CGMP的质量体系专业资料

工业界指南

——制药公司CGMP规范的质量体系

目录

I简介

II背景和目的

A背景

B指南的目的

C指南合用范围

D指南的组织结构

mCGMP和现代质量系统的概念

A质量

B质量设计和产品开发

C质量风险管理

DCAPA（纠偏和防止措施）

E变更控制

F质量部门

G六系统检查模式

IV质量系统模型

A管理责任

1授予领导权

2构建组织

3建立符合规定的质量系统

4建立方针政策、目的和计划

5系统审核

B资源

1授予领导权

2人员提高

3厂房和设备

4对外包工作的控制

C生产制造

1产品和生产工艺的设计、开发和文献化

2检查输入

3运作的执行和监控

4非一致性

D评估活动

1数据的趋势分析

2内部审核

3质量风险管理

4纠偏措施

5防止措施

6推动改善

V结论

术语表

（本指南代表了FDA对质量体系当前的思考。它既没有为任何人也不是为

赋予仔何人利益而制定。并且其操作也不对FDA或公众形成约束。只要可以满

足对现行法规和规范的规定你可以采用其它方法。假如你有爱好讨论其它方法,

可以联系负责执行本指南的FDA人员。假如你无法确认恰当的FDA人员，可以

拨打本指南公布的电话。）

I简介

本指南旨在帮助制药公司施行现代质量体系和风险管理的方法，以满足管理

当局对CGMP规范的规定（21CFR第21（）和211部分）。本指南描述了一个“全

面质量系统的模型”，强调了在生产涉及生物制品在内的人用和兽用药方面，该

模型与CGMP规范的一致性，同时解释了制药公司如何执行这种质量系统才干

完全符合FDA第210和211部分的盼望.本指南既不是对制药公司施加新的规

定，也不是要取代CGMP的规定。建议读者参照第210和211部分来保证完全

符合CGMP规范。

涉及本指南在内的所有FDA指南性文献，都不是法律规定要强制执行的职

责。相反，除非特定的法规或法定的规定专门提及，它们通常只是描述管理当局

对这些主题的现行想法，仅作为推荐和参考。在这些指南中，“应当”一词表达

“建议”或“推荐”,而不是“规定”。

II背景和目的

A背景

2023年8月，FDA宣布了21世纪的制药公司CGMPso在那次通告中，FDA

解释了管理当局的目的是将质量系统和风险管理整合到现存体系中，以鼓励公司

采用先进的和创新的制造技术。CGMP是被如下事实推动的：1978年，随着最

后一次修订版CGMP规范的发行，制药科学有了越来越多的进步，对质量系统

的理解也越来越进一步。并且许多制药公司早已经将全面的、现代质量系统和风

险管理方法贯彻到实际生产中。本指南的目的是帮助公司执行质量系统和风险管

理方法，以满足管理当局对CGMP规范的规定。管理当局同时也看到了要将

CGMP与其它非美国制药业的法规系统和FDA自己的医疗器械质量系统规范相

协调的需求，本指南支持了这些目的。它同时也支持“关键途径计划”（TheCritical

PathInitiative,CPI）的目的，“关键途径计划”旨在加速创新医疗产品转化为上市

产品，以满足患者能较快地获得更加安全和有效的治疗。

21世纪计划的CGMPs筹划指导委员会成立了质量系统指南开发工作组

（QS工作组），以将现行的有特殊质量管理元素的CGMP规范与其它的质量管

理系统进行了比较。QS工作组运用图谱阐明了CGMP规范（第210和211部分

以及1978年CGMP规范序言）和其它各种质量系统模型的关系，例如药品生产

检查程序（例如基于系统的检查程序）、环境保护局关于环境项目开发的质量系

统指南、ISO质量标准、其它的质量出版物以及从监管案例中得到的经验等等。

QS工作组得出的结论：尽管CGMP规范的确可以提供巨大的灵活性，它们却不

能清楚地涵盖当今质量管理系统中的所有元素。

尽管CGMP规范和其它管理系统在结构上和某些组成元素方面有某种限度

的不同，但它们是非常类似的，并遵循相同的基大原则。例如，CGMP规范强调

质量控制，而越来越多的质量系统除了强调质量控制外，还强调质量管理、质量

