原发免疫性血小板减少症合并妊娠诊疗规范

原发免疫性血小板减少症合并妊娠诊疗规范一、定义及概述原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种以外周血血小板数目持续减少为特征的自身免疫性疾病。育龄期女性发病率高于同年龄组男性，妊娠后发生率约为1/1000〜1/10000，占妊娠相关性血小板减少的5%。虽然与妊娠期血小板减少症相比原发免疫性血小板减少症较为少见，但它仍是妊娠早期及妊娠中期最常见的导致单纯血小板减少的原因。原发免疫性血小板减少症对妊娠有一定潜在危险，血小板低于50X109/L时，孕妇可有出血倾向，导致流产、胎盘早剥及死胎。分晚期易造成产道血肿及产后出血，产后出血率比正常孕产妇高5倍，严重时可出现内脏出血，危及产妇生命。新生儿易发生颅内出血，围生儿病死率升高可达10%〜30%，新生儿可有一过性血小板减少。二、妊娠合并原发免疫性血小板减少症的临床表现原发免疫性血小板减少症临床分期：新诊断的原发免疫性血小板减少症、持续性原发免疫性血小板减少症、慢性原发免疫性血小板减少症、重症原发免疫性血小板减少症、难治性原发免疫性血小板减少症。妊娠合并原发免疫性血小板减少症多以慢性型原发免疫性血小板减少症居多。妊娠合并原发免疫性血小板减少症的表现与非孕期极为相似，患者可能在常规化验时发现无症状的血小板减少或者少见的比较严重的血小板减少伴有皮肤黏膜瘀点、瘀斑及出血。一般在妊娠后的早、中期发病，妊娠晚期病情多有加重。血小板减少可以是初发也可以是妊娠前曾患原发免疫性血小板减少症妊娠后再发或加重。诊断要点如下：（1）至少2次血常规检查示血小板计数减少，血细胞形态无异常。（2）脾脏一般不增大。（3）骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。（4）须排除其他继发性血小板减少症：如自身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常（再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征）、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、常见变异性免疫缺陷病（CVID）以及感染等所致的继发性血小板减少，血小板消耗性减少，药物诱导的血小板减少，同种免疫性血小板减少，妊娠血小板减少，假性血小板减少以及先天性血小板减少等。（5）特殊实验室检查：①血小板抗体的检测：MAIPA法和流式微球检测抗原特异性自身抗体的特异性较高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。②血小板生成素（TPO）检测可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO水平正常），有助于鉴别原发免疫性血小板减少症与不典型再生障碍性贫血或低增生性骨髓增生异常综合征。上述项目不作为ITP的常规检测。三、妊娠合并原发免疫性血小板减少症的诊断及鉴别诊断妊娠合并血小板减少的原因较多，合并ITP的诊断是一种临床排他性诊断，只要血小板低于正常，无其他血细胞异常，能够排除其他原因引起的血小板减少，如GT、子痫前期（PE）、HELLP综合征（HELLP）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、系统性红斑狼疮（SLE）、妊娠期急性脂肪肝（AFLP）等即可诊断。其中最重要的是与GT的鉴别诊断。GT约占所有妊娠相关血小板减少的70%。此病患者妊娠前无血小板减少病史，多数在妊娠中晚期出现血小板减少，无其他合并症，血小板计数多在（70〜100）X10/L之间，亦有<50X109/L者，但无明显出血倾向，分娩后血小板多在短期恢复正常，所娩新生儿血小板正常。其次为妊娠期高血压疾病引起的血小板减少，约占20%。ITP引起的血小板减少不足10%。同时还需除外可导致血小板减少的感染性疾病，如丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、幽门螺杆菌、人类免疫缺陷病毒感染等。