免疫学原理与技术（第2版）课件 第10章 免疫病理

第10章免疫病理免疫反应是机体在进化过程中所获得的“识别自身、排斥异己”的一种重要生理功能，在正常情况下，机体通过细胞和/或体液免疫应答以抵御外源性抗原的侵害，而对自身组织抗原则产生耐受。但是，在异常的情况下，机体产生病理性免疫应答导致免疫损伤。例如：对无害抗原产生应答，或对抗原异常反应等导致超敏反应；对“非己”抗原应答过弱，导致免疫功能低下或缺失，引发严重感染或肿瘤；对自身抗原产生免疫应答，导致自身免疫病。前言2知识导图本章主要介绍主要的免疫病理过程，包括超敏反应、自身免疫、自身免疫、免疫缺陷、肿瘤免疫和移植免疫。

关键词：超敏反应、自身免疫、免疫缺陷、肿瘤免疫、移植免疫3

10.1超敏反应（hypersensitivity）超敏反应（hypersensitivityreactions）

是指已被抗原致敏的机体再次接触相同抗原时所导致的功能紊乱和（或）组织损伤。超敏反应主要是机体对抗原物质产生异常的或病理性的适应性免疫应答。固有免疫也参与超敏反应的发生和发展，并发挥重要的作用。相关概念变应原：引起超敏反应的抗原完全抗原：异种血清、组织细胞、微生物、植物花粉等半抗原：如青霉素、磺胺类药物等4FailureoftheimmunesystemFig.Thethreeprincipalwaysinwhichtheimmunesystemcanfailresultinhypersensitivity(anoveractiveimmuneresponsetoanantigen),immunodeficiency(anineffectiveimmuneresponsetoaninfection),andautoimmunity(theimmunesystemreactsagainstthebody’sowntissues).567

10.1.1TypeⅠhypersensitivity8Ⅰ型超敏反应（TypeIhypersensitivity）

又称速发型超敏反应（immediatehypersensitivity）或变态反应（allergy）。Ⅰ型超敏反应主要由IgE抗体介导，肥大细胞和嗜碱粒细胞是关键的效应细胞，其释放的生物活性介质是引起各种临床表现的重要分子基础。Ⅰ型超敏反应的特点①

发作快，消退也快，故称速发型超敏反应；②

常引起机体的顺利功能紊乱，但无严重的组织损伤；③有明显的个体差异和遗传倾向，患者对某些抗原易产生IgE抗体。9Ⅰ型超敏反应可分为两个时相速发相，在机体再次接触相同抗原后数秒至数十分钟内发作，主要由生物活性介质引起功能异常，一般在数小时后消退，但严重时发生过敏性休克则可能致死；迟发相，一般在机体再次接触相同抗原数小时后发生，持续24小时后逐渐消退，以局部炎症反应为特征，也伴有某些功能异常。10发生机制11变应原通过呼吸道、消化道、注射等途径进入机体，诱导B细胞分化增殖为浆细胞，产生IgE抗体。12Step1：致敏阶段相关概念致敏细胞：

在致敏阶段机体内形成的肥大细胞（withIgE）和嗜碱性粒细胞。13Stepone：致敏阶段能够诱发Ⅰ型超敏反应的变应原种类吸入性变应原：如植物花粉、真菌孢子和菌丝、螨类的碎片和排泄物、动物皮屑、粉尘、昆虫毒液及酶类等；食物性变应原：如牛奶、鸡蛋、海鲜类食物等；药物：如青霉素、磺胺、普鲁卡因和有机碘等，它们可与体内某些蛋白质结合而成为变应原。14Step1：致敏阶段IgE主要由鼻咽、扁桃体、气管及胃肠道等处黏膜固有层浆细胞合成。15Step2：激发阶段Secondantigencontact16Step2：激发阶段17在这一阶段，由活化的肥大细胞和嗜碱粒细胞释放的活性介质通过扩张小血管和增加毛细血管通透性、刺激平滑肌收缩、促进黏膜腺体分泌和趋化炎症细胞，促进局部炎症反应等生物学效应，使组织发生病理性损伤或功能异常。Step3：效应阶段18常见疾病19全身过敏性反应（过敏性休克）过敏性休克是最严重的全身性I型变态反应性疾病，大多数患者发生于接触变应原后数分钟后出现症状，如抢救不及时，可在短期内死亡。

