免疫学原理与技术（第2版）课件 第8章 免疫调节

第8章免疫调节免疫系统免疫器官和组织免疫细胞免疫分子免疫学教学内容免疫学技术免疫耐受超敏反应移植与免疫感染免疫自身免疫病肿瘤免疫免疫应答免疫调节免疫调节总括主要内容一、基因水平的免疫调节二、免疫分子的免疫调节三、免疫细胞对免疫应答的调节四、神经-内分泌-免疫网络调节五、群体水平的免疫调节相互促进或抑制，构成正向增强免疫应答或者负向抑制免疫应答的网络调节结构。神经、内分泌等系统针对抗原刺激所产生的免疫应答免疫调节概念+免疫调节（ImmuneRegulation）免疫调节（ImmuneRegulation）抗原抗体补体细胞因子受体分子分子水平参与免疫应答或与免疫应答相关基因水平MHC基因非MHC基因网络水平神经、内分泌、免疫系统互相影响固有免疫细胞适应性免疫细胞细胞水平T细胞B细胞巨噬细胞DC细胞NK细胞群体水平MHC基因多态性抗原受体库多样性免疫调节免疫调节的本质是在遗传基因控制下由多因素参与的生理过程，具有维持免疫功能稳定的重要作用。一、基因水平的调节抗原刺激机体后，是否发生免疫应答以及发生免疫应答的强弱均受免疫应答基因（immuneresponsegene，Irgene）调控。免疫应答基因主要包括MHC基因和非MHC基因。通过实验验证（如右图所示）：首先观察到不同品系动物针对同一种抗原刺激表现出不同程度的免疫反应，表明免疫应答受基因调控。后续大量研究表明免疫应答调节由与免疫分子、免疫细胞以及遗传因素决定。基因水平MHC基因非MHC基因1.Ir基因对免疫应答的遗传控制，其本质是MHC分子抗原结合区域能否结合特定抗原肽，及其亲和力的大小。2.

Ir基因对免疫应答的遗传控制，其本质是MHC分子抗原结合区域能否结合特定抗原肽，及其亲和力的大小。3.抗原递呈细胞向CD4+Th细胞提呈抗原-MHCⅡ类分子复合物是启动T细胞介导的免疫应答的首要阶段，Ir基因对此过程起决定性作用。如果Ir基因缺陷，则不能有效激活Th细胞，引起机体特异性细胞免疫不应答或低应答。

Ir基因编码多肽结合部位抗原（结构不同，结合能力不同）（分子构象不同）免疫应答反应不同1.1MHC基因对免疫应答的调节细胞因子受体基因或者免疫反应信号通路相关基因如果发生突变或敲除，则免疫应答受抑制。IL-2受体γ链（IL-2Rγ）是一种表达于大部分淋巴细胞表面的糖蛋白，是多种免疫因子的共同受体亚基。哺乳动物的IL2Rγ基因如果发生突变，则会导致机体免疫细胞缺陷，表现为T细胞和NK细胞缺失，B细胞数量正常但功能缺陷。1.2非MHC基因对免疫应答的调节a.

IL-2受体结构b.

IL-2与IL-2受体结合，激活下游信号，促进细胞增殖。二、免疫分子的免疫调节参与免疫应答或与免疫应答相关的分子有抗原、抗体、补体、细胞因子及其膜表面分子等。这些分子直接或间接参与免疫应答的启动、应答过程以及效应过程，对免疫应答进行以及正或负的调节。2.1

抗原对免疫应答的调节2.2抗体分子对免疫应答的调节2.3补体分子对免疫应答的调节2.4细胞因子对免疫应答的调节2.5受体分子对免疫应答的调节2.6独特型-抗独特型网络对免疫应答的调节正向调节负向调节以蛋白质和多糖为主要类型的抗原分子是刺激机体产生免疫应答的第一信号。抗原的结构特征、性质、剂量、给予途径等均能直接或间接调节免疫应答的类型或者强度，尤其是在免疫应答的起始阶段起关键作用。（1）抗原分子结构决定了其与自身分子的异质性，如异种物质、同种异体物质和被暴露或发生改变的自身物质。亲缘关系越远的抗原，免疫原性越强。眼晶体蛋白、精子等隐蔽的自身物质如果遭到破坏就可以成为抗原，激发机体发生免疫应答。利用结构类似的人工合成肽段可调节免疫应答的起始：结构相似的不同抗原之间有竞争，先进入机体的抗原可抑制随后进入具有相似结构的另一种抗原所产生的免疫应答强度，使得机体对其发生弱反应或无反应。2.1

