GnRH-a妇产科临床应用专家共识

hormone,GnRH-a)上市以来，在过去的30年已被广泛应用于妇科领GnRH-a的使用，中国医师协会妇产科医师分会组织专家，广泛收集团队协作。前叶细胞合成促卵泡生成素(folliclestimulatinghormone,FSH)位和第10位氨基酸得到的促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasinghormoneagonist,GnRH-a)的活性为天丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林，常用的注射剂型为3.75mg或3.6mg每28天注射1次，也有3个月剂型供选择。不同的制剂可通过皮下注射或肌内注射，一般用药时间3~6个月，也可延长使用时间，具体GnRH-a的不良反应主要是低雌激素血症引起的围绝经期症状，降的风险，可通过GnRH-a与反向添加(add-back)引起围绝经期症状及骨质丢失的范围(雌二醇水平在146~183pmol/L之间),则既不影响治疗效果，又可减轻不良反应。反向添加方案包戊酸雌二醇0.5~1.0mg/d,或每天释放25~50μg雌二醇的贴片，或雌二醇凝胶1.25g/d经皮涂抹；孕激素多采用地屈孕酮5mg/d或醋酸甲羟孕酮2~4mg/d。也可采用复方制剂雌二醇地屈孕酮片(0.5mg雌二醇/2.5mg地屈孕酮),1片/d。(2)连续应用替勃龙，推荐1.25~2.50mg/d。反向添加的注意事项：(1)何时开始反向添加尚无定论。(2)应用反向添加可以延长GnRH-a的使用时间。治疗剂量应个体化，有条件者应监测雌激素水平。除此之外，还有GnRH-a与联合调节方案，3个月内的GnRH-a短期应用，只为缓解症状的需要，也可以采用植物药或中药。一、本共识的制订方法1.成立共识专家工作组：中国医师协会妇产科医师分会组织邀请国内相关领域专家共同组成《GnRH-a妇产科临床应用专家共识》工作组。工作组所有成员均无利益冲突。2.证据质量评价：结合我国的实际情况，采用国际公认的推荐意developmentandevaluation,GRADE)标准和流程制订，形成有实际应用价值的共识。GRADE系统根据证据中的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，将证据质量分为高、中、低和极低4个级别。投票意见对共识推荐强度分为强推荐，中推荐和弱推荐。证据质量分级和共识推荐强度分级见表1。表1证据质量分级和共识推荐强度分级类别证据质量分级高中低极低共识推荐强度强中弱未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度未来研究可能对现有疗效评价有重要影响，可能改变评价结果的可信度未来研究很可能对现有疗效评价有重要影响，改变评价结果可信度的可能性比较大任何疗效的评价都很不确定基于高级别临床研究或低级别临床研究，专家组意”的票数<60%1.子宫内膜异位症：子宫内膜异位症(内异症)是一种雌激素依赖性疾病，发病机制尚不明确。10%的育龄GnRH-a可以单独使用或联合其他药物进行序贯治疗，发挥其迅速减轻症状、萎缩病灶、预防复发的作用。在缓解疼痛方面，根据截至2022年5月的Cochrane系统评价数据库，GnRH-a治疗3个月后，相较于安慰剂，能够显著降低盆腔疼痛、痛经、性交痛以及盆腔压痛等评分，显示出其在缓解内异症相关疼痛方面的有效性。在萎缩病灶方面，GnRH-a能够缩小深部内异症病灶和卵巢子宫内膜异位囊肿(ovarianendometrioma,OMA)。OMA是内异症的一种常见类型，2020年11月发表的一项荟萃分析显示，术前使用GnRH-a可以缩小OMA的大小，从而为腹腔镜囊肿切除术提供更好的手术条件，降低手术难度和风险。GnRH-a在巩固内异症手术治疗效果方面的作用也已被证实并在多个国内外指南中推荐使用。在预防复发方面，荟萃分析的证据支持内异症保守性手术后GnRH-a的长程(6个月)治疗比短程用药更能显著降低复发的风险，同时成本效益分析也显示，6个月的GnRH-a治疗对于预防复发具有较好的成本效益比。