免疫学原理与技术（第2版）课件 第7-12章 免疫应答-免疫学检测技术

第7章免疫应答7.1固有免疫应答7.2抗原的加工与提呈7.3适应性免疫应答7.4补体与免疫应答7.5免疫耐受本章主要内容7.1固有免疫应答一、固有免疫屏障及其主要作用二、固有免疫细胞及其主要功能三、固有免疫分子及其主要功能7.1固有免疫应答7.1.1固有免疫系统组成及其功效

固有免疫应答：亦称固有免疫(innateimmunity)、天然免疫(naturalimmunity)或非特异性免疫(nonspecificimmunity)，是指机体在种系发生和进化过程中逐渐形成的一种天然免疫防御功能，构成机体抵御病原生物入侵的第一道防线。

机体对病原微生物入侵产生防御和产生免疫应答的3条防线1.先天固有，可稳定遗传；2.免疫作用广泛，无特异性；3.初次与抗原接触即能发挥效应，但无免疫记忆性；4.固有免疫是适应性免疫应答的始动者：5.可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度；6.适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须有固有免疫的协助和参与。固有免疫的特点：一、固有免疫屏障及其主要作用

组织屏障：皮肤、粘膜等。

固有免疫系统中的皮肤黏膜屏障的清理防御作用示意图一、皮肤和粘膜屏障体表皮肤及覆盖于同外界相通腔道（呼吸道、消化道和泌尿生殖道等）的粘膜构成皮肤粘膜屏障，是机体抗感染的第一道天然防线，其主要功能包括：（一）物理阻挡（二）化学杀伤（三）生物拮抗

表皮的多层鳞状上皮细胞排列致密，可机械性阻挡外源性致病菌及正常菌群中机会性致病菌的入侵；真皮组织依靠半通透屏障效应或滤过作用的“真皮-表皮连接”结构，也可阻挡病原体的入侵；呼吸道黏膜上皮纤毛的定向摆动、粘膜表面分泌液的冲刷作用、上皮细胞更新迅速等均有助于机械性阻挡黏膜表面的病原体。（一）物理阻挡：

皮肤和粘膜可分泌多种具有抑菌或杀菌作用的化学物质，如皮脂腺分泌的脂肪酸，汗腺分泌的乳酸，胃粘膜分泌的胃酸，唾液，泪液等同共组成机体抵御病原体入侵的化学屏障。（二）化学杀伤：正常菌群——微菌落，及其分泌物组成的细菌生物膜可通过与病原体竞争受体发挥屏障或占位性保护作用。也可通过竞争营养物质及分泌某些杀菌或抑菌物质阻止病原体在上皮细胞表面的黏附和生长。血脑屏障——由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成。其结构致密，可阻挡病原体及毒性代谢产物经血液进入脑组织或脑脊液，从而保护中枢神经系统免受病原体的侵袭。胎盘屏障——由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成，能够有效防止母体内的病原体及其毒性代谢产物进入胎儿体内。其它屏障——人体的胸腺、睾丸、附睾以及胃粘膜等部位存在屏障结构，如血-胸腺屏障、血-睾屏障。在防御病原微生物入侵和维持机体局部内环境稳定方面均发挥非常重要的作用。（三）生物拮抗：二、固有免疫细胞及其主要功能

固有免疫细胞：吞噬细胞、树突状细胞、γδT细胞、

NK细胞、B1细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。参与固有免疫应答的主要细胞类型吞噬细胞巨噬细胞吞噬作用单核细胞中性粒细胞肺泡巨噬细胞(小吞噬细胞)(大吞噬细胞)(大吞噬细胞)(大吞噬细胞)固有免疫细胞的起源与分化示意图巨噬细胞表面受体及其识别配体(1)模式识别受体（pattern-recognitionreceptors,PRR）:指Mo/Mφ、DC等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体某些共有特定分子结构的受体：1）甘露糖受体（mannosereceptors,MR）能与病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基结合，介导吞噬和胞吞作用。2）清道夫受体（scavengerreceptors,SR）可识别乙酰化低密度脂蛋白、G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、磷脂酰丝氨酸（凋亡细胞），从而参与清除某些病原体、衰老红细胞和凋亡细胞。3）Toll样受体（Tolllikereceptors,TLR）：TLR1-11,其中TLR1、2、4、5、6表达于细胞膜上TLR3、7、8、9表达于胞内器室如内体/吞噬溶酶体膜上。(2)病原相关模式分子（pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMP）:即PRR识别结合的配体，是病原体及其产物所共有的、某些高度保守的特定分子结构。主要包括G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸，细菌和真菌的甘露糖等。（3）调理性受体：

主要包括IgGFc受体（FcγR）和补体受体（C3bR/C4bR）。

1)IgGFc受体:IgG抗体Fab段与病原体表面抗原表位特异性结合，Fc段与巨噬细胞表面IgGFc受体结合，介导产生促进吞噬的作用。

2)补体受体:附着于病原体等抗原性物质表面的C3b、C4b，通过与巨噬细胞表面C3bR/C4bR结合，产生促进吞噬细胞吞噬的作用。4）细胞因子受体:巨噬细胞表达单核细胞趋化蛋白-1受体（MCP-1R）和巨噬细胞炎症蛋白-1α/β受体（MIP-1α/βR）等趋化因子受体，可募集至感染或炎症部位；巨噬细胞表达IFN-γ、M-CSF、GM-CSF等细胞因子受体，通过与相应细胞因子结合而使巨噬细胞活化。（一）吞噬细胞吞噬细胞（phagocyte）中性粒细胞（neutrophil）单核细胞（monocyte）巨噬细胞（marophage）（1）中性粒细胞功能：有很强的趋化作用和吞噬功能；局部感染时，中性粒细胞迅速穿越血管内皮细胞进入感染部位，发挥吞噬杀伤和清除作用；能表达IgGFc受体和补体C3b受体，通过调理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌作用。（2）单核巨噬细胞单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。单核吞噬细胞的生物学作用：1、清除、杀伤病原体2、参与和促进炎症反应3、杀伤靶细胞4、加工、提呈抗原5、免疫调节（3）巨噬细胞寿命长，达数月体大多形性胞浆富含溶酶体MHC-I/II和多种粘附分子多种受体巨噬细胞的主要生物学功能:（1）清除杀伤病原体：巨噬细胞通过表面PRR和调理性受体，通过氧依赖和氧非依赖杀菌途径杀伤。

1）氧依赖性途径：ROI与RNI作用系统。

2）氧非依赖性途径：酸性环境、溶菌酶和防御素。

3）消化和清除：多种酶消化降解，胞吐排出或递呈。（2）参与和促进炎症反应（3）杀伤靶细胞（4）加工、提呈抗原：巨噬细胞属专职APC。（5）免疫调节：活化巨噬细胞分泌多种细胞因子。

巨噬细胞参与的抗原加工与提呈过程（二）树突状细胞

特征：

①树突状形态②MHCⅡ类分子，CD80/86③CD1a、CD11c及CD8322（淋巴DC）朗格汉斯细胞隐蔽细胞MφFDC并指状DC胸腺细胞上皮细胞Mφ并指状DC

