口服固体制剂仿制药研发

4试验配方开发

伊兹・坎弗和罗德里克B沃克

南非格拉罕斯敦罗德高校药学系

彼得・波斯坎纳

箭头制药公司，克罗伊登，维多利亚，澳大利亚

仿制药行业的配方科学家在开发仿制药口服固体剂型时发挥着特别重要的

作用，这种剂型不仅需要在严格的可接受标准范围内匹配创新产品，而且还应

规避限制性配方专利，这使得获得抱负的仿制药产品极为困难。

随着创新者公司面临来自一般竞争，重要的是在特定药物产品的开发过程

中获得的学问产权的价值方面要足够具体，以便申请配方专利。他们的主要目

标是尽可能防止仿制药产品进入市场，直到基本专利掩盖和后续配方专利爰护

的利益得到适当采用。创新者公司还可以获得与用于生产活性药物成分（API）

（1）的合成工艺相关的额外专利，这些专利包括：特定晶型（多晶型）（2）、

处方（3）以及该药物与其他活性药物的组合，这些活性药物可能比单独使用的

特定药物（4）、特定使用"专利（5）和最近的"儿科排他性"（6）供应协同效

益。

尽管文献中有大量的药物制剂，无论是定性的还是定量的，但令人惊异的

是，从生物等效的角度来看，配方科学家在查找与创新产品相匹配的过程中挣

扎，导致了失败的生物讨论。

不能够与创新者匹配的可能缘由很可能在于物料（7,8）的性质、所用赋形

剂的配方组成（9,10）以及所采纳的制造工艺等（11）。表1列出了辅料对口

服药品药动学参数的影响，明确表明白辅料对生物采用度和生物等效性的影响

（12）。

从形态学的角度对活性成分进行表征是特别重要的。不能过分强调粒径的

作用，尤其是在降低溶解性和渗透性的原料药中（13）。失败的生物等效性讨

论通常是由于粒径和分子量的问题。相对较小的直径差为5毫米（有些状况下

甚至更小），可以说明胜利和失败之间的区分（14）。制药公司已经申请了与

粒径有关的专利，这一事实证明白该参数在制备有效药物产品中的重要性

（15）。同一化学实体（多晶型）的不同晶体形式，例如布洛芬（16）,可具

有不同的溶解性，假如使用了不正确的形式，则可能对生物等效性产生重大影

响。与多晶型相关的专利策略，只要它们经过深思熟虑并尽可能广泛，将连续

为通用原料药制造商和酉昉科学家供应相当大的挑战。药品生产商和酉昉科学

家已经能够相当胜利地应对大多数创新者的多形态策略，这一事实促使创新者

制药公司制定更为详尽的专利策略来爱护其学问产权。

稀释剂微晶纤维素

崩解剂糖化淀粉钠

肠衣醋酸纤维素

助流剂滑石

润滑油硬脂酸镁

缓释剂甲基纤维素、乙基纤维素

在全部状况下，这些影响可能是浓度或药物依靠性的。符号表示："增加=,

削减=,=无效。kA=汲取率，浓度时间-在激光束集中时间曲线下的面

积为=。

原料药的形态特别重要，尤其是在活性成分低于配方20%的药品的直接压

缩（干混）配方中。世界各地的监管机构（尤其是食品和药物管理局）越来越

意识到“混合样品”中活性成分的变化，以确定混合后活性分布的匀称性。在最

近的一份报告（17）中，缺乏足够的效力和/或含量匀称性被认为是召回固体剂

型的主要缘由，从监管角度来看，这引发了是否有足够的工艺掌握（包括混合

物）的问题。匀称性测试和释放测试已经到位。由于活性成分和赋形剂很少表

现出可比的粒径/外形，组成成分将以其形态所打算的不同速率进入样品窃取者

的"收集口"，这通常会导致混合物表现出相当大的活性。n剂量变化（18），而

所得片剂（压缩在配备F低优化属性的现代压片机上，如送料机）将表现出特

别令人满足的内容全都性（通常在标签声明的±5%范围内，伴随着相对标准偏

差较低），这很简洁符合相关的补偿要求。因此，法律要求药品制造商供应其

混合操作充分性的证据（19）。监管当局要求混合匀称性和片剂/胶囊含量匀称

性之间存在有意义的相关性，尽管在确定混合匀称性试验失败的几个报告中有