术后GnRH-a联合复方口服避孕药(combinedoralcontraceptives,COC),或GnRH-a联合左炔诺孕酮宫内释放系统(levonorgestrel-releasingintraut期管理可以有效预防内异症复发。在改善生育能力方面，已有证据表明，GnRH-a可以通过下调垂体功能改善内异症患者的妊娠结局。对于有妊娠意愿的患者，术后适当使用GnRH-a可改善妊娠结局。2023年10月的一项随机荟萃分析范一线治疗(如非甾体抗炎药、COC或孕激素)3~6个月症状仍未控制，和(或)影像学及临床高度怀疑内异症，可考虑GnRH-a作为二的风险，并每6~12个月评估生长发育、骨龄及骨密度。在内异症的药物治疗中，无反向添加时连续治疗时间建议为3~6个月；若从起始即实施反向添加(如雌孕激素或替勃龙方案),在临长至6~12个月，个体化情况下可进一步延长(需专家评估及随访)。停药后复发风险较高，建议序贯及维持策略(如COC、孕激素或小异位病灶，预防复发，改善妊娠结局。(证据级别：高；专家共识度：强)发病率为7%~23%,常合并内异症、子宫肌瘤，也是雌激素依赖的疾缓释植入剂10.8mg在控制子宫腺肌病相关痛经、减小子宫体积和降低糖类抗原(carbohydrate醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3.6mg一样有效。因此，3个月剂型的GnRH-a(如戈舍瑞林)可作为子宫腺肌病的药物选择之一。治疗月经过多及缩小子宫体积。(证据级别：中；专家共识度：强)根据《子宫腺肌病伴不孕症诊疗中国专家共识》,GnRH-a在子宫腺肌病不孕患者的辅助生殖技术(assistedreproductivetechnology,ART)治疗中具有重要作用。对于患有子IVF-ET)受孕。若患者年轻(<35岁),生育力良好，具备自然试孕条件，子宫腺肌病病情较轻，可在GnRH-a治疗3~6个月后自然试孕冷冻胚胎移植前的预处理方法首选GnRH-a治疗2~6个周期，也可选用LNG-IUS或其他药物。建议保守性手术仅作为症状严重或反复ART治疗失败者的候选方案，如患者术后仍不愿意接受ART治疗，可行善患者的生育力。(证据级别：中；专家共识度：强)影像学筛查人群中，育龄期妇女的发生率常≥50%,不同人群差异显著;到50岁时的累积发生率为70%~80%。尽管大多数患有子宫肌瘤的女性并无明显症状，但仍有约30%的女性会出现一系列严重症状，focusedultrasound,HIFU)治疗。20世纪90年代就已有多项报道指出GnRH-a在缩小子宫肌瘤方面的有效性，通常使用方式为术前连续治疗3~6个月。对不良反应的担忧，特别是子宫肌瘤剔除术前连续根据2017年6月的Cochrane系统评价，对于子宫肌瘤患者，子53例有症状的子宫肌瘤患者中，术前单次使用10.8mg的3个月剂显著提高血红蛋白水平(增加26.60%),并缩小肌瘤(减少35.14%)和子宫体积(减少27.03%);同时，患者健康相关的生命质量也有种选择，有效地改善子宫肌瘤患者的生理指标和生命质量，从而为后续的手术治疗创造更好的条件。虽然GnRH-a在子宫肌瘤治疗中有一定的局限性，但作为术前辅助治疗手段，其在纠正术前贫血，缩小肌瘤和子宫体积，降低手术难度方面显示出积极效果。因此，在个体化的治疗方案中，结合患者的具体情况和需求，合理使用GnRH-a可以作为患者术前预处理方案。目前已有国内外的临床研究探索在HIFU治疗前应用GnRH-a以降低治疗难度和提高治疗效果。多项前瞻性随机对照研究对比了单独HIFU治疗与治疗前3个月GnRH-a预处理联合HIFU的治疗效果，结术后的月经量评分也显著优于单独HIFU治疗组。一项纳入339例子宫肌瘤患者的单中心回顾性研究也得出了类似结论，GnRH-a预处理比单独HIFU治疗的非灌注体积比和治疗效率更高。以上研究表明，GnRH-a联合HIFU在治疗子宫肌瘤时能提高治疗效率、缩短治疗时间并减轻症状，具有良好的安全性和临床应用前景。子宫肌瘤剔除术在明显改善患者月经过多症状的同时可有效保多发性子宫肌瘤无论行开腹或腹腔镜手术，肌瘤剔除术后都有肌瘤残留和复发率高的问题，不仅会降低生命质量，还会对妊娠产生影响，导致不孕或流产。