分布区域分布:①体液②非淋巴样组织③淋巴样组织

不同树突状细胞的命名朗格汉斯细胞（LC）：表皮和胃肠上皮组织；间质性树突状细胞：器官结缔组织；并指树突状细胞（IDC）：胸腺；滤泡树突状细胞（FDC）：外周免疫器官；其中朗格汉斯细胞和间质性DC属未成熟DC，接受抗原或炎性介质刺激后，可分化、发育为成熟DC。DC属专职APC，启动适应性免疫应答；未成熟DC摄取、加工处理抗原能力强，而提呈抗原激发免疫应答能力弱；成熟DC摄取、加工处理抗原能力弱，而提呈抗原激发免疫应答能力强；DC是唯一能诱导初始T细胞活化的APC，是适应性免疫应答的始动者；FDC可将抗原长期滞留于细胞表面供B细胞识别，继而激发体液免疫应答和产生免疫记忆。树突状细胞的特征树突状细胞的分化与发育

前体阶段↓未成熟阶段↓迁移期↓成熟期单核细胞是MФ和DC的共同前体。具有摄取和加工Ag的能力。提呈抗原的能力↑抗原肽-MHC复合物和辅助分子。树突状细胞的免疫调节作用1）髓样树突状细胞（mDC）：可表达TLR2、4、5，在抗原刺激下，分泌以IL-12和IL-2为主的CK，诱导或促进Th0细胞分化为Th1细胞，引发和增强细胞免疫应答。2）浆细胞样树突状细胞(pDC)：可表达TLR7、8、9，在病毒感染刺激下，产生以IFN-γ为主的CK,从而发挥抗病毒作用；在IL-3和CD40L共同刺激下，可分泌以IL-4和IL-5为主的Th2型CK，辅助B细胞产生体液免疫应答。另胸腺DC参与阴性选择，诱导中枢免疫耐受；非成熟DC可诱导T细胞形成外周免疫耐受。成熟DC可分为以下两个亚群：(三)自然杀伤细胞（NK细胞）分布：外周血和脾脏NK细胞杀伤作用的机制不需要抗原预先刺激，可直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。1、穿孔素/颗粒酶途径2、Fas/FasL途径3、TNF-α/TNF-1(四)γδT细胞主要分布于肠道、呼吸道及泌尿生殖道等黏膜和皮下组织。组成性表达TCRγδ–CD3复合受体分子,但TCR缺少多样性,可直接识别某些完整的多肽抗原,主要为热休克蛋白、脂类抗原、病毒蛋白和磷酸化抗原等。是皮肤黏膜局部参与早期抗感染免疫的主要效应细胞。(五)NKT细胞同时表达CD56和TCR-CD3复合体；分布于骨髓、肝脏和胸腺；NKT细胞表面的TCR表达量少，变化也少，能识别的抗原种类少，可识别CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原，没有MHC限制性。(六)B-1细胞主要分布于胸腔、腹腔和肠壁固有层中；具有自我更新能力的CD5+mIgM+B细胞；在机体早期抗感染免疫和维持自稳中具有重要作用；B-1细胞产生抗体的应答特点：①48小时内产生以IgM为主的低亲和力抗体；②不发生抗体类别转换；③无免疫记忆。(七)其他固有免疫细胞肥大细胞

分布于皮肤、呼吸道、胃肠道黏膜下结缔组织和血管周围组织中。肥大细胞不能吞噬、杀伤病原体，可通过脱颗粒释放炎性介质和促炎细胞因子引起炎症反应。能引发Ⅰ型超敏反应。嗜碱性粒细胞

存在于血液中，参与Ⅰ型超敏反应。嗜酸性粒细胞

具有趋化作用和一定的吞噬、杀菌能力，尤其在抗寄生虫免疫中具有重要作用。肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒示意图三、固有免疫分子及其主要功能

固有免疫分子：补体细胞因子防御素溶菌酶抗菌肽乙型溶素吞噬细胞杀菌素组蛋白一）补体系统（complementsystem）是一组存在于人和脊椎动物正常新鲜血清中的非特异性球蛋白。它与酶活性有关。

是由30余种广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的蛋白质组成的，具有精密调控机制的蛋白质反应系统，其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应。

作用:1.细胞溶破作用;2.补体活化产物的作用二）细胞因子可引起炎症反应，产生抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。三）防御素（defensin）主要存在于中性粒细胞中，是一类富含精氨酸的小分子多肽。1.可破坏细菌细胞膜的完整性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死亡；2.可诱导病原生物产生自溶酶，干扰DNA和蛋白质合成；3.通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬杀伤作用。四）抗菌肽是具有抗菌活性的短肽总称。1.广谱杀菌作用：多数抗菌肽对革兰阳性菌具有较强的杀灭作用，一些抗菌肽对革兰阴性菌也具有杀伤效应。2.广谱抗病毒作用：对DNA或RNA病毒均具有明显的抑制作用。3.抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形态发生改变，或通过抑制其线粒体能量合成发挥抗真菌作用。三）溶菌酶1.来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。2.裂解革兰阳性菌细胞壁中的糖苷键，破坏细胞壁的肽聚糖结构，导致细胞溶解破坏；3.革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有LPS和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解破坏。五）乙型溶素：作用于G+菌细胞膜，产生非酶性破坏效应。

7.1.2固有免疫应答特点与作用时相一、固有免疫应答的特点二、固有免疫应答作用时相一、固有免疫应答的特点（一）固有免疫细胞的识别特点1、模式识别受体和病原相关分子模式（1）模式识别受体（pattern-recognitionreceptors,PRR）是表达于天然免疫细胞表面、可识别一种或多种PAMP的识别分子。主要有甘露糖、清道夫、Toll样受体；较少多样性、非克隆性表达、介导快速的生物学反应。

生物学功能：调理作用、活化补体、吞噬作用、启动细胞活化和炎性信号转导、诱导凋亡等。（2）病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）

是一类或一群特定的微生物病原体共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被非特异性免疫细胞所识别，如脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、细菌DNA/RNA等。特征：通常为病原微生物所特有；为微生物生存和致病性所必需；宿主泛特异识别的分子基础。一、固有免疫应答的特点（一）固有免疫细胞的识别特点1、模式识别受体和病原相关分子模式MD2TLR6TLR2TLR1CD14TLR4TLR3TLR5TLR9肽聚糖、磷壁酸（G＋）细菌脂蛋白LPS（钩端螺旋体）分枝杆菌细胞壁酵母多糖LPS（G－）磷壁酸（G＋）RSVF蛋白dsDNA鞭毛蛋白非甲基化CpGDNA2、模式识别受体（Toll样受体）介导的信号传导途径（二）固有免疫细胞的应答特点作用范围广。细胞表面具有多种趋化因子的受体，机体对入侵抗原物质的清除没有特异的选择性。反应快。在感染部位直接被激活，抗原物质一旦接触机体，立即遭到机体的排斥和清除。有相对的稳定性。既不受入侵抗原物质的影响，也不因入侵抗原物质的强弱或次数而有所增减。寿命较短，不产生记忆，当机体受到共同抗原或佐剂的作用时，也可增强免疫的能力。有遗传性。生物体出生后即具有非特异性免疫能力，并能遗传给后代。因此，非特异性免疫又称先天免疫或物种免疫。是特异性免疫发展的基础。二、固有免疫应答作用时相一、固有免疫应答作用时相1、瞬时固有免疫应答阶段（感染0~4小时）屏障作用巨噬细胞的作用补体旁路途径激活中性粒细胞的作用2、早期固有免疫应答阶段（感染4~96小时）巨噬细胞募集、活化；B-1细胞活化；NK细胞、γδT细胞、NKT细胞活化3、适应性免疫应答诱导阶段（感染96小时后）诱导T细胞活化7.1.3固有免疫应答与获得性免疫应答的关系1.启动适应性免疫应答