40年代以前，过敏性休克主要是由于注射异种动物血清引起的，40年代后，过敏性休克主要是由于注射青霉素引起的。20血清过敏性休克

临床上应用动物免疫血清，如用马破伤风抗毒素进行治疗或紧急预防时，可发生过敏性休克。这是因为马免疫血清中的抗破伤风毒素抗体对人来说是异种蛋白，具有免疫原性。休克发生速度很快，从接触抗血清至死亡，时间间隔约为15~120分钟不等。药物过敏性休克此类过敏性休克以青霉素最常见，链霉素和头孢类抗生素也可引起。青霉素分子同机体蛋白质的氨基发生共价结合，形成青霉噻唑蛋白，直接成为变应原。21呼吸道过敏反应：最常见的是过敏性哮喘和过敏性鼻炎，主要由花粉、真菌、尘螨和动物皮毛等引起。机体在吸入或食入变应原后，导致支气管平滑肌痉挛、小支气管粘膜水肿、黏液分泌增多、气道发生变应性炎症。消化道过敏反应：少数人由于其胃肠道缺乏蛋白水解酶，分泌型IgA水平明显低下，局部黏膜防御功能下降，当其食入异种蛋白后，由于异种蛋白不能完全被分解而被黏膜吸收，或经损伤的胃肠道黏膜进入机体引起致敏，发生胃肠道局部过敏反应。皮肤过敏反应：主要包括荨麻疹、特应性皮炎（湿疹）和血管性水肿。多由药物性、食物性或吸入性变应原诱发，也可由某些肠道寄生虫感染或物理性因素（如寒冷）诱导局部肥大细胞释放介质而诱发。2223参与的主要成分和细胞:变应原IgE抗体效应细胞主要特征

IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与。

再次接触抗原后发生快消退亦快。

机体出现功能紊乱性疾病，但不发生严重组织细胞损伤。

具有明显的个体差异和遗传背景。

24

防治原则找出变应原，避免接触；皮肤试验；特异性脱敏敏疗法，利用小剂量变应原的多次注射可达到脱敏的目的；药物治疗。25

I型超敏反应具有典型的个体差异性，过敏体质与遗传有关，有明显的家族性。

10.1.2TypeⅡhypersensitivity26Ⅱ型超敏反应（TypeⅡhypersensitivity）又称为细胞溶解型（cytolytictype）或细胞毒型(cytotoxictype)超敏反应，是指当血清中的抗体（IgG或IgM）与靶细胞表面相应抗原或者半抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。Ⅱ型超敏反应的靶细胞：白细胞、红细胞和血小板同种异型抗原：如ABO血型抗原和HLA抗原；交叉抗原：如溶血性链球菌株某些组分与人心肌、心瓣膜和肾小球基膜组分有交叉抗原；自身抗原：外来抗原或半抗原：引起Ⅱ型超敏反应的抗原：27细胞表面固有抗原或吸附于细胞表面的抗原、半抗原激活补体调理吞噬NK细胞吞噬细胞刺激或阻断作用溶解靶细胞吞破坏靶细胞ADCC作用IgG、IgM靶细胞功能改变靶细胞损伤Ⅱ型超敏反应的主要环节28Fig.Antibodyisdirectedagainstantigenonanindividual’sowncells(targetcell)orforeignantigen,suchastransfusedredbloodcells.ThismayleadtocytotoxicactionbyKcells,orcomplement-mediatedlysis.29常见疾病30输血反应31新生儿溶血症32自身免疫性溶血性贫血33Gravesdisease34