数据。由于样品尺寸、取样误差（搅拌器和漏斗中的位置和深度）、样品窃取

设计和样品采集技术（20人22）o因此，鼓舞配方科学家寻求创新的取样技术，

以克服取样偏差/差异归因于活性和赋形剂的形态差异。

由于食品和药物管理局指南文件（23）草案已被撤销，因此，产品质量讨

论所（PQRI）混合匀称性工作组（BUWG）发布了一项建议，以解决当前抽样

技术的局限性。该建议建议使用混合和剂量的分层抽样。证明粉末混合物（24）

充分混合的装置。

分层取样是指从一个批次内的不同位置，或从一个过程的不同阶段或周期

中细心选择单元，以获得样品。这种取样特地针对搅拌机中或整个压缩/填充操

作中的位置，在这些位置中，含量匀称性法律规范有很高的不合格风险。通常，

与直接压缩相比，湿造粒和压实型配方中混合匀称性和药品含量匀称性之间的

差异不太明显。

配方开发策略

1.专利检索

在仿制药行业的早期，一旦基本专利到期，仿制药公司就可以自由发布其

版本的药品进入市场。然而，在过去20年左右的时间里，创新者制药公司始终

在寻求延长其产品寿命，最初专注于“工艺专利"（生产原料药的合成途径，包

括可能产生的任何独特晶体形式）。合成途径已被充分探究，并尽可能广泛。

索赔已登记。领先的通用批量API制造商连续寻求合成不侵害工艺专利的API。

尽管仿制药原料药生产商一度只生产非专利侵权活性药物，但很多人现在已自

行申请专利，这一策略大大增加了其他原料药生产商在合成相同活性原料时面

临的困难。

1.1配方专利

在某些状况下，创新者制药公司有正值理由申请配方专利，特殊是在特定

赋形剂（或混合赋形剂）在释放或稳定性方面具有独特性（25）。然而，一些

制药公司申请专利，声称每种赋形剂众所周知，而且这些专利明显是可以接受

挑战的。在即时释放剂型领域中，将配方专利归档比在经修改/掌握释放剂型中

更为困难，在这种状况下，创新的解决方案被应用于修改活性药物的体外和体

内释放特性，从而供应具有显著治疗优势的剂量方案。阶段和改进患者依从

性。

1.2组合专利

组合专利是指与一种以上的活性成分组合在一起形成一种药物产品，即合

成产品的专利。与单独使用的每种活性成分相比，抱负的表现出协同药理反应。

最早的一个。这种组合的例子是复方新诺明，其中磺胺甲恶唾与甲氧茉咤联合。

最近的例子集中在减充血剂和抗组胺药的结合上，例如氯雷他定。伪麻黄碱，

抗生素组合，如阿莫西林和克拉维酸，乙酰基抑制剂和利尿剂，如依那普利。

氢氯嚷嗪或培噪普利和口引达帕胺，以及抗高血压药。张力剂和利尿剂，如阿替

洛尔和氯毗酮。

1.3使用专利

在某些状况下，一种药物被发觉对治疗疾病有好处，而不是那些最初已知

和公认的疾病，例如奥美拉嗖在胃食管反流病（GERD）和氨基酮解毒剂中的应

用-非他酮，含有用于戒烟的额外声称。进行了新的临床讨论，以供应额外的

"使用"，其中允许创新者公司在标签和包装插入物上声明特定的新标识。使用

专利可防止通用公司提出附加权利要求，但不阻碍该通用产品被规定用于处理

基本专利最初要求爰护的条件。因此，“使用专利"并不具有与工艺专利和配方

专利相同的影响，但不能忽视。

2.文献检索

应进行全面的文献检索，重点是有关原料药材料和拟议配方。申请的配方

专利和创新者新药申请（NDA）的信息可通过向美国食品药品监督管理局

（FDA）恳求批准的概要依据（SBA）获得，并供应良好的背景信息来源。在

进展过程中，尽早进行这样的文献检索是至关重要的。

3.监管策略

一旦对全部专利进行了全面分析，就必需制定监管策略，以确定何时可以

合法地制定仿制药的“最早销售日期"。在这方面，经批准的药品（橙色）手册

（26）供应了有关。被批准申请但不包括工艺专利的药品的相应专利的有效期。

读者可参阅第14章，了解更全面的内容。这些策略需要包含“先归档"、"排他性"