国内有学者正在开展关于腹腔镜子宫肌瘤剔除术后联合GnRH-a以减少多发性子宫肌瘤复发的相关研究。有国内观察性研究表明，腹腔镜下多发性子宫肌瘤剔除术后联合GnRH-a治疗，在术后12、18和24个月的复发率显著低于对照组，且治疗组的子宫体多发性子宫肌瘤剔除术后联合GnRH-a治疗可有效减复发，缩小子宫体积。(证据级别：中；专家共识度：强)(1)子宫内膜增生不伴非典型性：长期无孕激素保护的雌激素或3.6mg,每4周1次，注射6次后延长至每6周1次；可逐渐个体化处理延长至每8周1次或更长，治疗期间监测骨密度、雌激素水平，酌情反向添加治疗。药物治疗期间应严密随访，建议每3~6个月(2)子宫内膜非典型增生：治疗包括手术和药物治疗，治疗选择主要依据患者的诊断年龄、是否有生育需求以及治疗效果等因素。子宫内膜非典型增生药物治疗指征：①有强烈生育需求且无妊娠禁忌证，或不能耐受手术；②年龄<45岁；③有良好的依从性，能及时随访并定期进行子宫内膜病理检查。启动药物治疗之前，应全面评估，包括：①综合评估除外子宫内膜癌(endometrialcancer,EC)或其他生殖系统恶性肿瘤；②有生育需求的患者，对男女双方进行生育力评估，包括卵巢储备功能、丈夫精液检查等，建议生殖医学专家共同参与制定诊治方案；③系统性评估排除药物使用禁忌证。应告知患者子宫内膜非典型增生为内膜癌前病变，其癌变率为8%~27%,同时合并EC的比例高达19%~45%,合并卵巢癌的风险约4%,死亡率为0.5%,首选治疗方案为手术治疗而非药物治疗。药物治疗存在治疗失败、疾病进展、体重增加、不规则出血、血栓和乳腺癌的发生风险升高，完全缓解后复发，即使经积极ART治疗但生育概率仍低等情况。治疗方案：去除高危因素，药物治疗方案包括LNG-IUS,口服高效孕激素如醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)和醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate)。其他方案缺乏大样本量、高质量的临床证据支持，建议GnRH-a仅用于孕激素耐药、无效或不适合采用大剂量孕激素治疗的情况，可单独使用或联合芳香化酶抑制剂 (如来曲唑2.5mg,每日1次)治疗。乳腺癌、血栓高风险患者也治疗期间每3个月进行1次子宫内膜病理评估，根据对药物的反应情况调整治疗剂量或方案，直到连续2次子宫内膜活检病理检查结中；专家共识度：强)5.女性性早熟：女性性早熟，尤其是中枢性性早熟(c林)为标准治疗，以持续刺激致垂体GnRH受体脱敏，抑制LH、FSHadultheight或至11~12岁评估后停药；停药后6~12个月性腺轴功能多可恢复。10%~15%,过敏罕见。需儿科内分泌与妇科协作、个体化管理；快速受损者积极随访。骨龄>12.5岁者不宜单用GnRH-a。【专家共识】GnRH-a是中枢性性早熟的标准治疗，可有效抑制青春期提前进展、改善最终成年身高，建议在儿科内分泌与妇科协作下规范应用。(证据级别：高；专家共识度：强)GnRH-a在ART治疗中扮演着重要角色，主要在IVF-ET中发挥降调节和触发(trigger,又称扳机)排卵作用。1.GnRH-a降调节：在ART治疗中，GnRH-a的降调节作用能够促进窦卵泡同步发育，从而获取更多卵母细胞，并预防过早出现LH峰、避免自发排卵。常见的GnRH-a降调节方案包括长方案、超长方案和短方案。长方案是指使用GnRH-a2~3周后，当垂体达到降调节状态时，再开始使用外源性促性腺激素(gonadotropin,Gn)进行促排卵。长方案的优点包括抑制早发LH峰的发生，减少取消周期数，提高卵泡同步性，增加获卵数目，并保持稳定的临床妊娠率。此外，长方案的启动时间可以根据患者的情况灵活调整。然而，长方案也存在一些缺点：垂体降调节后的低雌激素水平可能导致围绝经期症状，且GnRH-a的用量、治疗时间和费用均有所增加，治疗周期较长。长效制剂和短效制剂的GnRH-a均可用于降调节。