10.1.3TypeⅢ

hypersensitivity35Ⅲ型超敏反应（TypeⅢhypersensitivity）

又称免疫复合物介导的超敏反应,由可溶性免疫复合物沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后，通过激活补体，并在中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。参与Ⅲ型超敏反应主要成分和细胞：游离的、可溶性抗原：内在抗原：变性IgG，核抗原外来抗原：微生物及其代谢产物生物制剂：如抗毒素血清、药物等IgG、IgM、补体、中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞36常见疾病可溶性IC的形成与沉积（影响因素）IC沉积引起的组织损伤机制组织损伤特点

血管扩张、渗出中性粒细胞浸润出血坏死及血栓为特征的血管炎3738391.局部免疫复合物病

Arthus反应吸入型Ⅲ型超敏反应-----农民肺，养鸽者病2.全身性免疫复合物病

血清病类风湿性关节炎系统性红斑狼疮40血清病初次注射较大剂量的含抗毒素的马血清7~14天后发生，这是由于产生的抗体与尚未完全排出的含抗毒素的马血清形成中等大小的免疫复合物所致。41Arthus反应此病症在抗原注射时发生，机体多次注射相同抗原时，由于抗原不断向血管内渗透，血液中抗体由血管壁向外扩散，在血管的基底膜上便会出现抗原抗体复合物，激活补体，使血管基底膜细胞破裂，最终导致坏死性血管炎甚至是溃疡。42系统性红斑狼疮此体内的核物质和抗核抗体形成的免疫复合物反复沉积于肾小球、关节等处，从而引发肾小球肾炎、关节炎等症。该病的典型特征是面部的蝴蝶斑，此病多见于年轻女性。43类风湿性关节炎

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10.1.4TypeⅣhypersensitivity45Ⅳ型超敏反应（TypeⅣhypersensitivity）

又称迟发型超敏反应（delayedtypeⅣhypersensitivity，DTH）,是由致敏T淋巴细胞再次接触相同抗原导致的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎性损伤。

此型超敏反应发生较慢，通常在接触相同抗原后24-72小时出现炎症反应。此型超敏反应发生与抗体和补体无关，而与效应T细胞和吞噬细胞及其产生的细胞因子或细胞毒性介质有关。参与Ⅳ型超敏反应主要成分和细胞：抗原：胞内寄生的细菌、原虫、霉菌、重金属、化妆品、染发剂等CD4+Th1细胞、巨噬细胞、单核细胞46Fig.IntypeIV,antigen-sensitizedTcellsreleaselymphokinesfollowingasecondarycontactwiththesameantigen.Cytokinesinduceinflammatoryreactionsandactivateandattractmacrophages,whichreleaseinflammatorymediators.发生机制474849常见疾病肉芽肿（granuloma）

*结核菌素试验为典型的实验性传染性迟发性超敏反应。50接触性皮炎

是一种小分子化学物质（药物、染料、油漆、羽毛）与皮肤长期接触而引发的。这类分子与皮肤具有亲合性，可通过与表皮角质蛋白结合后形成完全抗原，进入淋巴结使T细胞致敏。致敏T细胞随血液循环分布至全身，再次接触这些变应原时就会发生变态反应。由于接触羽毛而引发的接触性皮炎51移植排斥反应在临床实践中，有时需用自体或异体组织或器官进行移植，如烧伤时进行异体皮肤移植，但异体皮不能长期存活，2~3周将坏死脱落。这是由于供体的特异性的HLA做为变应原，刺激受体产生相应的致敏T细胞，最终导致IV型超敏反应。52四型超敏反应比较及其特征53

10.2自身免疫（autoimmunity）54自身免疫（autoimmunity）

是在正常情况下，宿主免疫系统能够识别并区分自身组成成分和外来物质，对自身以外的异物抗原发生免疫反应并特异清除，但对自身抗原不发生免疫应答，从而保持宿主机体的完整性；但是，在某些生理或病理状态下，机体失去识别自身抗原的能力，从而也对自身构成成分的抗原发生免疫应答，产生特异抗体和致敏淋巴细胞，这种对构成宿主自身成分抗原的免疫应答称为自身免疫（autoimmunity）。而所有与这种自身免疫应答相关的疾病统称为自身免疫病（autoimmunediseases,AID）。55