和一系列需要包含在项目方案中的“法律含义”，这将最终导致了“先到市场”的战

略（27）。这种状况在过去的15年中不断进展，并首次获得了突出的地位。

1990年月中期，FDA对雷尼替丁（表1）和ANDA类药物进行了审查（28）。

一旦专利障碍得到充分调查，并进行监管战略到位后，由配方科学家来确保非

专利侵权原料可并入非专利。至少与创新药物一样稳定的侵权制剂产品和同等

产品。

一旦对专利障碍进行了充分调查，并制定了监管策略，配方科学家就必需

确保将非专利侵权原料纳入非专利侵权配方中，该配方至少与创新药物一样稳

定。

产品和生物等效物

4.活性原材料的选购

购买原料药原料可能是特别苛刻的，并不像人们可能看到的那样直截了当。

询问数据库，了解哪些制造商有可用的所需材料，一旦确定潜在供应商，要求

每个供应商供应以下信息：

L生产原料药的具体合成途径，包括每一步使用的全部溶剂、催化剂、材

料等。

2O一份声明，表明工艺路径不侵害任何可能有效的专利，且必需由通用公

司的专利律师验证。

3。表明所述活性药物可能具有多态性的声明（如相关）。

4。迄今为止生产的原料药的批量。

5。任何可用的验证数据，可在肯定程度上保证合成过程已被评估/掌握。

6。依据所供应的合成途径制造的三个离散批次材料中的50至100克样品。

在每种状况下，应供应批量大小。

70一份完整的合成杂质和潜在降解产物清单，可用于对原料药进行指纹识

别，以及每种合成杂质/降解的50人100毫克样品的完整化学特征。

暗指的产品。合适的方法，如质谱法、高效液相色谱法（HPLC）、X射线

衍射法（可能存在多晶型）、核磁共振法（NMR）、电子自旋共振法。

（ESR）等通常用于表征。在某些状况下，公认的国际药典之一，如美国

药典（USP）（29）和/或药典论坛（30）.英国药典（BP）（31）和欧洲药

典（EP）（32）可能列出有关原料药的潜在杂质和/或降解产物。依据所遵循的

合成路线，原料药中可能不存在所列杂质。假如消失这种状况，则原料药制造

商有责任供应一份声明，说明为什么不行能存在所述杂质。注：此类声明必需

得到实际状况的支持。通过高效液相色谱分析证明不存在上述杂质，为了达到

这一目的，必需通过原料药合成杂质（并对其进行化学表征）。

制造商或合同试验室。

80合成过程中使用的溶剂（应与具体合成途径中要求的溶剂相关）以及应

在原料药中监测的溶剂的完整列表。在适当状况下，原料药制造商必需作出声

明，声称不存在USP中列出的有机挥发物杂质（ovis）0

90与原材料粒径有关的法律规范，可能会更好地定义为药品制造商在最终

配方上达成全都。

10o包含所需信息的技术包，以及用于确认所述原材料适用性的稳定性数

据，以及与分析有关的阅历证的分析方法，相关物质/降解产物和残留溶剂。

lloAPI制造商承诺担当必要的合成工艺，以及为将来商业生产设想的批

量。

所需的大量数据（更不用说所需信息的敏感性）将需要在原料药制造商和

仿制药公司之间签署保密合同。一旦收到并审查了信息，就可以选择要选择的

原材料供应商。

读者可参阅1998年11月在巴尔的摩进行的药物信息协会（DIA）第四次

API研讨会，以及随后在《药物信息期刊》（3379）上发表的几篇相关文章以

及本书第2章。

尽管供应商供应的药品主文件（DMF）或技术包的强度可能是最重要的标

准依据与散装药品制造商的选择、以往阅历（供应准时、质量、工作关系、反

应力量）竞争性定价）也应进入决策过程

原料药生产商和仿制药公司的关系今日比过去更为亲密，这是由于公司之

间需要共享大量的学问产权和战略。在这方面，与原料药生产商保持亲密联系，

以确保准时沟通原料药生产中的任何变更。

两家公司面临的一个最重要的困难是从研发试验室样品到中试批量的扩大

现象。

从生产到全面商业化生产，由于众所周知和公认增加批量可以充分强调工