与短效制剂相比，长效制剂的优点是一次注射即可达到降调节效果，避免了多次注射的不便；但其缺点是可能过度抑制垂体，导致Gn使用剂量和天数增加。然而，有研究表明，长效GnRH-a方案的新鲜周期活产率显著高于短效长方案和拮抗剂方案。超长方案是指在月经第2日注射全量或半量长效GnRH-a,4周后再次注射全量或半量的长效GnRH-a,再过2~3周启动Gn治疗；或者首次注射全量或半量长效GnRH-a,4周后直接启动Gn促排卵。国内还有一种改良超长方案，在黄体中期使用半量长效GnRH-a,2周后再注射1次半量的长效GnRH-a,然后等待2周启动Gn。此方案主要适用于内异症患者，卵巢功能减退者应谨慎使用。早在20世纪80年代，有研究提出通过超长方案进行下丘脑抑制，使体内处于低雌激素状态，可能改善内异症女性的生殖结局。2014年，欧洲人类生殖与胚胎学ESHRE)指南指出，在ART治疗前，可以给患有内异症的女性使用超长方案，以提高其临床妊娠率。然而，该指南在2022年进行了修订，不再推荐ART治疗前使用GnRH-a延长治疗来提高内异症患者的活产率，因为其益处尚不确定。越来越多的证据支持这一观点。近期的随机对照研究及荟萃分析表明，对于轻度内异症女性，长效GnRH-a注射组和未注射组在胚胎质量和临床妊娠率方面无统计学差异；甚至与长方案相比，超长方案在受精率和活产率方面处于劣势。短方案是借助GnRH-a的点火效应，协同Gn募集卵泡。短方案的优点包括Gn总量较小、治疗时间较短，有助于减轻患者的经济负担，并且不会过度抑制垂体及卵巢功能。然而，短方案的缺点是卵泡同步性较差，获卵数较少。由于短方案对垂体的抑制程度较轻，目前多应用于卵巢反应不良的患者。尽管如此，对于卵巢反应不良的患者，短方案的效果仍然不理想。度：强)hCG一直被用作诱导卵母细胞成熟的经典触发药物。然而，自GnRH发药物。合使用)可以在保持高质量胚胎率的同时，有效预防严重OHSS的发生。然而，也有研究表明，双触发方案中的低剂量hCG(1500U)与全剂量hCG(10000U)具有相似的OHSS风险，其OHSS发生率明采用全胚冷冻策略的多囊卵巢综合征女性，单纯使用GnRH-a0治疗手段。(证据级别：高；专家共识度：强)GnRH-a触发与hCG相比，能够刺激垂体释放内源性LH和FSH。其有效性。高龄女性是一个异质性较大的群体，常伴有DOR。一项关者中的效果尚不明确，需要更高质量的随机对照试验来证实。(证据级别：中；专家共识度：弱)持续时间较短(12~18h),而自然周期中的LH高峰可以持续36~48h。相比之下，hCG触发引起的LH活性持续时间更长，在取卵后可以维持约6.5d。由于GnRH-a触发诱导产生的LH半衰期较短以及垂体脱敏作用，无法持续刺激和维持黄体，从而避免了OHSS同时也会导致黄体功能不全，甚至黄体溶解。早在2005年的一项随机对照研究发现，GnRH-a组的持续妊娠率显著低于hCG组(分别为2.9%、41.7%;OR=0.11,95%CI为0.02~0.52),该试验被提前终止。源性给予雌激素和孕酮，或联合使用小剂量hCG来实现。移植需要强有力的黄体支持。(证据级别：高；专家共识度：强)者进行GnRH-a治疗，发现戈舍瑞林组的女性妊娠率高于单纯化疗组， (或)孕激素受体(ER/PR)阳性的情况下，GnRH-a可以通过下调这过去20年中急剧升高。传统的Bokhman系统将EC分为两型：I型EC在早期阶段依赖于激素，占所有EC的绝大部分(85%);而Ⅱ型EC和晚期I型EC极少表达ER/PR。据估计，14%~29%的E经前女性，4%的EC患者年龄在40岁以下。胞的生长；另一种则是与肿瘤细胞上的GnRH受体结合，直接抑制肿一线药物治疗为孕激素(如口服高效孕激素或LNG-IUS);孕激素不耐受或疗效不佳时，GnRH-a可作为替代或联合用药(如与孕激素或来曲唑联合),并在严格随访及病理评估下实施。既往采用GnRH-a需每28天皮下注射1次GnRH-a,每次注射剂量为3.75或3.6mg。GnRH-a可作为孕激素为主的保守治疗的替代或联合方案。(证据级别：弱；专家共识度：中)性肿瘤的3%~7%。根据组织学可将子宫肉瘤分为子宫平滑肌肉瘤、低择。Mesia和Demopoulos报道了1例I期子宫内膜间质肉瘤患者