10.2.1自身免疫的发生与生理作用

自身免疫的生理性功能主要是清除衰老和损伤的细胞、平衡免疫应答水平和维持机体自身免疫稳态，所以，正常生理状态下也可以检测出一些自身抗体，如抗肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、细胞色素C、胶原、髓鞘碱性蛋白、2微球蛋白、白蛋白、铁蛋白、免疫球蛋白G和各种激素的抗体。当发生病理性变化时即可导致自身免疫性疾病的发生。相关概念稳态平衡自身免疫耐受禁忌克隆56

10.2.2自身免疫病及其分类按器官特质分类57Fig.Organ-specificandnon-organ-specificautoimmunediseases.58

10.2.2自身免疫病及其分类按病理类型分类59

10.2.3自身免疫病的免疫损伤机制与典型疾病6061自身免疫相关内源因子62自身免疫相关外源因子63

10.2.4自身抗体与临床意义

自身免疫病患者血清中一般都可以检出与疾病相关的自身抗体，因而，对自身抗体的检测在自身免疫病的诊断和疗效评价中有着重要的临床意义。抗核抗体（ANA）抗核蛋白（DNP）抗体抗DNA抗体抗可提取性核抗原（ENA）抗体64

10.2.4自身抗体与临床意义其他自身抗体类风湿因子（RF）抗甲状腺球蛋白及微粒体抗体抗乙酰胆碱受体（AchR）抗体抗心肌抗体抗胰岛素抗体抗肾小球基底膜（GBM）抗体抗精子抗体65

10.3免疫缺陷病（immunodeficiencydisease,IDD）66

10.3.1免疫缺陷病分类

按病发过程分为：

按免疫系统可分为：体液免疫缺陷病细胞免疫缺陷病吞噬细胞缺陷病联合免疫缺陷病补体缺陷病等原发性免疫缺陷病（先天性）继发性免疫缺陷病（获得性）或免疫功能低下（immunocompromise）67原发性免疫缺陷病68原发性免疫缺陷病由于免疫系统先天性（遗传性）发育缺陷造成特异性免疫(B细胞、T细胞或联合免疫)和非特异性免疫（巨噬细胞和补体）功能不全。该类疾病病因尚未明确，主要与遗传因素有关，如基因突变、基因缺失导致的免疫功能低下；另外，还与子宫内风疹病毒和巨细胞病毒（CMV）感染有关。原发性B细胞免疫缺陷病性联无丙种球蛋白血症（Bruton病）选择性IgA缺陷病（selectiveimmunoglobulinAdeficiency，SIgAD）性染色体联锁高IgM血症69原发性T细胞缺陷性免疫病重症联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodificiency，SCID）毛细血管扩张共济失调综合征（ataxiatelangiectasia，AT）湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich综合征，WAS）原发性联合免疫缺陷病

原发性T细胞缺陷性免疫病是由于T细胞发育不全导致细胞免疫缺陷和辅助性T细胞功能障碍，使宿主对各种细胞内、外微生物普遍易感和肿瘤高发。

如DiGeorge综合症。70

由于基因缺陷（如NADPH氧化酶系统的基因缺失使得细胞呼吸爆发受阻）造成中性粒细胞数量减少、吞噬细胞功能缺失，临床上表现为反复化脓性感染或出现慢性化脓性肉芽肿。补体系统缺陷病

由于先天性的补体固有成分（如C1q、C1r、C1s、C2、C3、C4、P和D）、补体调节分子（如1INH、DAF、CD59）或补体受体（如CR1、CR3、CR4）的缺失而导致免疫功能缺陷，临床主要表现为遗传性血管神经性水肿和阵发性夜间血红蛋白尿。吞噬细胞缺陷病71