艺。

从而导致更高水平的杂质、残留溶剂和转变粒度特性（39）

一旦展现批次（其文件是分任务档案的一部分）制作完成，API制造商将

向相关政府机构提交相关DMF的职位。DMF可用于供应有关用于制造、

加工、包装和储存API（40）的设施、工艺或物品。中包含的信息

DMF可用于支持简化的新药申请（ANDA）。DMF的任何更新/修改必需

在与药品制造商协商后进行，由于此类更改可能危及成品的批准。常常地，原

料药制造商将向药品制造商供应DMF的"开放部分、由于其中的信息可能是必

要的。有助于制备药品。DMF的开放部分通常包括以下内容

药物，

10API说明,

2。原料药的生产（仅合成途径），包括：流程图、杂质概况、化学结构演

示，以及

产品的物理特性（光谱分析）

3。标准物质的纯度，以及

4。包装和标签，

B.试验室掌握

IoAPI使用的法律规范和试验方法,

2。稳定性评估方案，以及

3。批量大小，

c.投诉文件，以及

d.环境影响分析。

4.1替代供应商选购

确保另一个API制造商的批准是有用的。然而，不同的原料药制造商可能

采纳不同的策略来克服工艺专利，在这种状况下，杂质和残留溶剂的分布极有

可能发生显著变化，这就需要重新验证完整的分析方法。

假如多态性是一个问题,那么两个供应商必需供应相同的形式。从监管角

度来看，首选的状况是，假如两种制造商的材料都使用相同的合成方法（假如

申请了专利，则很难实现）或类似的合成方法合成，这可能导致类似的杂质和

残留溶剂分布以及多晶型物。

不幸的是，在配方开发过程中，转变原料来源的需求并不罕见。当最初只

有一个单一的原料药研发供应来源时，可能会消失这种状况。因此，配方开发

从相对昂贵的原材料开头，并且常常会有更多的散装原料药供应商以更优待的

价格供应原材料。假如要求配方科学家转变原材料来源以扩大规模或展现批量

生产，则可能需要重新开发配方,由于新供应商原材料的物理化学特性可能与

最初使用的不太相像，因此，这可能会大大降低项目进度。

即使另一个供应商的原材料类似，假如与最初使用的原材料不相同，则前

者简洁地替代后者可能不会。即使原材料规格相同，也会产生相同的产品。当

遇到这种状况时，配方科学家最好是进行一系列试验，最好是在中试批量规模

下，以确认替代原料药的可接受性。

从生产和分析的角度来看。因此，当添加额外的原料来源或考虑用另一种

原料替代一种原料来源时，必需实行全部必要的预防措施，以确保互换性，这

对关键赋形剂也是如此。

5。配方开发

只有在下列问题得到适当解决后，才能开头制定配方：

lo相关专利已经获得和调查，

20已经进行了适当的文献检索，

3。制定了监管和制定策略，以及

4。已订购并接收所需的API。

配方开发的一种有益方法是对创新产品的成分、造粒类型（湿造粒或直接

压缩）以及任何其他可能可行的定性和/或定量分析进行批判性评估，并在可能

的状况下对其进行特征化。与创新产品相关的其他有用信息可以通过测量体外

药物释放量（pHs）和溶解试验中使用的转速范围以及稳定性信息的品牌标签

检查来收集。常规显微镜和视觉观看可以很好地供应有关GR的有用信息。虽然

使用的方法应谨慎，由于结果可能是不确定的，也可能是错误的。

一种简洁且特别有用的方法是测定分散在小体积经pH调整的纯化水中的创

新药物产品的pH值，然后将其结果与试验配方的类似分散液得出的结果进行比

较。这种方法的前提是，假如两种分散液供应可比的pH值，那么赋形剂C创新

者和通用配方的成分可能是相像的。认真检查是必要的，由于这个简洁的测试

有时可能没有足够的识别性。。

初始试验应使用文本中引用的相同赋形剂进行，如医师案头参考(41)、

药品和专业概要(加拿大)(42)oDictionnaireVidal(43)和Reptorio

FarmaceuticoItaliano(44)

