平及增强疼痛下行抑制通路的效能从而改善偏头痛症状等方面已显示出初步潜力。这些设备的安全性和有效性已通过多项随机对照试验和观察性研究验证，被美国食品药品监督管理局和中国偏头痛诊断和治疗指南推荐用于偏头痛的治疗［2930］。未来需要更多高质量的研究明确不同神经调控技术在调节感觉阈值、改善泛感觉增益方面的具体疗效、机制及适用人群，为偏头痛的神经调控治疗提供更坚实的循证医学证据。近年来经颅聚焦超声刺激（transcranialfocusedultrasoundstimulation，tFUS）作为无创深部神经调控技术取得突破性进展，其核心突破在于解决了传统非侵入技术无法同时实现深度穿透和精准定位的难题。tFUS利用高频声波（通常>300000Hz）穿透颅骨，通过相控阵技术将超声波精准聚焦于深部靶点，焦点精度可达毫米级，刺激深度可达8cm以上，完全覆盖人脑所有深部核团。一项系统综述提示，低强度tFUS的不良反应率仅为3.4%，显著低于经颅磁刺激（transcranialmagneticstimulation）和经颅直流电刺激（transcranialdirectcurrentstimulation），最常见的不良反应为短暂的头皮不适或轻微头痛，无癫痫或认知功能障碍［31］。tFUS良好的安全性适合偏头痛患者的长期、重复治疗的需求。泛感觉增益假说也为药物治疗的研发提供了新的靶点。未来的药物研发可以更多地关注中枢神经系统中参与感觉阈值调节的关键分子和通路。例如，针对下丘脑、脑干、丘脑、感觉皮质等脑区的功能失调，研发能够调节这些脑区神经元活动、提高感觉阈值、降低感觉敏感性的药物。此外，还可以针对参与感觉信息传递和处理的关键神经递质和受体，研发更精准、更有效的药物，从根本上控制偏头痛的泛感觉增益现象。五、结论与展望偏头痛是一种复杂且多因素影响的神经系统疾病，泛感觉增益假说以全新的视角阐释了偏头痛的病理生理机制，强调了偏头痛患者在嗅觉、视觉、听觉和温度觉等多感觉维度表现出的敏感性增加和感觉阈值降低，提出偏头痛是一种周期性泛感觉阈值疾病的创新观点。神经影像学证据和最新的队列研究均有力地支持了泛感觉增益假说的科学性。基于偏头痛的泛感觉增益机制，特别是对于临床表征以感觉过敏为主的偏头痛患者，药物联合神经调控的综合治疗策略可能具有更大的优势。未来的研究需要聚焦于泛感觉增益的神经环路和分子机制，为开发更有效、安全的预防和治疗手段提供坚实的理论基础和实践指导，最终造福于广大偏头痛患者。参考文献[1]GBD2021NervousSystemDisordersCollaborators.Global,regional,andnationalburdenofdisordersaffectingthenervoussystem,1990-2021:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2021[J].LancetNeurol,2024,23(4):344-381.DOI:10.1016/S1474-4422(24)00038-3.[2]CenJ,WangQ,ChengL,etal.Global,regional,andnationalburdenandtrendsofmigraineamongwomenofchildbearingagefrom1990to2021:insightsfromtheGlobalBurdenofDiseaseStudy2021[J].JHeadachePain,2024,25(1):96.DOI:10.1186/s10194-024-01798-z.[3]BrennanKC,PietrobonD.Asystemsneuroscienceapproachtomigraine[J].Neuron,2018,97(5):1004-1021.DOI:10.1016/j.neuron.2018.01.029.[4]MayA.Beyondaura:Understandingmigraineasacyclingpan-sensorythresholddisease[J].Headache,2024,64(7):715-717.DOI:10.1111/head.14736.[5]LaurellK,ArttoV,BendtsenL,etal.Premonitorysymptomsinmigraine:across-sectionalstudyin2714persons[J].Cephalalgia,2016,36(10):951-959.DOI:10.1177/0333102415620251.[6]AshkenaziA,YangI,MushtaqA,etal.Isphonophobiaassociatedwithcutaneousallodyniainmigraine?[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,2010,81(11):1256-1260.DOI:10.1136/jnnp.2009.198481.[7]ChitsazA,GhorbaniA,DashtiM,etal.Theprevalenceofosmophobiainmigranousandepisodictensiontypeheadaches[J].AdvBiomedRes,2017,6:44.DOI:10.4103/2277-9175.204587.[8]YangAC,FuhJL,HuangNE,etal.Patientswithmigrainearerightabouttheirperceptionoftemperatureasatrigger:timeseriesanalysisofheadachediarydata[J].JHeadachePain,2015,16:533.DOI:10.1186/s10194-015-0533-5.[9]Mínguez-OlaondoA,QuintasS,MorollónSánchez-MateosN,etal.Cutaneousallodyniainmigraine:anarrativereview[J].FrontNeurol,2021,12:831035.DOI:10.3389/fneur.2021.831035.