抗原对免疫应答的调节（2）抗原的性质，例如，免疫原或耐受原、胞内或胞外寄生的病原体、自身异常的细胞或外来物等抗原性质的不同直接决定其诱导产生的免疫应答类型不同：胸腺依赖性抗原(TD-Ag)既能引起细胞免疫应答，也能引起体液免疫应答，分泌IgG等多种抗体类型，可诱导产生免疫记忆。胸腺非依赖性TI抗原（TI-Ag）则直接刺激B细胞激活引起体液免疫应答，只产生IgM型抗体，无免疫记忆。（3）适量的抗原可以诱导正常免疫应答，但抗原剂量过高或过低均可引起免疫耐受。（4）抗原给予途径不同，也可以诱发不同类型的免疫应答。皮内和肌肉注射易诱导正常免疫应答。静脉注射、口服和喷雾易诱导免疫耐受。2.1

抗原对免疫应答的调节（续）抗体本身以及抗原-抗体免疫复合物（immunecomplex,IC）均可正向或负向调节免疫应答的强弱和时限。2.2

抗体分子对免疫应答的调节正向调节免疫应答早期负向调节免疫应答后期（1）抗体调节免疫应答：应答早期：抗原量大，主要产生IgM型抗体。IgM可通过有效激活补体、持续激活B细胞、调理APC细胞的吞噬作用，促进免疫调理作用，正调节免疫应答。应答后期：主要产生IgG型抗体。IgG与相应抗原结合后，通过封闭抗原，减少抗原对B细胞的刺激与活化、促进吞噬细胞对抗原的吞噬从而快速清除抗原，负调节免疫应答。2.2抗体分子对免疫应答的调节（2）抗原-抗体复合物调节免疫应答：抗体与抗原特异性结合形成免疫复合物，既能促进抗原清除，也能发挥特异性抗体正、负调节免疫应答的作用。抗原-抗体免疫复合物通过Fc结构域与APC细胞表面的Fc受体特异性结合，促进APC对抗原的摄取，正调节免疫应答。另一方面，抗原-抗体免疫复合物与通过其Fc结构域与B细胞表面的Fc受体特异性结合，与BCR形成BCR-Ag-Ab-Fc受体交联，阻断了抗原与B细胞结合，负调节免疫应答。正向调节负向调节2.3补体分子对免疫应答的调节补体成分大多是以酶原形式存在于血清中，经过抗原-抗体复合物或其他因子激活后，产生补体活化片段，调节免疫应答。补体激活过程中释放的C3a、C5a、C567等活性成分可作为趋化因子吸引巨噬细胞等发生趋化作用，向病原体存在的部位迁移并促进吞噬；APC也可通过CR1捕获、吞噬、处理和转运抗原，促进APC提呈抗原。补体活化片段能与免疫细胞表面的特异性受体结合，通过调节补体的调理作用调节免疫细胞功能。2.3补体分子对免疫应答的调节A：结合在细菌或病毒上的C3b分子可与单核-巨噬细胞表面CR1结合，促进吞噬细胞的吞噬作用；B：B细胞表面CR1、CR2和BCR发生协同作用，与C3b-Ab-Ag复合物或Ag结合，促进B细胞活化和增殖；C：Ag-C3b通过CR2对B细胞活化起共刺激作用：抗原抗体复合物激活补体经典途径，产生C3b片段，C3b共价结合在抗原表面，B细胞表面具有C3受体（CR2），CR2结合C3b后诱导B细胞活化；D：滤泡树突状细胞（FDC）表面C3R捕获C3b-Ag-Ab复合物，持续激活B细胞。白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化因子、转化生长因子等六类细胞因子均直接或间接正调节或负调节免疫应答过程。细胞因子可以在多层面调节应答的产生与否以及应答的强弱。细胞因子调节免疫应答的特点：（1）多能性（pleiotropy），即一种细胞因子调节多种免疫细胞的免疫功能。例如，激活的Th细胞分泌IL-4，可以促进B细胞活化、增殖和分化，同时也可以促进胸腺细胞和巨大细胞的活化。（2）协同效应（synergy），即两种或两种以上的细胞因子共同协作，调节一种免疫细胞的功能。例如，活化的Th细胞分泌的IL-4和IL-5可以共同作用于B细胞，调节B细胞分泌免疫球蛋白类型的转换。（3）重叠性（redundancy），即多种细胞因子表现出相同或相似的的生物学效应。例如，活化的Th细胞分泌的IL-2、IL-4、IL-5等多种细胞因子均能作用于B细胞，促进B细胞的增殖。2.4细胞因子对免疫应答的调节细胞因子调节免疫应答的特点：、（4）拮抗性（antagonism），即一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能。例如，活化的Th细胞分泌的IL-4能作用于B细胞，促进B细胞的类型转换；同时分泌的IFN-g则抑制IL-4所引起的B细胞类型转换。（5）网络调节（cytokinenetwork）和级联效应（cascadeinduction），即多种细胞因子之间互相影响、互相制约，以网络形式发挥生物学效应。有些细胞因子间可发生连锁反应，通过细胞信号转导机制，将弱的刺激信号逐级放大，产生较大的生物学效应。激活的Th细胞通过分泌IFN-γ激活巨噬细胞，促进巨噬细胞分泌IL-12，反过来作用于更多的活化Th细胞，分泌大量的IL-2、IFN-γ等细胞因子。巨噬细胞、T细胞、B细胞、粒细胞等免疫细胞通过细胞因子的分泌调节或效应调节形成网络在机体内调节免疫应答的强弱，维持免疫自稳。2.4细胞因子对免疫应答的调节2.5受体分子对免疫应答的调节NK细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞表面既表达激活免疫应答受体（正调节