选择适当数量的关键赋形剂，如粘合剂，

崩解剂/溶解促进剂、压缩性助剂、助滑剂，

润滑剂、抗粘附剂和表面活性是重要因素-

在这方面，可以参考

应询问的是药物辅料手册(45)。

假如使用参考文献中概述的相同赋形剂，则可以合理地假定可能的不稳定

性/不相容性问题可以避开。但是，假如认为有必要使用创新者产品中不存在的

赋形剂，则应谨慎地评估这种辅料与活性成分的相容性使用稳定性指示高效液

相色谱分析、薄层色谱和/或差示扫描量热法（DSC）（46,47）等技术。

建议在考虑贸易服装要求的状况下，使用为将来商业生产设想的相同冲头

和模具进行全部压缩试验。这种方法避开了将来的压缩问题，如粘附、拾取和

随后的易碎性差。

展现批量/商业批量生产。此外，假如在开发阶段使用不同尺寸和外形的工

具，则很难猜测硬度/压缩力设置，这反过来可能对溶解曲线产生相当大的影响

（48人50）。

需要优化片剂的特性，在不锈钢的配方设计阶段常常被忽视。第五版片剂

规格手册供应了全面的有关特定、位置和质量掌握程序的信息（51）。为了达

到可接受的压片特性，优化粘合剂、润滑剂、助滑剂和防粘附剂处方（e）也是

重要的考虑因素。相对较小的变化这种关键辅料的用量可以显著转变外观。以

及片剂的物理特性，而这些变化对药品稳定性和溶出度（46,52,53）。

最终，全部配方试验应在高速旋转压片机上进行压缩，该压片机最好配备

仪器（54）,以供应科学家关于预压缩、主压缩、喷射和起飞力的珍贵信息。

在很多状况下，活性药物成分可能特别昂贵或供应不足。在这种状况下，有关

高速条件下颗粒混合物的压缩性的有价值的信息可通过使用配有多达四套冲头

和模具的压片机或使用具有少量工具站的市售压片机获得。

胶囊的配方遵循与片剂相同的指导原则。正如片剂、粉末的开发状况一样

对于封装，可通过干混/压实或湿粒化生产。如名称所示，干混配方仅是活

性剂与赋形剂的混合物，如有必要，赋形剂可作为崩解剂/溶解促进剂、助溶剂、

润滑剂、抗粘附剂、表面活性剂和稀释剂包括在内。粉末混合物需要

压实后，必需适当留意加入干粘合剂以及抗摩擦剂和其他必要的赋形剂，

由于这些可能对颗粒内和颗粒间的影响产生重大影响。假如需要采纳Wet

granuation方法使粉末致密，则应留意必需采纳片剂的配方和加工方法。

胶囊配方的开发不仅取决于胶囊壳的大小和外形，而且必需留意胶囊的填

充程度、所含润滑剂的数量以及用于改善溶解曲线的表面活性剂的类型和数量

特性（55）

明胶的聚合（56）涉及交联和氢键，以前被认为是一个重要的因素，从含

明胶或胶囊的固体口服剂型（无论是硬胶囊还是软胶囊）中提取活性成分的溶

出率。溶出率的降低可能归因于薄膜由于明胶的不溶交联部分而形成，明胶的

交联部分保持完整，可以通过观看溶出介质中的胶囊来观看。各种因素影响软

胶囊壳的溶出速度，如温度、增塑剂和各种其他添加剂（57）。这对生物采用

率有重大影响（58,59）。因此，基于明胶的配方的稳定性和溶解性测试在产品

开发和随后的测试中需要特殊留意（60,61a,61b）氢键以前被认为是一个重

要因素。

在可能的状况下，胶囊内容物应尽可能填充壳体，由于假如存在过多的头

部空间，配方中活性物质的稳定性可能会受到损害，并且易受氧化等降解反应