DC和Mφ为T细胞活化提供第一信号和第二信号。2.影响适应性免疫应答的类型

PRR-PAMP不同→CK不同→免疫细胞分化方向不同。3.协助适应性免疫应答产物发挥免疫效应细胞免疫：活化T细胞→CK→活化Mφ、NK→杀伤靶细胞。体液免疫：Ab→调理吞噬、ADCC、活化补体→清除病原体等抗原。发挥免疫防御和监视功能。

图

固有免疫应答与适应性免疫应答的关联和作用固有免疫应答和适应性免疫应答的比较固有免疫的生物学意义:参与并调控特异性免疫应答的启动；影响特异性免疫应答的强度；影响特异性免疫应答的类型；影响B细胞记忆、阴性选择、自身耐受。7.2抗原的加工与提呈4647

能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。7.2.1抗原提呈细胞(antigen-presentingcell,APC)4748APC的分类专职APC(professional

APC):

树突状细胞、单核/巨噬细胞、B细胞非专职APC(non-professional

APC):

内皮细胞、上皮细胞、间质细胞、成纤维细胞以及嗜酸性粒细胞等

靶细胞：通过MHCI类分子向CD8+T细胞提呈抗原的细胞。484950树突状细胞(dendriticcells,DC)DC的表面标志DC的分类与特点DC的生物学功能具有典型树突状形态、膜表面高表达MHCⅡ类分子、能移行至淋巴器官和刺激初始T细胞活化，使之增殖，并具有一些相对特异性表面标志的一类细胞，方能称之为DC。小鼠DC比较特异性的标志是：33D1和NLDC145；人DC的主要特征性标志为CD1a、CD11c和CD83。DC的表面标志5152能高表达MHC-Ⅱ类分子；可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体；能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区；能活化未致敏T细胞（NaiveTcell）；树突状细胞是体内抗原提呈功能最强的APC，可以激发初次免疫应答；抗原提呈效率高。52DC的一般特点53DC的分类

根据来源的不同分为：髓系DC（myeloidDC）（DC1）处理加工提呈抗原，启动免疫应答。淋巴系DC(lympoidDC)（DC2）主要指浆细胞样DC(plasmacytoidDC,pDC)，一旦活化即快速释放大量Ⅰ型干扰素参与抗病毒感染，故又称为干扰素产生细胞（Interferon-ProducingCell，IPC）。535455DC的分类未成熟DC（immatureDC）表型：高表达与吞噬有关的受体，不表达CD14，低表达CD40、CD80等共刺激分子和黏附分子功能：较强的抗原摄取、加工处理能力；可诱导免疫耐受成熟DC（matureDC）表型：低表达与吞噬有关的受体，高表达CD40、CD80、CD86等共刺激分子和黏附分子功能：较强的抗原提呈能力未成熟DC成熟DC56未成熟DC和成熟DC的特点

特点未成熟DC成熟DC主要功能摄取、处理抗原提呈抗原存在部位非淋巴组织，器官外周淋巴组织表达MHCII类分子半衰期数量/细胞～10小时～106～100小时～7×106共刺激分子的表达-/+++表达FcR,CR,TLR,甘露糖受体++-迁移的倾向性炎症组织外周淋巴组织5758DC的分类

淋巴样组织中的DC

并指状DC（interdigitatingDC,IDC）:

淋巴组织T细胞区;朗格汉斯细胞衍生而来；高表达MHCI类和Ⅱ类分子；抗原提呈功能强，启动初次免疫应答。

滤泡DC(follicularDC,FDC):

淋巴结浅皮质区;高表达FcR、补体受体;识别免疫复合物形式存在的抗原；参与体液免疫和维持免疫记忆。

胸腺DC：皮质/髓质交界处和髓质部分，参与T细胞在胸腺的阴性选择，生命周期很短，仅2-3周。59DC的分类非淋巴样组织中的DC

朗格汉斯细胞（Langerhanscell,LC）：位于表皮和胃肠上皮的未成熟DC细胞；胞浆内含有Birbeck颗粒；具有较强的吞噬抗原能力。间质性DC:

主要分布在心脏、肝脏、肾脏、肺脏等实质器官间质的毛细血管附近的未成熟DC；形态各异；摄取抗原。IDC60DC的分类体液中的DC

血液DC:

包括来自骨髓的DC前体细胞，及迁移中携带抗原的LC和间质DC。

隐蔽细胞（veiledcell）:

输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的DC。几类DC的分布及其主要特性细胞名称体内分布MHC-IIFcRC3RBirbeck颗粒滤泡DC淋巴滤泡++/-++-并指状DC同上，淋巴组织胸腺依赖区++++---胸腺DC胸腺+++？+朗格汉斯细胞表皮粒层及基层；胃肠上皮层+++++++间质DC实质性器官间质毛细血管附近++++？？+隐蔽DC淋巴结输入管+++？？-6162DC迁移成熟过程中生物学特性的变化63DC的生物学功能抗原提呈与免疫激活抗原捕获：受体介导的内吞作用巨吞饮作用吞噬作用DC对抗原的加工和处理激活初始T细胞免疫调节作用:分泌多种细胞因子和趋化因子，介导细胞和体液免疫应答免疫耐受的维持与诱导T细胞的阴性选择与中枢耐受未成熟DC与免疫耐受64单核/吞噬细胞

包括骨髓内的前单核细胞，外周血中的单核细胞（Monocyte）和组织内的巨噬细胞（Macrophage,Mφ）。骨髓中的髓样干细胞受某些细胞因子的作用发育成前单核细胞。前单核细胞进一步发育成为单核细胞进入血流。移行至全身各组织器官内，发育成熟为巨噬细胞。65巨噬细胞的生物学功能吞噬杀伤作用杀伤靶细胞参与并促进炎症反应加工、提呈抗原免疫调节66B细胞抗原提呈作用：B细胞能持续表达MHC-Ⅱ类分子，能有效提呈抗原给CD4+Th细胞，也表达B7-1分子，对活化的Th细胞有协调刺激作用。机制：BCR，内吞作用，抗原分子水解，与MHC-Ⅱ类分子形成复合物，表达在B细胞表面，并提呈给CD4+T细胞。6767687.2.2抗原的处理与提呈