），也表达抑制性受体（负调节

）

。1.

NK细胞通过CD16等受体的活化，激活NK细胞，促进其杀伤活性

；通过KIR、CD94/NKG2受体的活化，抑制NK细胞活性，阻止杀伤活性

。2.T细胞则通过细胞表面TCR受体和CD3的活化，引起受体胞内结构域，即受体酪氨酸活化基序（ITAM）磷酸化，进而通过募集和激活酪氨酸激酶，促进T细胞活化

；反之，活化的T细胞也可以通过ITAM磷酸化，募集SHP-1等酪氨酸磷酸酶，通过去磷酸化，抑制T细胞活性

。3.B细胞表面BCR受体或Ig分子结合抗原分子后活化，引起受体胞内结构域ITAM磷酸化，募集和激活Src等酪氨酸激酶，促进B细胞活化

；反之活化的B细胞也可以通过FcgRII-B受体胞内区的ITAM磷酸化，募集SHP-1、SHIP等酪氨酸磷酸酶，通过去磷酸化抑制B细胞活性

。2.6独特型-抗独特型网络调节（拓展）独特型（idiotype,Id）是B细胞或者T细胞表面的BCR或TCR以及Ig（免疫球蛋白）分子可变区（V区）结构域中具有特异性免疫原性，与自体、异体或异种相关的决定簇。体内另一些淋巴细胞所识别并诱导机体产生抗独特型抗体（anti-idiotypeantibody,AId），可以封闭相应BCR或Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞活化。机体受抗原刺激后产生的独特型抗体1（Ab1），当达到一定量时则引起免疫应答，产生抗独特型抗体2（Ab2）。Ab2可以有两种：一种为Ab2α，具有封闭B细胞克隆的抗原受体或Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克隆的活化；另一种为Ab2β，具有类似相应抗原的分子构象，可模拟抗原与相应的B细胞克隆受体结合并使之激活，故称Ab2β为抗原的内影像。2.6独特型-抗独特型网络调节（拓展）独特型网络的形成抗原→激活B细胞产生抗体（Ab1）Ab1的独特型激活B细胞产生抗独特型抗体Ab2；Ab2的独特型激活B细胞产生抗独特型抗体Ab3；并抑制Ab1产生；三、免疫细胞对免疫应答的调节免疫细胞T细胞B细胞适应性免疫细胞巨噬细胞DC细胞NK细胞固有免疫细胞3.1巨噬细胞对免疫应答的调节血液中的单核细胞以及骨髓、脾、淋巴结、肝脏等器官或组织中的巨噬细胞，激活后表现强吞噬功能，吞噬消化抗原物质，进行加工处理，提呈给T淋巴细胞，激活T淋巴细胞介导免疫应答。巨噬细胞分为M1型和M2型：M1型巨噬细胞主要分泌ROS、IL-1、IL-12、IL-23、TNF-α和趋化因子等促炎因子，引起炎症反应。M2型巨噬细胞分泌VEGF、IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，发挥抗炎作用。巨噬细胞的免疫调节功能：激活的巨噬细胞正调节免疫功能，参与抵御和消灭病原物，维持机体自稳。巨噬细胞通过清除抗原，分泌前列腺素E负调节免疫应答。巨噬细胞还可以分泌免疫调节剂（例如巨噬细胞游走抑制因子）抑制巨噬细胞活动，平衡巨噬细胞的促炎功能，保持免疫自稳状态。3.2DC对免疫应答的调节DC是识别、捕获、处理和提呈抗原，激活未致敏的初始型T细胞，启动特异性免疫应答的专职抗原呈递细胞。