的影响。

在初始配方过程中，验证/描述每个关键过程特别重要，例如：

Io筛网尺寸和研磨速度（预造粒）

20干拌混合时间（预造粒）

3。造粒媒介的添加量和速率，

4。特定造粒时间，

5。干燥过程中使用的温度和气流，

60颗粒损失，

70筛网尺寸和研磨率（造粒后）以及粒度评估（预混合）

80在活性颗粒与颗粒间/颗粒外相混合的全部混合操作中使用的时间和速

度，以及

9。全部涂层参数和条件

当配方科学家对所制药片/胶囊的配方的压缩特性、外观和崩解曲线满足时，

应将样品提交试验室进行溶出曲线测试。在配方开发阶段使用溶出曲线测试是

不必要的。特别重要，因此，有必要花时间和精力开发区分溶解方法，这种方

法足够敏感，以突出创新者和测试产品之间的差异。必需当心谨慎，由于有可

能进展出一种过度卑视性溶解试验，即溶解速度差异。创新者和测试产品之间

可能没有临床意义，这表明在生物等效性的确存在的状况下生物不公平

（62A70）

有多种方法可以用来进展一种鉴别溶解方法和条件。一个过程是在至少三

种不同的介质中确定药物产品的溶解曲线，而另一个过程是设计溶解条件，以

便活性物质在30A45分钟内渐渐释放。通用产品和创新产品之间的溶解曲线匹

配通常预示着通用产品将来的体内性能。这对于含有高度可溶和高渗透活性成

分的药物产品尤其可能，并且假如该产品快速溶解，则可放弃体内生物等效性

试验（71）o

必需为每种可行的片剂芯配方考虑溶出曲线上的硬度等，并且在尽可能宽

的硬度范围内（同时仍保持所需的外观和崩解特性），释放率和释放程度变化

最小的配方将始终成为"F"最终配方在进一步开发过程中，必需扩大这种配

方和相关的制造工艺。

6。配方开发设施选择

在仿制药生产的早期，配方开发通常是使用与所用设施不同的设施开头

的。

对于试生产，展现批次和/或商业规模的生产设施。即使在配方开发的初始

阶段（小规模）使用相同类型和工作原理的设施，从中试批量（展现批量）生

产到最终的全规模（商业）批量生产，扩产过程也往往是一项艰难的任务。压

片设施和工装或封装机的类型原则上应尽可能与用于扩大展品批量/商业生产的

产品。对于配方科学家来说，从中试规模到生产批量的技术转移过程中消失的

批次并不困难，因此不建议在不同开发阶段之间使用不同类型的设施。本书第

5章描述了扩大规模和技术转让的全面状况。

在全部需要掌握的过程中，最关键的是湿粒化，由于湿粒化在使用不同类

型设施的全都性方面特殊脆弱。认真监控（a）搅拌机和切碎机的速度，（b）

造粒车的添加速度，（c）造粒车的数量，以及（d）在随后干燥（72人76）后,

为了得到满足的颗粒而产生匀称纹理的造粒所需的加工时间。然而，可以转变

所用磨机的类型，同时通过奇妙地使用筛网实现所需的粒度测定尺寸和铳削速

度（77）。

湿颗粒的干燥可以使用流化床干燥机或循环空气烘箱进行，这是最显著的

区分。

由于流化床技术比烘箱（78,79）供应的颗粒更细（密度更小），因此这两

种技术在干燥颗粒的粒度测定中表现出来。

与直接压缩配方相比，湿粒化配方的（活性）分布不匀称性往往更小，由

于活性/赋形剂在造粒前的混合比传统的干混合更紧密。因此，由湿造粒产生的

