（2025）PPMMWG共识指南：复发、难治性多发性骨髓瘤基于抗CD38治疗的临床实践解读

2025PPMMWG共识指南：复发、难治性多发性骨髓瘤基于抗CD38治疗的临床实践解读一、共识更新背景近年来，抗CD38靶向药物的问世彻底改变了复发、难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗格局，从第一代抗CD38单抗到达雷妥尤单抗、伊沙妥昔单抗，再到新一代抗CD38/CD3双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC），抗CD38治疗已经覆盖RRMM全病程管理。国际多发性骨髓瘤工作组（PPMMWG）于2025年更新RRMM治疗共识，针对不同复发阶段、不同人群特征的RRMM患者，基于近年公布的多项大型三期临床研究与真实世界数据，对抗CD38治疗的临床应用路径、方案选择、耐药管理与不良反应防控做出了明确更新，为临床实践提供了更具操作性的指导。二、抗CD38治疗在不同复发阶段RRMM中的定位更新1.首次复发RRMM的定位推荐本次共识针对首次复发RRMM，按照一线治疗是否暴露抗CD38做出分层推荐：若患者一线诱导/维持治疗未暴露抗CD38药物，共识明确推荐首选含抗CD38单抗的三药或四药联合方案，优先推荐达雷妥尤单抗联合来那度胺+地塞米松（D-Rd）、达雷妥尤单抗联合硼替佐米+地塞米松（D-Vd）；对于适合移植且未接受过一线移植的患者，推荐达雷妥尤单抗联合VRd诱导后行自体造血干细胞移植，后续维持治疗可继续使用抗CD38单抗。若患者一线治疗已经暴露抗CD38药物，本次共识做出了新的分层：对于一线治疗获得非常好的部分缓解（VGPR）及以上疗效、治疗结束后复发间隔超过12个月的患者，推荐重新挑战含抗CD38的治疗方案，更换骨架药物（原用蛋白酶体抑制剂则更换为免疫调节剂，反之亦然）即可获得不错的二次缓解；对于复发间隔不足12个月或一线治疗未达到VGPR的患者，推荐换用新一代抗CD38药物（如抗CD38/CD3双抗）联合其他作用机制的药物，或进入新药临床试验。2.多线复发/三类暴露RRMM的定位推荐对于既往已经暴露蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗三类药物的RRMM，本次共识将抗CD38/CD3双抗列为首选推荐方案之一。相较于传统化疗，抗CD38双抗的客观缓解率（ORR）可达60%以上，中位无进展生存期（PFS）超过10个月，且毒性可控，对于不适合接受CAR-T细胞治疗的老年体弱患者优势更为明显。即使是抗CD38单抗原发耐药的患者，新一代抗CD38双抗依然有约40%的缓解率，因此依然推荐优先使用。三、特殊人群RRMM抗CD38治疗的方案推荐老年体弱合并症患者：共识推荐优先选择低毒联合方案，对于低肿瘤负荷的患者，可采用抗CD38单抗联合小剂量地塞米松的两药方案，避免高强度治疗带来的不良反应；对于fit状态的老年患者，依然推荐三药联合方案，无需降低抗CD38药物剂量。合并肾功能不全患者：由于抗CD38类药物不经过肾脏代谢，肾功能不全甚至需要透析的患者无需调整剂量，且抗CD38治疗可以快速降低肿瘤负荷，改善肾功能，因此共识明确推荐合并肾功能不全的RRMM患者优先选择含抗CD38的治疗方案。高危细胞遗传学异常患者：对于伴del(17p)、t(4;14)、1q21扩增等高危细胞遗传学异常的RRMM，多项研究证实含抗CD38的联合方案可以显著降低进展风险，延长总生存期，因此共识优先推荐含抗CD38的联合方案，推荐联合蛋白酶体抑制剂与免疫调节剂的三药方案，以获得更深缓解。适合造血干细胞移植的患者：对于复发后适合挽救性自体移植的患者，共识推荐含抗CD38的方案作为诱导治疗，不增加移植相关毒性，且可以提高移植后缓解深度；移植后可采用抗CD38单抗作为维持治疗，延长无进展生存期。四、抗CD38治疗耐药后的临床处理策略本次共识明确了抗CD38治疗耐药的定义：原发耐药指治疗2个周期后未达到部分缓解（PR），或治疗期间疾病进展；继发耐药指治疗达到PR及以上疗效后，治疗期间进展或停药后6个月内进展。针对耐药的处理，共识推荐：1.对于抗CD38单抗耐药的患者，优先推荐换用新一代抗CD38类药物，即抗CD38/CD3双抗或抗CD38ADC，新一代药物通过更高的靶点亲和力、更强的免疫激活效应发挥抗肿瘤活性，对于单抗耐药患者依然可以获得较高的缓解率；若患者适合CAR-T治疗，也可选择BCMACAR-T治疗，序贯抗CD38靶向治疗可以进一步延长缓解时间。2.对于新一代抗CD38双抗耐药的患者，推荐更换作用机制完全不同的药物，如BCMACAR-T、GPRC5D靶向治疗、BCL-2抑制剂联合方案，或进入新型药物临床试验。3.低肿瘤负荷的惰性复发患者，若耐药后无明显症状，也可选择观察等待，或采用低毒维持治疗控制疾病进展，避免过度治疗。五、不良反应管理的共识更新本次共识对抗CD38治疗常见不良反应的管理做了进一步细化：输注相关反应（IRR）：推荐所有患者输注前预防性使用糖皮质激素、抗组胺药物与对乙酰氨基酚；大部分IRR为1-2级，发生3级以上IRR后暂停输注，对症处理缓解后可降低输注速度重新给药，无需永久停药；新一代皮下注射剂型抗CD38药物IRR发生率显著降低，优先推荐给老年体弱患者。低丙种球蛋白血症与感染：抗CD38药物会清除正常浆细胞，导致低丙种球蛋白血症，共识推荐对于反复发生3级以上感染、血清IgG<4g/L的患者，规律静脉输注丙种球蛋白维持；中性粒细胞减少患者推荐预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）降低感染风险。输血相关干扰：抗CD38药物可以结合红细胞表面的CD38，导致间接抗人球蛋白试验假阳性，干扰交叉配血，共识推荐治疗前提前储备患者红细胞样本，需要输血时提前告知血库，采用二硫苏糖醇处理红细胞即可消除干扰，避免配血错误。六、临床实践意义总结2025PPMMWG共识进一步明确了抗CD38治疗在RRMM全病程管理中的核心地位，针对不同复发阶段、不同人群特征给出了清晰的分层