[10]AshinaM,TerwindtGM,Al-KaragholiMA,etal.Migraine:diseasecharacterisation,biomarkers,andprecisionmedicine[J].Lancet,2021,397(10283):1496-1504.DOI:10.1016/S0140-6736(20)32162-0.[11]NicolKS,BurkettJG.Review:anupdateonCGRPmonoclonalantibodiesforthepreventivetreatmentofepisodicmigraine[J].CurrPainHeadacheRep,2025,29(1):55.DOI:10.1007/s11916-025-01365-4.[12]LucasC.Migrainewithaura[J].RevNeurol(Paris),2021,177(7):779-784.DOI:10.1016/j.neurol.2021.07.010.[13]MehnertJ,Fischer-SchulteL,MayA.Auraphenomenadonotinitiatemigraineattacks-Findingsfromneuroimaging[J].Headache,2023,63(8):1040-1044.DOI:10.1111/head.14597.[14]PietrobonD,MoskowitzMA.Chaosandcommotioninthewakeofcorticalspreadingdepressionandspreadingdepolarizations[J].NatRevNeurosci,2014,15(6):379-393.DOI:10.1038/nrn3770.[15]CharlesA,BrennanK.Corticalspreadingdepression-newinsightsandpersistentquestions[J].Cephalalgia,2009,29(10):1115-1124.DOI:10.1111/j.1468-2982.2009.01983.x.[16]MorganCT,NkadimengSM.Theroleofinflammationinmigraineheadaches:areview[J].FASEBBioadv,2025,7(7):e70033.DOI:10.1096/fba.2024-00188.[17]GrangeonL,LangeKS,Waliszewska-ProsółM,etal.Geneticsofmigraine:wherearewenow?[J].JHeadachePain,2023,24(1):12.DOI:10.1186/s10194-023-01547-8.[18]AmiriP,KazeminasabS,NejadghaderiSA,etal.Migraine:areviewonitshistory,globalepidemiology,riskfactors,andcomorbidities[J].FrontNeurol,2021,12:800605.DOI:10.3389/fneur.2021.800605.[19]PengKP,MayA.Migraineunderstoodasasensorythresholddisease[J].Pain,2019,160(7):1494-1501.DOI:10.1097/j.pain.0000000000001531.[20]PengKP,MayA,BasedauH.Cyclingmultisensorychangesinmigraine:morethanaheadache[J].CurrOpinNeurol,2022,35(3):367-372.DOI:10.1097/WCO.0000000000001059.[21]MessinaR,RoccaMA,GoadsbyPJ,etal.Insightsintomigraineattacksfromneuroimaging[J].LancetNeurol,2023,22(9):834-846.DOI:10.1016/S1474-4422(23)00152-7.[22]Salinas-AbarcaAB,Gamal-EltrabilyM,Romero-ReyesM,etal.Theroleandinteractionofhypothalamic-relatedneurotransmittersinmigraine[J].JHeadachePain,2025,26(1):110.DOI:10.1186/s10194-025-02044-w.[23]KarsanN,GoadsbyPJ.ImagingthePremonitoryPhaseofMigraine[J].FrontNeurol,2020,11:140.DOI:10.3389/fneur.2020.00140.[24]SchrammS,BörnerC,ReichertM,etal.Functionalmagneticresonanceimaginginmigraine:asystematicreview[J].Cephalalgia,2023,43(2):3331024221128278.DOI:10.1177/03331024221128278.[25]YounisS,HougaardA,NosedaR,etal.Currentunderstandingofthalamicstructureandfunctioninmigraine[J].Cephalalgia,2019,39(13):1675-1682.DOI:10.1177/0333102418791595.[26]PikorD,Banaszek-HurlaN,DrelichowskaA,etal.fMRIinsightsintovisualcortexdysfunctionasabiomarkerformigrainewithaura[J].NeurolInt,2025,17(2):15.DOI:10.3390/neurolint17020015.[27]PengKP,MayA.Cyclingsensitivityacrossmigrainephases:alongitudinalcase-controlstudy[J].Eur