抗原的摄取抗原的加工处理MHCⅠ类途径对抗原的加工处理MHCⅡ类途径对抗原的加工处理抗原的提呈68691、抗原的摄取外源性抗原(exogenousAg)

：

指并非由抗原提呈细胞合成、来源于细胞外的抗原，如吞噬的细胞或细菌等。内源性抗原(endogenousAg)：指在抗原提成细胞内合成的抗原，如病毒蛋白、肿瘤抗原等。69707071抗原的加工处理抗原加工或处理：将胞质内自身产生的或摄入胞内的抗原分子降解并加工成一定大小的多肽片段,使多肽与MHC分子结合,然后以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC表面。7172MHCⅠ类途径对抗原的加工处理：细胞内Ag→细胞内蛋白酶体→8～10个氨基酸残基的多肽→内质网腔→结合MHCⅠ类分子→细胞表面。7273内源性抗原的处理细胞内Ag→细胞内蛋白酶体→6～30aa多肽蛋白酶体proteasome7374抗原相关加工转运物Transporterassociatedwithantigenprocessing，TAP抗原肽（8~12aa）7475MHCⅠ类分子途径加工处理和提呈抗原7576

MHCⅡ类途径对抗原的加工处理：外源性Ag→与APC结合→吞噬/吞饮→内体/溶酶体→10～17个氨基酸残基的多肽→结合MHCⅡ类分子→细胞表面。7677αβIi九聚体与CLIP的形成在ER内li与MHCⅡ类分子的沟内结合槽结合，随后li链先被切割，保留一个片段和MHCⅡ类分子结合，进一步切割只留下与MHCⅡ类分子结合的一个短肽-CLIP

MHCⅡ类分子的合成与转运77MHCⅡ类分子途径加工处理和提呈抗原78抗原处理两条途径的比较MHCI类途径MHCII类途径抗原的主要来源内源性抗原外源性抗原降解抗原的酶结构蛋白酶体内体、溶酶体处理抗原的细胞所有有核细胞专职性抗原提呈细胞抗原与MHC分子结合的部位内质网溶酶体及内体参与的MHC分子MHCI类分子MHCII类分子伴侣分子TAP、钙联素Ii链，钙联素提呈对象CD8+T细胞CD4+T细胞79抗原的提呈抗原的提呈：在与T细胞接触的过程中，表达于APC表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞所识别，从而将抗原信息提呈给T细胞。80817.2.3MHC分子的交叉提呈（cross-presentation）指APC能够将外源性抗原摄取、加工和处理并通过MHCⅠ类途径提呈给CD8+T细胞(CTL)，这不同于传统性的外源性抗原是通过MHCⅡ类分子途径进行加工、处理和提呈给CD4+T细胞。内源性抗原在某些情况下也能通过MHCⅡ类途径加以提呈。。

8182交叉提呈8283

MHCⅠb分子限制性抗原提呈脂类抗原的CD1分子提呈途径：脂类抗原不能被MHC限制的T淋巴细胞识别；脂类抗原可与表达于APC表面的CD1分子结合而被提呈CD1非经典MHC分子CD1a-c主要将脂类抗原提呈给特定的T细胞以介导对于病原微生物的适应性免疫应答；CD1d将脂类抗原提呈给NKT细胞以参与固有免疫应答。CD1分子提呈抗原的机制CD1限制性T细胞7.2.4其他抗原提呈8384847.3适应性免疫应答85识别启动阶段效应阶段增殖和分化阶段APC捕获、处理和递呈抗原效应细胞和效应分子清除抗原性异物效应细胞消失、记忆细胞存留淋巴细胞特异性识别抗原淋巴细胞识别抗原后传递活化信号，自身发生活化、增殖和分化为效应细胞

效应细胞发挥效应初始T细胞的刺激T细胞增殖7.3.1T细胞对抗原的识别及活化861.APC（DC为最重要）捕获、处理和递呈抗原（I-内-8，

II-外-4）、分泌CK；2.DC向引流淋巴结迁移并成熟；APC向T细胞提呈抗原的过程APCCTLThTh87T细胞与APC的非特异性结合：

TCR扫描APC表面：TCR只与相应的MHC/抗原肽发生高亲和力结合。881.免疫突触形成是T细胞抗原识别的结构基础T细胞与APC的特异性结合：

89902.TCR对MHC/抗原肽复合物的特异识别：双识别抗原肽MHC分子91TCR与APC的特异性稳定结合

92

抗原肽抗原肽

βTCRHLA-ICD8HLA-IICD4

TCRCD4和CD8与MHC分子之间的相互作用，为活化的共受体，增强TCR与特异性抗原肽-MHC分子复合物结合的亲和力，使T细胞对抗原应答的敏感性增强。CD4和CD8识别不同MHC分子决定不同的效应格局93双信号7.3.2T细胞的活化

T细胞的活化信号T细胞活化的第一信号—抗原信号T细胞活化的第二信号--协同刺激信号T细胞充分活化的第三信号--细胞因子9495若TCR与MHC/抗原肽发生高亲和力结合，则T细胞将获得活化的第一信号，CD3转导信号。APC和T细胞表面的多种黏附分子对结合信号1和信号2是T细胞增殖分化成效应细胞所必需的。细胞因子分泌是T细胞活化主要的表现形式。T细胞活化中IL-2是T细胞克隆性增殖的关键因素。96T细胞的活化信号T细胞活化信号转导的三条主要信号途径：Ras-MAP激酶(mitogenactivatedproteinkinase)

途径，活化AP-1；钙-钙磷酸酶信号途径：以活化磷脂酶C（PLCγ1）为启动环节，通过活化产物IP3和DAG，进一步活化转录因子NFAT；蛋白激酶C途径，激活NF-κB进行活化。97T细胞活化的信号转导途径98997.3.3T细胞克隆性增殖与分化CD4+T细胞的增殖分化Th1Th2Th17Treg100CD8+T细胞的增殖分化（CTL）

Th细胞依赖性：CD8+T细胞作用的靶细胞一般低表达或不表达协同刺激分子，不能有效激活初始CD8+T细胞，而需要APC和CD4+T细胞的辅助。Th细胞非依赖性：主要是指高表达协同刺激分子的病毒感染DC，可无需Th细胞辅助，而直接刺激CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8+T细胞自身增殖并分化为细胞毒T淋巴细胞。初次接触抗原：

4～5天内：T细胞扩增近万倍，产生大量TE（效应性T细胞）和Tm（记忆性T细胞）；清除抗原后，TE凋亡，Tm存活；活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。再次接触同一抗原：

Tm迅速活化、增殖，产生快速、强烈、高效的再次应答。101

记忆性T细胞效应T细胞的生物学特征：1.合成并分泌多种效应分子；2.膜分子表达及生物学活性发生明显改变。1027.3.4细胞免疫的应答效应主要免疫效应功能(通过分泌的细胞因子和表达的膜表面分子发挥)：活化巨噬细胞；介导迟发型超敏反应；诱导活化B细胞产生调理性抗体。103CD4+Th细胞介导的效应功能