未成熟DC组成性表达MHC-II类分子、IgGFc受体、C3b受体以及TLR2、TLR4、TLR9等Toll样受体，接受抗原或炎性介质等刺激后发育分化为成熟DC。成熟DC高表达MHC-Ⅱ类分子和共刺激分子（如B7和ICAM），以及CD1a、CD11c和CD83等表面特征性标志分子，极大增强其提呈抗原、启动免疫应答能力。DC可通过分泌不同的细胞因子调节免疫应答：DC1亚群分泌IL-12诱导Th0向Th1细胞分化；DC2亚群可分泌IL-4，诱导Th0向Th2细胞分化；DC3亚群可分泌IL-10，诱导免疫耐受。3.3NK细胞对免疫应答的调节NK细胞调节免疫应答过程中不受MHC限制，不依赖于抗体。对免疫应答正调控：通过其表面CD2与ICAM-1等相互作用，通过IL-2、IFN-α等刺激因子激活，产生穿孔素等介质，活化NK细胞，杀伤靶细胞；NK细胞表面表达CD16，可与抗体Fc段结合，介导NK细胞识别被抗体包被的靶细胞，诱导ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用），杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。NK细胞可释放IL-2、IFN-γ等细胞因子促进T细胞功能，正向调节免疫应答。2.对免疫应答负调控：NK细胞通过杀伤未成熟T细胞、抑制B细胞的增殖等负调节免疫应答；还通过传递抑制性信号，使NK细胞处于不活化状态。T细胞在不同情况下既可正调节免疫应答，也可以负调节免疫应答。Th1/Th2细胞的免疫调节作用：CD4+的Th1和Th2细胞互为抑制细胞。初始状态的Th0细胞受到IL-12等细胞因子刺激后，迅速分化为Th1，激活Tc等T细胞，增强细胞免疫应答；激活巨噬细胞，正调节细胞免疫应答。Th0细胞受到IL-4作用后，促使Th0细胞分化成Th2细胞，诱导B细胞表面受体表达，促进B细胞发育成熟，调节体液免疫应答过程

。当Th1细胞占优势时，会抑制Th0向Th2细胞分化；当Th2细胞占优势，则抑制Th0向Th1细胞分化。Th1和Th2相互制约，维持平衡。3.4T细胞对免疫应答的调节2.Treg细胞的免疫调节作用：占哺乳动物外周血CD4+T细胞的5-10%负向免疫调节CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞在不同细胞因子作用下，可转变成其他类型的T细胞。Treg细胞的数量减少或者功能缺陷，可能导致自身免疫性疾病发生，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Ⅰ型糖尿病等。

3.4T细胞对免疫应答的调节（续）3.Tc细胞的免疫调节作用：（1）为CD8＋CTL细胞，除了具有杀伤靶细胞作用外，也具有调节免疫应答作用。（2）Tc1细胞主要以特异性杀伤靶细胞为主，受MHC-I类分子限制，通过释放IFN-γ，调节Th1细胞介导的细胞毒作用。（3）Tc2细胞杀伤活性较弱，分泌TGF-β、IL-4、IL-10等细胞因子，作用于Th2细胞以及γδT细胞，调节免疫应答过程。

3.4T细胞对免疫应答的调节（续）B细胞是介导体液免疫的主体，前B细胞通过选择性时空表达mIgM和mIgD等分子，分化为成熟B细胞；当受到抗原刺激后，成熟B细胞进而分化为活化B细胞以及浆细胞，合成和分泌免疫球蛋白，发挥体液免疫效应。