10.3.2获得性免疫缺陷病

获得性免疫缺陷病是由于营养不良、感染、恶性肿瘤或医疗过程等因素使得机体免疫功能下降甚至缺失所引起的疾病。如营养不良可影响免疫细胞成熟和免疫应答水平的降低，慢性白血病导致B细胞增殖受损，Hodgkin病导致细胞免疫缺陷，病毒（HIV、麻疹、巨细胞、风疹和EB病毒）或胞内寄生菌（结核杆菌和麻风杆菌）感染，医疗过程中的免疫抑制剂和放射性元素的使用等，这些因素都可能使得机体免疫系统功能下降或丧失。其中，研究最为广泛的获得性免疫缺陷病是获得性免疫缺陷综合症（acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS，艾滋病）。7273

10.3.3免疫缺陷病的特点

免疫缺陷病的共同特点对各种感染的易感性增加，患者往往伴随着较严重的反复持续性感染；易发生肿瘤；显著增加了以SLE、类风湿和恶性贫血为主的自身免疫病的发生；具有一定的遗传倾向性；患者一般发育迟缓、身材矮小、体重低，伴随有胃肠功能紊乱。74

10.4肿瘤免疫（tumorImmunology）75

10.4.1肿瘤抗原

肿瘤抗原是肿瘤在发生的过程中所产生的不同于正常细胞的抗原物质。肿瘤抗原是机体识别肿瘤细胞的标记分子，也是肿瘤免疫诊断和治疗中的一类重要靶标分子。76

10.4.2肿瘤免疫机制

免疫系统识别并清除肿瘤细胞的机制一直是肿瘤免疫的研究热点。一般而言，机体的免疫反应包括细胞免疫和体液免疫。当前主流学说认为机体抵抗肿瘤的机制是通过细胞免疫完成的，而体液免疫只起到协助作用。机体对免疫原性强的肿瘤的抵抗作用通常是通过特异性的免疫反应，而对免疫原性弱的肿瘤，非特异性的免疫反应也十分重要。另外，机体对肿瘤的免疫反应不仅与肿瘤抗原的免疫原性相关，也与肿瘤所处的微环境相关。77

10.4.3肿瘤免疫诊断和治疗肿瘤免疫诊断主要包括对机体免疫能力的诊断以及对肿瘤的检测两个方面。

对机体免疫能力的诊断主要是评估机体中T细胞亚群、NK细胞、巨噬细胞的功能。该诊断不能直接鉴别肿瘤的类型，但对于肿瘤治疗效果的判定有一定的意义。

肿瘤的检测主要是依靠检测肿瘤相关的特异性标志物，以达到对肿瘤的识别和鉴定。78

10.4.3肿瘤免疫诊断和治疗肿瘤免疫治疗

主要是通过调节机体内免疫体系或加入免疫分子或细胞的抗肿瘤方法。由于当前肿瘤免疫治疗效果有限，一般是与其他方法，如手术、化疗、放疗等联合使用。如何进一步提高肿瘤治疗的临床效果是肿瘤免疫研究中的热点。一般而言，肿瘤免疫治疗可分为被动免疫治疗和主动免疫治疗。79

10.5移植免疫（transplantationimmunity）80

移植免疫（transplantationimmunity）是研究受者接受同种或异种移植物后产生的免疫应答以及由此引起的移植排斥（transplantationrejection）的一门学科。移植物包括自体或异体的细胞、组织或器官等。其中，提供移植物的个体称为供者（donor），接受移植物的个体称为受者（recipient）或宿主（host），被移植的细胞、组织或器官等称为移植物（graft）。由于受者和供者遗传背景不一致，而导致移植物遭受受者免疫系统攻击的免疫应答反应称为免疫排斥。移植免疫学研究的主要方向是通过对免疫排斥反应机制的研究，在临床上预测和控制受者免疫排斥反应的发生，使移植物在受者中能够长期发挥功能。81

10.5.1移植以及移植排斥反应的类型

根据移植物的来源和类型，可将移植分为自体移植、同基因移植、异基因移植、以及异种移植四大类。

自体移植（autologoustransplantation）是指移植物来源于受者本身。由于供者和受者是同一个体，此种情况下一般不会产生免疫排斥反应。同基因移植（syngeneictransplantation）是指移植物来源的供者与受者的基因型相同或者非常近似，如同卵双胞胎之间的移植。同基因移植在一般情况下不