每个颗粒应包含活性和兴奋性的匀称混合，而在直接压缩配方中，混合的力度

要小得多，并且被混合的材料通常不具有相同的尺寸和形态，这两种差异是干

法混合的主要影响因素。显示出比湿造粒（80）产生的变化更大（活性）的变

化。所用的混合机的类型也会影响颗粒/粉末混合物的压缩性，并在较小程度上

影响颗粒/粉末混合物的封装特性。颗粒和颗粒间赋形剂（如湿粒配方）之间的

混合物过密的混合机会导致用于压缩的颗粒，从而供应片芯。表明：

。分解时间延长（由于与疏水润滑剂（如硬脂酸镁）的"过度混合”导致疏

水层积累）（81）,以及

?硬度低，这也是颗粒、润滑剂和一些颗粒间崩解剂之间接触过密的症状。

搅拌机的选择和混合时间也会影响。

搅拌机的选择和混合时间也会影响最终颗粒的活性/赋形剂匀称性和压缩

性。

（17）.在直接压缩配方的状况下，可能导致过度混合，活性（82）的不混

合，以及延长的崩解时间和软片（83）。同样，混合不足会导致匀称性和压缩

性/封装问题。

因此，配方学家必需在配方开发过程中优化混合条件，熟悉到这些条件可

能因产品而异。

很多制药公司采纳穿孔板（例如Accela-Cota）涂层系统对药片进行涂膜。

糖衣几乎完全被薄膜掩盖。再一次，为了公司的最大利益，确保给配方科学家

供应更小的版本（12或24英寸）。生产设施中使用的相同设施的盘。此外，出

于环境、平安和成本考虑，有必要转变水性薄膜涂层分散体或有机溶剂涂层溶

液中的水溶性聚合物。然而，在某些状况下，使用有机溶剂可能是不行避开

的。。

最终配方和展现批量生产的评估

7O

最有盼望的配方是在广泛硬度范围内持续/令人满足的体外药物释放的基础

上选择的，然后从最初的5000个单位的开发批量扩大到大约20000个单位。然

后，将药品样品（可能是未包衣/包衣片或胶囊形式）包装在全部可能的配置中,

以供将来商业化使用，并将其与创新产品的适当包装一起置于"非正式稳定性"

（调查稳定性评估），这两种包装都必需EN分析了效力、降解产物和溶解曲线。

通过这样做，就可以评估通用产品相对于原始讨论产品的相对稳定性。"非正式

稳定性'是在高温/湿度（通常为40c=75%相对湿度）和光照（如适用）的加

速”条件下进行的，持续27个月。将参考上市药物（RLD或品牌）置于加速稳

定性上也很有用。通用的

每月对产品进行活性成分/效价分析，生成相关物质/降解产物和溶解产

物。

假如稳定性问题在特定存储条件下存储的通用产品中表现出来，则测试在

相同存储条件下存储的RLD条件可以供应特别丰富的信息。

最好使用阅历证的分析程序对样品进行分析，由于这些分析方法将是对来

自展现批量生产方案的样品进行完全稳定性评估时采纳的分析方法。

假如证明该仿制药在2~3个月的加速条件下保持稳定，那么配方科学家胜

利配制出稳定的药品的可能性很大。

同样重要的是要确保全部的抱负特征，在最终配方的制造过程中观看到的

显影水平在配方放大时尽可能保持紧密。在预先确定的硬度水平（如适用）下

的溶解和分解曲线应全都。压缩/封装前粉末/颗粒的体积密度和攻丝密度以及

相关的粒度应相像，压缩/封装前颗粒/粉末的“干燥损失"值应与以前的数据全

都。

一旦仿制药产品表现出至少两个月的令人满足的稳定性，必需留意以下几

占.