Th1细胞介导的免疫效应

促进Mϕ活化，杀伤胞内寄生菌

IFNγ+IFNγRCD40L+CD40CD40分子和TNF受体表达增加，分泌TNFα

协同IFNγ增加巨噬细胞抗胞内微生物作用(如诱导NO和O2-离子产生)。

B7分子和MHCII分子的表达增加。

巨噬细胞活化

104—介导迟发型超敏反应(即IV型超敏反应)：是效应T细胞同特异性抗原作用后,活化的Th1细胞分泌大量的细胞因子,引导的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。特点：发生较慢,常需24～72小时；无抗体和补体参与。导致炎症反应105分泌的细胞因子及诱导炎症作用：（1）IL-3和GM-GSF：单核细胞的新生，巨噬细胞数量增加；（2）TNFα和TNFβ：血管内皮细胞粘附分子的表达和血管的通透性增加吞噬细胞（以巨噬细胞为主）募集和增加血浆渗出；（3）MCP-1：单核细胞到达抗原部位；（4）IFN-γ和TNFα：巨噬细胞活化；释放细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF、GM-GSF)加重炎症反应，扩大免疫应答效应；（5）FasL（Th1细胞）+Fas（靶细胞）：诱导靶细胞凋亡。106Th2细胞介导的免疫效应（1）促嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞与肥大细胞分化发育（2）IL-4促进B细胞扩增并向IgE、IgG1、IgG4转换辅助B细胞产生调理抗体

CD4Th1细胞→IFN-γ和IL-2CD4Th2细胞→IL-4，IL-5及IL-6

B细胞→调理性抗体(IgG1和IgG3亚类)+靶细胞→结合CR或FcγR(吞噬细胞和NK细胞)→破坏、清除靶抗原。107Th17细胞介导的炎症反应主要介导炎症反应，参与与自身免疫性疾病的发生和发展CTL是免疫应答的主要效应细胞，在抗病毒免疫、抗肿瘤免疫和移植排斥反应中发挥重要作用靶细胞特点：(1)寄生物在感染细胞内增殖，

a.不被所感染的细胞破坏；

b.不能接触细胞外的抗体。(2)MHCI类分子表达下降。108

CD8+CTL细胞介导的效应功能1.Tc的杀伤作用具有抗原特异性和MHC限制性2.杀伤过程的触发需要双识别和双信号及细胞因子信号3.在杀伤过程中自身不受损伤，可反复连续杀伤。周边正常细胞不被杀伤。109CTL介导的细胞毒效应110

CTL杀伤靶细胞机制（两种，途径）1)穿孔素/颗粒酶赖性机制：破坏细胞膜。①CD8＋CTL

特异识别MHCI-肽复合物(靶细胞表面)

释放活性溶解颗粒

毒性蛋白质（穿孔素）

形成膜孔道

细胞死亡。

②颗粒酶(颗粒酶B)

进入靶细胞(通过膜孔道)

降解DNA。

1111122)

穿孔素非依赖性机制

诱导细胞凋亡

FasL/Fas途径:

FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合

Fas的死亡功能区与效应器蛋白FADD结合

caspases（caspase3，caspase8）的级联反应

降解DNA

诱导细胞凋亡

113114分泌细胞因子的效应

效应CD8CTL合成分泌细胞因子：IFN-γ

能直接抑制病毒复制；诱导MHCI类分子表达；活化巨噬细胞等。TNF-α和TNFβ

协同IFN-γ活化巨噬细胞；与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞。115（一）效应性T细胞的清除：活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答活化诱导的细胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）被动细胞死亡（passivecelldeath,PCD）（二）记忆性T细胞的产生：参与再次免疫应答免疫记忆是适应性免疫应答的重要特征之一，其产生是由于适应性应答过程中形成的对特异性抗原有记忆能力、长寿命的记忆性细胞。116

效应性T细胞的转归1177.3.4B细胞对TD抗原的免疫应答

B细胞对TD抗原的识别

BCR特异性结合抗原，产生B细胞活化的第一信号；B细胞内化与其BCR结合的抗原，并进行加工处理，形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，提呈给抗原特异性Th细胞识别。

BCR识别的抗原无需经APC的加工和处理，也无MHC限制性。B细胞的活化信号B细胞活化的第一信号：BCR特异性结合抗原启动第一信号，经由Igα/Igβ传导入胞内，B细胞共受体加强信号的传导；B细胞活化的第二信号（协同刺激信号）CD40/CD40L（活化的Th细胞）激活一种TNF受体相关因子TRAF的胞浆蛋白，启动信号转导。是B细胞活化最强的第二信号。B细胞共受体可使B细胞对抗原刺激的敏感性明显增强。研究显示，共受体可使B细胞活化信号增强1000倍。B细胞活化的信号转导途径BCR交联PLC-γ活化途径MAP激酶活化途径转录因子活化相关基因转录SyK被募集并活化Igα/Igβ胞质区ITAM磷酸化活化酪氨酸激酶（Blk、Fyn或Lyn）T、B细胞相互作用Th细胞辅助B细胞免疫应答Th细胞提供B细胞活化的第二信号（CD40/CD40L）；Th细胞分泌多种细胞因子协助B细胞分化(Th1IL-2、IFN-γ、Th2IL-4、5、6)B细胞作为APC活化T细胞B细胞提供T细胞活化的第一信号（抗原肽-MHCⅡ类分子复合物）活化的B细胞提供T细胞活化的第二信号（B7/CD28）B淋巴细胞的增殖和分化

T细胞的辅助作用发生于T细胞区和生发中心

Th细胞对B细胞的辅助作用发生于外周淋巴器官的T细胞区和生发中心。B细胞在生发中心的分化成熟生发中心中绝大多数B细胞发生凋亡，部分B细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化发育，在生发中心中完成体细胞高频突变和Ig亲和力成熟、Ig类别转换，最终形成浆细胞和记忆性B细胞。未成熟B细胞：mlgM成熟B细胞：mlgD记忆性B细胞：mlgG，mlgA或mlgE

体细胞高频突变和Ig亲和力成熟生发中心母细胞的轻链和重链V基因可发生高频率的点突变，称为体细胞高频突变；在每次细胞分裂中，IgV区基因中大约每1000个bp中就有一对发生突变(自发突变频率1/107-1/1010)；体细胞高频突变在抗原诱导下发生；再次免疫应答时抗原会优先结合高亲和力的BCR，产生高亲和力的抗体，称为抗体亲和力成熟；导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。Ig的类别转换在免疫应答中首先分泌IgM，随后可表达IgG、IgA或IgE，而其IgV区不发生改变，这种可变区相同而Ig类别发生变化的过程称为Ig的类别转换或同种型转换；类别转换的遗传学基础是同一V区基因与不同重链C基因的重排；Ig的类别转换在抗原诱导下发生，接受Th细胞分泌的多种细胞因子的调节。影响lg类别转换的因素有：1.抗原种类：B细胞对TD抗原的应答发生类型转换。一般而言，病毒及细菌主要诱导抗体向lgG转换；寄生虫及变应原主要诱导抗体向lgE转换。