四、妊娠合并原发免疫性血小板减少症的治疗妊娠合并原发免疫性血小板减少症的合理治疗需要多学科协作，包括产科、血液科、儿科和麻醉科等。因为此类患者多在妊娠初期发病，妊娠末期加重，故需要常规检测血小板计数，建议28周前每个月检测1次，28周后每两周1次，36周后每周1次。根据血小板减少的严重程度和是否有活动性出血等决定何时开始治疗及如何治疗。治疗指征和妊娠期应维持的血小板数目尚无明确的标准。治疗指征应更多考虑出血倾向及其严重程度。对于血小板>30X109/L的无症状患者，除非妊娠早中期需进行有创操作或临近分娩，暂不需治疗，但这部分患者需要严密监测，及时发现病情变化。治疗方案基于疗效和安全性考虑，目前所有指南及共识均认为糖皮质激素（口服泼尼松）和静脉注射用免疫球蛋白（丙种球蛋白，丙球）是—线治疗。治疗方案应结合患者孕周及其他合并症综合考虑。如估计患者疗程比较短，比如妊娠末期开始治疗的，可用口服拨尼松每天1mg/kg（按妊娠前体重计算），逐渐减量至最低有效剂量，妊娠前首次诊断者出现明显血小板减少及有出血倾向，起始剂量为泼尼松0.5〜1mg/（kg.d），血小板计数维持（20〜30）x109/L以上且出血倾向改善后2周可逐渐减量；孕期有轻微出血倾向，激素维持妊娠前用量；有明显出血倾向，起始剂量为泼尼松10〜20mg/d，起效后逐渐减至维持量5〜10mg/d，预产期前2个月时，如果血小板计数<50x109/L，推荐口服拨尼松，起始剂量为10mg/d，根据血小板上升情况必要时可增加剂量。虽然泼尼松可以被胎盘的11-β－羟化酶所代谢，大剂量仍会给胎儿带来不利影响，增加早产、子痫前期、胎儿生长受限以及先天性出生缺陷的风险，目前并没有充足的随机对照临床研究明确泼尼松剂量与母体并发症及胎儿远期影响的关系，故应避免长期大剂量使用糖皮质激素，短疗程、低剂量对母婴来说是相对安全的。并密切监测糖皮质激素的副反应如：高血压、高血糖、骨质疏松和精神异常等。为降低糖皮质激素治疗带来的相关并发症，应以最低治疗剂量使血小板计数维持在相对安全的水平，而非以血小板计数恢复正常为目标。对于一线治疗失败的难治性患者，病情严重者BCSH指南建议应用大剂量甲基拨尼松龙加IVIG或免疫抑制剂硫唑嘌呤进行治疗。一般情况下，对于ITP患者不主张预防性输注血小板，但是有严重的出血或迫近手术或分娩时可输注血小板以快速提升血小板到目标范围。脾切除术是难治性患者的另一选择，但妊娠期脾切除诱发流产和出血的风险较高，文献仅限于个案报道，尚缺乏安全性及有效性的对照研究，故诊疗共识并不推荐。治疗目标（血小板的安全范围）：妊娠早期及中期，无出血症状时，建议维持血小板计数>30X109/L，需要严密监测，如妊娠早中期需进行有创操作，应通过治疗使血小板计数升高。由于缺乏随机对照研究的数据，关于分娩期血小板计数水平仍存在一定争议。BCSH指南推荐剖宫产和硬膜外麻醉时血小板低限为80X109/L，经阴道分娩的血小板低限与ASH指南一致为50X109/L；故血小板为80X109/L对于经阴道分娩、剖宫产和硬膜外麻醉都是安全的。五、妊娠合并原发免疫性血小板减少症的分娩时机及方式关于妊娠合并原发免疫性血小板减少症患者的分娩时机，应结合血小板数目、药物治疗的有效性、是否伴有产科并发症、胎儿成熟度及宫内情况、以及医院血源供给及综合救治能力等多方面因素综合评估。妊娠合并原发免疫性血小板减少症的患者，随着孕周增大，多数患者血小板计数进一步降低，尤其在妊娠晚期可能会显著下降，故在妊娠37周后结合宫颈成熟度可考虑计划分娩。如果患者对标准治疗无效，血小板进行性下降或存在出血倾向时，可遵循以下原则计划分娩：妊娠不足月者，尽可能保守治疗，延长孕周、延迟分婉；若病情威胁母胎安全时，则考虑终止妊娠。妊娠合并原发免疫性血小板减少症的分娩方式应由产科指征决定，同时应避免采取可能引起胎儿或新生儿出血的操作，如胎吸、产钳助产等。六、新生儿的监护及治疗新生儿血小板最低值一般出现在分娩后的2〜5d，建议常规监测新生儿血小板数，血小板低于50X109/L者，行头颅影像学检查（超声或磁共振成像）排除颅内出血可能，以便及时采取治疗措施。