/\\\•

10原料（API）和剂型法律规范的制定。

2。为展现批量生产订购原料药和辅料。

3。订购全部相关工具、更换零件和膜盒外壳（假如需要）。

4。完成开发报告

原料规格必需与原料药制造商一起设置，以避开设置可能被后者认为过于

限制的规格。争辩总是涉及到有关物质/杂质/降解产物、残留溶剂、粒径以及

某些方面的限制。

例如，微生物限度，特殊是活性原料在合成途径的某个阶段通过发酵产生

的状况。只有在双方完全同意后，才应确认必要的法律规范，以及负责人签

字。

80进展报告

开发报告是对整个开发过程的总结，并将在预批准检查（PAI）（FDA）或

任何其他类似审计。

本报告必需具体参考以下内容：

A特定活性剂的作用和用途概述，以及与相关药代动力学有关的任何信

息。

b.对创新者产品和包装尺寸的简要说明，这些产品在市场上可买到，并适

用于产品销售的全部市场。产品经测试合格。

c.对创新者产品的物理特性（如外观、尺寸、外形和重量）的具体总结。

需要包含照片作为视觉确认。特征（如外观、尺寸、外形和重量）。

d对配方开发过程中使用的原料药的全面描述，包括供应源。与创新者使

用的多态形式相比，与开发中使用的多态形式相关的全部信息（通常在含有超

过25%活性物质的药品中更简洁确定）。

作为原料药的粒径，体积/抽头密度信息以及通过适当法律规范建立的机制。

一般来说，应分析来自批准供应商的三批原料药，并依据结果数据，制定法律

规范。就杂质限度而言，代偿专著可能过于宽泛，而且通常与残留溶剂存在、

粒径、多晶型和多晶型有关。

这一比例要么不存在，要么很少。

e一节涉及开发一种鉴别溶解方法，包括使用该方法和条件的通用产品和

RLD产品的概况。美国药典、英国石油公司或欧洲药典中概述的溶出方法可能

没有足够的卑视性，无法满足配方开发的需要。由于特定的药典方法作为商业

产品的“批量放行"法律规范，因此创新者和仿制药产品都必需满足适用的药典

法律规范。

f为达到“最终配方”所进行的全部试验的具体说明。应参考使用的每种公式

（最好是"附录”形式），具体说明粒度、体积密度和开孔密度、干燥损失和片

剂芯部硬度范围以及相关的崩解和溶解曲线。

G.为证明所进行的全部试验的具体说明：

0工艺的"粗糙度''【讨论"欠"和"过"造粒、"过"和"欠"混合等影响；粉碎过程

中转变筛网尺寸和研磨速度的影响等】以及

。配方的"结实性"（通过转变SUPAC（84）"1级"变更允许的全部‘关键”成

分的百分比）并将全部"试验"配方与"对比"（衍生的"最终配方"）进行比较，全

部批次尺寸与配方D生产的相同。进展阶段。

很多配方科学家不情愿转变supacn级"变化所提倡的水平上的赋形剂范围，

而是更情愿讨论在最终配方中将全部关键赋形剂的百分比提高和降低20%的效

果，由于这被认为供应了更具意义的数据，反映了其稳健性。属于配方。

只有当涂料给予配方某些功能性（掌握或延迟释放）时，才需要如上文所

述转变涂料等级。

对于每种试验配方，只需评估相关的物理化学属性，例如含量匀称性和溶

解曲线，后者采纳卑视性溶解方法。

h.说明将要进行的配方以展现批量水平，以及所需制造途径的简要概述。

9。主生产文件

本文件必需由配方科学家及其对应人员组成的团队在“批量制造”部分起草。

一旦达成合同，"主"文件的草稿，假如或提交给工厂运营部征求意见和接受过

程质量合同必需监视和掌握全部密钥。

然后，向工艺验证部门供应已签署的主制造文件副本，以生成工艺。以及

清洁鉴定合同。一般来说，验证过程要求对每种规格的药品至少三批进行评

估。

工艺鉴定合同必需监控和掌握生产路径中的全部关键工艺，如：

o造粒车的体积和添加率，

o精确干燥条件，

o铳削速度、筛网尺寸等，

o搅拌机转速和搅拌时间，

。混合匀称混合后，

o将颗粒排放到“储料仓"后混合匀称性（以评估是否在排放时产生主动分

别），粒度、体积和外观，以及。

o粒度评估、球茎密度和抽头密度测定以及颗粒从搅拌机排出前后的干燥

测量损失。

在以最佳硬度和速度将一批颗粒压缩成片剂之前，需要确定以下参数：

a."低"和"高"硬度水平，在该硬度水平下，药片可以压缩，满足全部预定的

验收标准，具体参考溶解曲线，

b.特定压片机运行的最高速度，以供应满足预定验收标准的片剂，具体参

考含量匀称性，以及

c.湿度和温度（这些由标准操作程序在工厂操作中掌握,而特定条件则由

配方开发过程中的产品特定需求施加）0

在压缩循环期间，必需以预先确定的间隔提取样本，然后将其分组，以反

映运行的开头、中间和结束。除全面的物理特性（硬度、崩解性、易碎性、平

均重量、平均重量、硬度等）外，还必需测试每个阶段的样品的含量、匀称性

和溶解曲线。

一旦批量生产和分析完成，必需完成包含全部结果的鉴定报告。

一旦确定了规格，就订购了原料药和赋形剂，

接收和测试，接收和验证必要的工装，编写开发报告，批准和签署主制造

文件-0,编写工艺和清洁鉴定合同，以及产生第三个月令人满足的非正式稳定

性结果（表明药品稳定性），展现批次管理人员事实是可以进展的

10。展现批量生产

展现批次的制造由与最终配方开发相关的配方科学家/技术人员以及扩大或

"技术转让"团队负责。配方和工艺应通过使用与放大设施类似的设施和用于展

现批量生产的相同原材料制造一个子批次来进行测试。