B细胞对TI-1抗原的应答不引起抗体类型转换，一般只诱导产生lgM类抗体；对于TI-2的应答主要是lgM，也可产生lgG。2.Th细胞的辅助作用：协同刺激信号在lg类型转换中发挥了重要的作用。CD40/CD40L缺失，则不发生lg类别转换。细胞因子的调节作用。Ig类别的转换抗原初次结合BCRIgM（B细胞）足够抗原B细胞可继续分化分裂5~7代后细胞因子细胞因子产生IgG、IgA和IgE等

浆细胞的形成又称抗体形成细胞，能合成和分泌特异性抗体；大部分迁入骨髓，在较长时间内持续产生抗体；表面不再表达BCR和MHCⅡ类分子，不能再与抗原起反应，也失去了与Th相互作用的能力；B淋巴细胞的转归

记忆性B细胞的产生生发中心中存活下来的B细胞，或分化发育成浆细胞，或成为记忆性细胞离开生发中心进入血液参与再循环；记忆性B细胞表达CD27，较初始B细胞高表达CD44，也表达mlg，但不能大量产生抗体。但再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异的抗体。7.3.5B细胞对TI抗原的免疫应答1212CD40/CD40LB1细胞B2细胞Th细胞TI-1抗原TD抗原CD4TI与TD抗原初次免疫再次免疫天数0714212835421000001000010001001010抗原特异性血清抗体滴度（Log）IgMTI抗原诱导的体液免疫应答

TI-Ag的特点主要是细菌多糖、多聚蛋白及脂多糖等，能激活初始B细胞诱导抗体产生；不需Th细胞的辅助；抗体类型-IgM，无类别转换和亲和力成熟；不具有免疫记忆性。TI抗原分为TI-1和TI-2抗原两类。TI-1抗原：又被称为B细胞丝裂原，如LPS，成熟或不成熟的B细胞均可被激活。高浓度时经丝裂原受体与B细胞结合诱导多克隆B细胞增殖和分化；低浓度时激活抗原特异性B细胞。激活初始B细胞无需Th细胞辅助，诱导产生低亲和力的IgM，单独不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆性B细胞形成。TI-2抗原：多为细菌胞壁与荚膜多糖，具有高度重复的结构，仅能激活成熟的B细胞，应答的主要是B-1细胞。通过其高度重复的抗原表位使B细胞的mIg广泛交联而被激活，但过度交联会使成熟B细胞出现耐受。LPSLPS受体多效价抗原TI-1和TI-2抗原

TI-1抗原

TI-2抗原

信号转导

信号转导B细胞体液免疫应答的一般规律

初次应答潜伏期：抗原刺激后至血清中能测到特异抗体前的阶段；对数期：抗体量呈指数增长；平台期：血清中抗体浓度基本维持在一个相当稳定的较高水平；下降期：血清中抗体浓度慢慢下降。7.3.6体液免疫应答的一般规律和效应

再次应答

潜伏期短；诱发再次应答所需抗原剂量小；抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高；抗体维持时间长；再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG，而初次应答中主要产生低亲和力的IgM。145体液免疫应答的效应

抗体中和作用抗体的免疫调理作用抗原抗体复合物通过经典途径激活补体抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）其他作用机制• 抗体导致的免疫• 抗体参与的移植• 抗体的促肿瘤7.4补体与免疫应答7.4补体与免疫应答7.4.1补体系统概述一、补体的发现1884年Grohmann发现血浆能杀灭细菌；1889年Buchner报告新鲜血清也有这种作用，并命名具有这一作用的物质为防御素(alexin)；1889年，比利时科学家Bordet发现加热灭活的血清可因加入新鲜血清而恢复其杀菌作用；1899年，Ehrlich首先将这种“补充”成分命名为“补体”(complement)。补体发现示意图补体学发展史上的主要人物HansBuchner(1850～1902)引自：/wiki/Hans_Ernst_August_BuchnerJulesBordet(1870～1961)引自：/wiki/Jules_BordetPaulEhrlich(1854～1915)引自：/wiki/Paul_Ehrlich7.4补体与免疫应答7.4.1补体系统概述二、补体的概念补体(complement，C)是存在于人和动物血清、组织液和细胞膜表面的一组不耐热、经活化后具有酶活性的蛋白质。包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故称补体系统(complementsystem)。7.4补体与免疫应答7.4.1补体系统概述三、补体系统的组成按补体系统中各成分功能的不同，将其分为3类，即固有成分、补体受体及调节蛋白。补体系统的组成7.4补体与免疫应答四、补体蛋白的命名补体系统成员众多且功能复杂，按1968年世界卫生组织(WHO)命名委员会的命名。7.4补体与免疫应答五、补体成分的理化性质①所有补体成分均为糖蛋白，且多数为β球蛋白，少数为α球蛋白(C1s和D因子)和γ球蛋白(C1q和C8)。②各组分相对分子量变化较大，最低的D因子约为25kDa，而最大的C1q约为410kDa。③补体在血清中含量相对稳定，约占总蛋白的5%～6%，含量最高者为C3(550～1200μg/ml)，最低者为D因子(1～2μg/ml)。在某些疾病情况下补体含量可能有所波动，因而对补体水平的测定，在一些疾病的诊断中具有一定意义。④补体系统中某些成分对热不稳定，加热56℃30分钟可被灭活；⑤多种组织细胞(如肝细胞、巨噬细胞、肠黏膜上皮细胞和脾细胞等)均能合成补体，但以肝细胞为主，大约90%的血浆补体成分在肝脏中合成。⑥多种理化因素如紫外线、机械振荡和某些添加剂等均可破坏补体。7.4补体与免疫应答7.4.2补体系统的激活

目前已发现有3条补体激活途径：经典途径、旁路途径和MBL途径，但它们有共同的终末反应过程。补体三条激活途径示意图

补体的经典激活途径示意图膜攻击复合物(MAC)形成示意图7.4补体与免疫应答7.4.3补体活化的调控一、补体成分自身衰变的调控作用二、补体调节因子对不同激活途径及膜攻击复合物的调控作用7.4补体与免疫应答7.4.4补体的生物学作用一、补体的抗感染作用二、补体的调理作用三、补体的免疫黏附作用四、补体的炎症介质作用五、免疫调节作用六、其他作用7.4补体与免疫应答7.4.5补体与疾病的关系一、补体含量升高二、补体含量降低三、补体遗传性缺陷7.5免疫耐受7.5免疫耐受7.5.1概述一、免疫耐受的发现1、天然免疫耐受现象的发现

1945年Owen首先发现一对异卵双胎的小牛胎盘血管相互融合，血液自由交流，所以在血循环中都同时存在两种异型红细胞，他称这种个体为血型嵌合体(bloodgroupchimera)。血型嵌合体AB7.5免疫耐受7.5.1概述一、免疫耐受的发现2、实验诱导的耐受现象的发现

1953年Medawar等将CBA系黑鼠的淋巴细胞接种至胚胎期的A系白鼠，或接种新生的A系白鼠，A系白鼠成熟后产生免疫耐受，能接受CBA系黑鼠的植皮，长期活存而不被排斥。