B细胞不仅是抗体形成细胞，它也是抗原提呈细胞。

3.5B细胞对免疫应答的调节4.B细胞的免疫调节作用：（1）通过提呈抗原正调节机体免疫应答：当抗原较少或抗原性较弱时，由高亲合力的B细胞受体（BCR）直接识别、摄取和处理抗原，并提呈给Th细胞识别，发挥免疫正调节作用。（2）活化B细胞表达协同刺激因子B7.1（CD80）或B7.2（CD86），可与T细胞表面的协同刺激分子受体CD28或CTLA-4特异性结合，调节T细胞免疫应答：CD28与其配体结合后，促进T细胞活化；CTLA-4与相应配体结合后，抑制T细胞活化。（3）调节性B细胞（Bregs）分泌IL-10，调节Th1/Th2平衡，抑制炎症反应，促进Treg细胞分化。（4）B细胞分泌IgG,形成抗原-抗体免疫复合物，负调节免疫应答过程。

3.5B细胞对免疫应答的调节（续）免疫系统在行使功能过程中，往往与其他系统发生相互作用，其中影响最大的是神经和内分泌系统，三者间相互作用、相互影响，构成神经-内分泌-免疫调节网络，共同维持机体正常生理稳定，行使免疫防御、免疫监视和免疫自稳功能。神经系统主要通过神经纤维、神经递质调节免疫系统功能；内分泌系统通过分泌激素调节免疫系统功能；免疫系统通过分泌多种细胞因子反馈调节神经-内分泌系统。四、神经-内分泌-免疫网络调节1.神经、内分泌系统对免疫系统的调节：（1）无论是骨髓、胸腺等中枢免疫器官还是脾脏、淋巴结等外周免疫器官内均分布有交感神经、副交感神经，直接受外周自主神经的支配，影响免疫系统的发育、成熟和功能。（2）神经与内分泌系统通过下丘脑-垂体-内分泌腺（肾上腺、甲状腺和性腺等）轴构成调节通路，调节免疫应答及免疫效应。（3）免疫细胞表达促肾上腺皮质激素（ACTH）、多巴胺、胰岛素等多种神经肽、神经递质和激素的特异性受体，通过配体-受体的特异性结合，接受这些信号分子的刺激，并发生相应的正向或负向免疫应答反应，产生不同的免疫效应。（4）糖皮质激素、肾上腺皮质激素、性激素可抑制免疫应答；生长激素、P物质等增强免疫应答。（5）神经细胞能分泌细胞因子，作用于免疫系统；星形细胞、小胶质细胞等神经系统的细胞还能提呈抗原参与免疫应答。4.1神经-内分泌-免疫网络的调节（1）先天性无胸腺小鼠表现出严重细胞免疫功能低下，其内分泌功能严重紊乱。（2）免疫器官和细胞可以通过分泌神经内分泌肽、细胞因子和胸腺肽对神经内分泌系统的功能产生影响。（3）激活的淋巴细胞分泌与垂体分泌的在结构上类似的激素，在功能上促进糖皮质激素的释放，调节机体糖、脂和蛋白质代谢功能。（4）免疫细胞分泌的IL-1促进皮质激素合成；TNF-α促进星形胶质细胞表达脑啡肽；IL-2抑制Ach（乙酰胆碱）释放。2.免疫系统影响神经内分泌系统的功能4.2免疫对神经、内分泌系统的影响肠道和大脑之间存在双向信息交流，形成“脑-肠轴”，其主要交流途径是神经、内分泌和免疫系统构成的网络系统。脑-肠轴可以通过神经递质、激素、细胞因子等调节机体的免疫应答。免疫细胞表达β2-肾上腺素能、血管活性肠肽、短链脂肪酸等的特异性受体，与脑-肠轴中释放的多种信号分子特异性结合，正向或负向调节免疫应答反应。免疫系统也影响脑-肠轴的功能。例如，肠道中活化的免疫细胞可释放5-羟色胺、组胺、IL-6和TNF-a等炎症介质，激活电压门控通道，诱导感受器神经元兴奋。

4.3脑-肠轴对免疫系统的调节（拓展）群体水平MHC基因多态性抗原受体库多样性五、群体水平的免疫调节个体间免疫应答能力的差异由MHC基因决定，MHC等位基因不同的个体，其免疫应答能力存在差异。MHC多态性控制T细胞对抗原的识别，影响免疫应答的强度或有无：群体中不同个体携带MHC等位基因类别不同，所编码的MHC分子结合特定抗原肽的能力不同；T细胞所识别的抗原必须是与MHC-Ⅰ、或MHC-Ⅱ类分子结合的抗原肽；MHC分子的多态性对T细胞激活的制约，使不同个体表现出不同的免疫应答效应；在某一特定群体中，M