实验诱导免疫耐受示意图图皮肤移植后存活的嵌合体小鼠7.5免疫耐受7.5.1概述二、免疫耐受的概念三、免疫耐受的特点7.5免疫耐受7.5.2免疫耐受的诱导或形成条件免疫耐受的形成是耐受原作用于机体免疫系统的结果，所以免疫耐受的诱导和形成既取决于机体方面的因素也受抗原自身因素的影响。7.5免疫耐受7.5.2免疫耐受的诱导或形成条件一、抗原方面的因素1、抗原的性质2、抗原的剂量3、抗原注射（接种）途径抗原剂量与免疫耐受的关系

7.5免疫耐受7.5.2免疫耐受的诱导或形成条件一、机体因素1、年龄因素2、遗传及种属因素3、免疫抑制的联合应用

7.5免疫耐受7.5.3免疫耐受形成的机制至今尚不能用单一的机制来解释所有免疫耐受形成的机制，故多数学者认为是多种机制并存导致的结果。7.5.3免疫耐受形成的机制一、中枢免疫耐受形成机制包括克隆清除、克隆禁忌、克隆流产和克隆失能等。T细胞在胸腺中的阳性选择和阴性选择示意7.5.3免疫耐受形成的机制二、外周耐受形成机制：包括克隆忽视、克隆清除、克隆失能、调节性T细胞抑制等机制。7.5免疫耐受7.5.4免疫耐受与临床医学

免疫耐受性的研究不仅对于免疫学基础理论的发展具有重要的意义，而且对于临床医学的实践也具有十分重要的意义。CTLA-4Ig阻断CD28/B7通路而诱导移植免疫耐受示意图

重点总结固有免疫应答的概念；适应性免疫应答的概念；固有免疫应答和适应性免疫应答的关系；补体的概念、组成及生物学作用；免疫耐受的概念及特点。课堂讨论固有免疫应答和适应性免疫应答的关联及作用有哪些？巨噬细胞参与什么免疫应答？在其中的作用分别是什么？教材图附件第8章免疫调节免疫系统免疫器官和组织免疫细胞免疫分子免疫学教学内容免疫学技术免疫耐受超敏反应移植与免疫感染免疫自身免疫病肿瘤免疫免疫应答免疫调节免疫调节总括主要内容一、基因水平的免疫调节二、免疫分子的免疫调节三、免疫细胞对免疫应答的调节四、神经-内分泌-免疫网络调节五、群体水平的免疫调节相互促进或抑制，构成正向增强免疫应答或者负向抑制免疫应答的网络调节结构。神经、内分泌等系统针对抗原刺激所产生的免疫应答免疫调节概念+免疫调节（ImmuneRegulation）免疫调节（ImmuneRegulation）抗原抗体补体细胞因子受体分子分子水平参与免疫应答或与免疫应答相关基因水平MHC基因非MHC基因网络水平神经、内分泌、免疫系统互相影响固有免疫细胞适应性免疫细胞细胞水平T细胞B细胞巨噬细胞DC细胞NK细胞群体水平MHC基因多态性抗原受体库多样性免疫调节免疫调节的本质是在遗传基因控制下由多因素参与的生理过程，具有维持免疫功能稳定的重要作用。一、基因水平的调节抗原刺激机体后，是否发生免疫应答以及发生免疫应答的强弱均受免疫应答基因（immuneresponsegene，Irgene）调控。免疫应答基因主要包括MHC基因和非MHC基因。通过实验验证（如右图所示）：首先观察到不同品系动物针对同一种抗原刺激表现出不同程度的免疫反应，表明免疫应答受基因调控。后续大量研究表明免疫应答调节由与免疫分子、免疫细胞以及遗传因素决定。基因水平MHC基因非MHC基因1.Ir基因对免疫应答的遗传控制，其本质是MHC分子抗原结合区域能否结合特定抗原肽，及其亲和力的大小。2.

Ir基因对免疫应答的遗传控制，其本质是MHC分子抗原结合区域能否结合特定抗原肽，及其亲和力的大小。3.抗原递呈细胞向CD4+Th细胞提呈抗原-MHCⅡ类分子复合物是启动T细胞介导的免疫应答的首要阶段，Ir基因对此过程起决定性作用。如果Ir基因缺陷，则不能有效激活Th细胞，引起机体特异性细胞免疫不应答或低应答。

Ir基因编码多肽结合部位抗原（结构不同，结合能力不同）（分子构象不同）免疫应答反应不同1.1MHC基因对免疫应答的调节细胞因子受体基因或者免疫反应信号通路相关基因如果发生突变或敲除，则免疫应答受抑制。IL-2受体γ链（IL-2Rγ）是一种表达于大部分淋巴细胞表面的糖蛋白，是多种免疫因子的共同受体亚基。哺乳动物的IL2Rγ基因如果发生突变，则会导致机体免疫细胞缺陷，表现为T细胞和NK细胞缺失，B细胞数量正常但功能缺陷。1.2非MHC基因对免疫应答的调节a.

IL-2受体结构b.

IL-2与IL-2受体结合，激活下游信号，促进细胞增殖。二、免疫分子的免疫调节参与免疫应答或与免疫应答相关的分子有抗原、抗体、补体、细胞因子及其膜表面分子等。这些分子直接或间接参与免疫应答的启动、应答过程以及效应过程，对免疫应答进行以及正或负的调节。2.1

抗原对免疫应答的调节2.2抗体分子对免疫应答的调节2.3补体分子对免疫应答的调节2.4细胞因子对免疫应答的调节2.5受体分子对免疫应答的调节2.6独特型-抗独特型网络对免疫应答的调节正向调节负向调节以蛋白质和多糖为主要类型的抗原分子是刺激机体产生免疫应答的第一信号。抗原的结构特征、性质、剂量、给予途径等均能直接或间接调节免疫应答的类型或者强度，尤其是在免疫应答的起始阶段起关键作用。（1）抗原分子结构决定了其与自身分子的异质性，如异种物质、同种异体物质和被暴露或发生改变的自身物质。亲缘关系越远的抗原，免疫原性越强。眼晶体蛋白、精子等隐蔽的自身物质如果遭到破坏就可以成为抗原，激发机体发生免疫应答。利用结构类似的人工合成肽段可调节免疫应答的起始：结构相似的不同抗原之间有竞争，先进入机体的抗原可抑制随后进入具有相似结构的另一种抗原所产生的免疫应答强度，使得机体对其发生弱反应或无反应。2.1

抗原对免疫应答的调节（2）抗原的性质，例如，免疫原或耐受原、胞内或胞外寄生的病原体、自身异常的细胞或外来物等抗原性质的不同直接决定其诱导产生的免疫应答类型不同：胸腺依赖性抗原(TD-Ag)既能引起细胞免疫应答，也能引起体液免疫应答，分泌IgG等多种抗体类型，可诱导产生免疫记忆。胸腺非依赖性TI抗原（TI-Ag）则直接刺激B细胞激活引起体液免疫应答，只产生IgM型抗体，无免疫记忆。（3）适量的抗原可以诱导正常免疫应答，但抗原剂量过高或过低均可引起免疫耐受。（4）抗原给予途径不同，也可以诱发不同类型的免疫应答。皮内和肌肉注射易诱导正常免疫应答。静脉注射、口服和喷雾易诱导免疫耐受。2.1

抗原对免疫应答的调节（续）抗体本身以及抗原-抗体免疫复合物（immunecomplex,IC）均可正向或负向调节免疫应答的强弱和时限。2.2

抗体分子对免疫应答的调节正向调节免疫应答早期负向调节免疫应答后期（1）抗体调节免疫应答：应答早期：抗原量大，主要产生IgM型抗体。IgM可通过有效激活补体、持续激活B细胞、调理APC细胞的吞噬作用，促进免疫调理作用，正调节免疫应答。应答后期：主要产生IgG型抗体。IgG与相应抗原结合后，通过封闭抗原，减少抗原对B细胞的刺激与活化、促进吞噬细胞对抗原的吞噬从而快速清除抗原，负调节免疫应答。2.2抗体分子对免疫应答的调节（2）抗原-抗体复合物调节免疫应答：抗体与抗原特异性结合形成免疫复合物，既能促进抗原清除，也能发挥特异性抗体正、负调节免疫应答的作用。抗原-抗体免疫复合物通过Fc结构域与APC细胞表面的Fc受体特异性结合，促进APC对抗原的摄取，正调节免疫应答。另一方面，抗原-抗体免疫复合物与通过其Fc结构域与B细胞表面的Fc受体特异性结合，与BCR形成BCR-Ag-Ab-Fc受体交联，阻断了抗原与B细胞结合，负调节免疫应答。正向调节负向调节2.3补体分子对免疫应答的调节补体成分大多是以酶原形式存在于血清中，经过抗原-抗体复合物或其他因子激活后，产生补体活化片段，调节免疫应答。补体激活过程中释放的C3a、C5a、C567等活性成分可作为趋化因子吸引巨噬细胞等发生趋化作用，向病原体存在的部位迁移并促进吞噬；APC也可通过CR1捕获、吞噬、处理和转运抗原，促进APC提呈抗原。补体活化片段能与免疫细胞表面的特异性受体结合，通过调节补体的调理作用调节免疫细胞功能。2.3补体分子对免疫应答的调节A：结合在细菌或病毒上的C3b分子可与单核-巨噬细胞表面CR1结合，促进吞噬细胞的吞噬作用；B：B细胞表面CR1、CR2和BCR发生协同作用，与C3b-Ab-Ag复合物或Ag结合，促进B细胞活化和增殖；C：Ag-C3b通过CR2对B细胞活化起共刺激作用：抗原抗体复合物激活补体经典途径，产生C3b片段，C3b共价结合在抗原表面，B细胞表面具有C3受体（CR2），CR2结合C3b后诱导B细胞活化；D：滤泡树突状细胞（FDC）表面C3R捕获C3b-Ag-Ab复合物，持续激活B细胞。白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化因子、转化生长因子等六类细胞因子均直接或间接正调节或负调节免疫应答过程。细胞因子可以在多层面调节应答的产生与否以及应答的强弱。细胞因子调节免疫应答的特点：（1）多能性（pleiotropy），即一种细胞因子调节多种免疫细胞的免疫功能。例如，激活的Th细胞分泌IL-4，可以促进B细胞活化、增殖和分化，同时也可以促进胸腺细胞和巨大细胞的活化。（2）协同效应（synergy），即两种或两种以上的细胞因子共同协作，调节一种免疫细胞的功能。例如，活化的Th细胞分泌的IL-4和IL-5可以共同作用于B细胞，调节B细胞分泌免疫球蛋白类型的转换。（3）重叠性（redundancy），即多种细胞因子表现出相同或相似的的生物学效应。例如，活化的Th细胞分泌的IL-2、IL-4、IL-5等多种细胞因子均能作用于B细胞，促进B细胞的增殖。2.4细胞因子对免疫应答的调节细胞因子调节免疫应答的特点：、（4）拮抗性（antagonism），即一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能。例如，活化的Th细胞分泌的IL-4能作用于B细胞，促进B细胞的类型转换；同时分泌的IFN-g则抑制IL-4所引起的B细胞类型转换。（5）网络调节（cytokinenetwork）和级联效应（cascadeinduction），即多种细胞因子之间互相影响、互相制约，以网络形式发挥生物学效应。有些细胞因子间可发生连锁反应，通过细胞信号转导机制，将弱的刺激信号逐级放大，产生较大的生物学效应。激活的Th细胞通过分泌IFN-γ激活巨噬细胞，促进巨噬细胞分泌IL-12，反过来作用于更多的活化Th细胞，分泌大量的IL-2、IFN-γ等细胞因子。巨噬细胞、T细胞、B细胞、粒细胞等免疫细胞通过细胞因子的分泌调节或效应调节形成网络在机体内调节免疫应答的强弱，维持免疫自稳。2.4细胞因子对免疫应答的调节2.5受体分子对免疫应答的调节NK细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞表面既表达激活免疫应答受体（正调节

），也表达抑制性受体（负调节

）

。1.

NK细胞通过CD16等受体的活化，激活NK细胞，促进其杀伤活性

；通过KIR、CD94/NKG2受体的活化，抑制NK细胞活性，阻止杀伤活性

。2.T细胞则通过细胞表面TCR受体和CD3的活化，引起受体胞内结构域，即受体酪氨酸活化基序（ITAM）磷酸化，进而通过募集和激活酪氨酸激酶，促进T细胞活化

；反之，活化的T细胞也可以通过ITAM磷酸化，募集SHP-1等酪氨酸磷酸酶，通过去磷酸化，抑制T细胞活性

。3.B细胞表面BCR受体或Ig分子结合抗原分子后活化，引起受体胞内结构域ITAM磷酸化，募集和激活Src等酪氨酸激酶，促进B细胞活化

；反之活化的B细胞也可以通过FcgRII-B受体胞内区的ITAM磷酸化，募集SHP-1、SHIP等酪氨酸磷酸酶，通过去磷酸化抑制B细胞活性

。2.6独特型-抗独特型网络调节（拓展）独特型（idiotype,Id）是B细胞或者T细胞表面的BCR或TCR以及Ig（免疫球蛋白）分子可变区（V区）结构域中具有特异性免疫原性，与自体、异体或异种相关的决定簇。体内另一些淋巴细胞所识别并诱导机体产生抗独特型抗体（anti-idiotypeantibody,AId），可以封闭相应BCR或Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞活化。机体受抗原刺激后产生的独特型抗体1（Ab1），当达到一定量时则引起免疫应答，产生抗独特型抗体2（Ab2）。Ab2可以有两种：一种为Ab2α，具有封闭B细胞克隆的抗原受体或Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克隆的活化；另一种为Ab2β，具有类似相应抗原的分子构象，可模拟抗原与相应的B细胞克隆受体结合并使之激活，故称Ab2β为抗原的内影像。2.6独特型-抗独特型网络调节（拓展）独特型网络的形成抗原→激活B细胞产生抗体（Ab1）Ab1的独特型激活B细胞产生抗独特型抗体Ab2；Ab2的独特型激活B细胞产生抗独特型抗体Ab3；并抑制Ab1产生；三、免疫细胞对