保证以及风险管理工具的使用。QS工作组鉴定，确切地调查CGMP规范和现代

全面质量系统元素在当今制造业中如何整合在一起将非常有用。本指南也是这项

调查的结果。

B指南的目的

本指南描述了一个全面的质量系统模型，假如该模型得到贯彻执行，将使得

公司建立和坚持与CGMP规范一致的、完善的、现代化质量系统。本指南举例

说明了模型中的元素是如何，以及在什么地方与CGMP规范规定相适配。CGMP

规范的内在灵活性应当可以保证制造商以一种适合其特殊运作的方式来贯彻执

行质量系统。

CGMP规范和完善的现代质量系统所表达出来的价值观是：

质量是产品不可或缺的一部分，仅仅依靠检测并不能保证产品质量。

本指南旨在作为一架桥梁，将1978年的规范和我们对质量系统现行的理解

联系在一起。并且，作为FDACGMP的一部分，发行本指南有如下因素：

质量系统强调公众和私人的共同目的，即为患者和医生提供高质量的药物。

一个良好质量系统的建立应当可以减少（或防止）产品召回、退货或者回收，以

及缺陷产品流入市场。重要的是，CGMP规范与其它广泛应用的质量管理系统在

某种限度上是相对协调的，涉及IS09000、非美国药物质量管理规程以及FDA

自己的医疗器械质量系统规范等。本指南的第一步就是要阐明CGMP规范和质

量管理系统之间的共同元素。随着制药业的全球化，以及药品、生物合成产品的

不断增长，对涉及了不同地区以及不同产品类型间的质量管理基本原则进行整合

是非常故意义的。

FDA认为，当与制造过程、产品特点相结合，并且使用有效的风险管理策略

时，现代质量系统可以解决各种设施、设备和生产工艺的变更，而无需事先批准

的法规中请。拥有完善质量系统和恰当生产工艺的制药公司可以进行多种类型的

改善。并且，一个有效的可以减少制造风险的质量系统，可以减少FDA每次检

查的时间和检查频率。

质量系统可认为“设计的质量”（从研发阶段到产品的整个生命周期所建立

的质量）、连续的改善、以及药物生产过程中的风险管理提供必要的框架、。考虑

到操作的范围、生产工艺的复杂性以及对有限资源的合理运用等重要因素，制药

公司采用的质量系统要可以根据特定的环境适时进行调整。

C指南合用范围

本指南合用于药品制造商（成药），涉及CBER（生物药品的评估研究中心）、

CDER（药品评估研究中心）和CVM（兽药中心）管理的药品，对这些制剂所

相应的药物（涉及活性药物成分）生产公司也许也是有用的。

本文献既不是要提出超过现行法规的新规定，也不是用来指导FDA检查的

指南。确切地说，它是解释如何执行全面的质量系统以帮助公司更好地符合

21CFR第210和211西分的规定。QS工作组发现，质量系统的许多元素可以把

特定的CGMP规定联系起来，但有些却不能。管理当局可以遵从CGMP法规，

FDA的检查程序仍将案中在对这些法规的遵循性方面。

D指南的组织结构

第IV部分是本指南最重要的部分，它描述的质量系统模型是按照国际质量

标准的结构来组织的，以此来向工业界提供一份熟悉的参考指引，模型的最重要

部分涉及：

管理职责

资源

生产运作

评估活动

每一部分都分别对现代化质量系统中的关键元素都进行了讨论。当某一元素

与CGMP规范规定相关时，会特别指出这种联系。在一些案例中，特定的CGMP

法规讨论会与之相关的质量系统元素更加具体。在每部分结尾，会列表阐明该部

分的质量系统元素与特定CGMP规范以及它们的关联。本文献最后附有术语表。

IIICGMP和现代质量系统的概念

有几个概念是任何现代质量系统的讨论中都非常关键的内容。下面是几个在

整个指南中得到使用，与制药生产相关的概念：

A质量

每种药物都有符合设计的拟定的特性、规格、纯度和其它特性来保证药物安

全有效。在本指南中，“达成的质量”一词表达实现了药物的这些特性。

B质量设计和产品开发

“质量设计”意味着在研发阶段设计和研究某种药物以及相关的的制造工

艺，以保证产品可以在最终的制造工艺中连续地达成预定的质量。质量设计与质

量系统相结合，为产品及工艺从药物研发阶段转化到商业性生产以及研发后的变

更和优化等提供一个合理的框架。当作为一个整体理解时，CGMP规范是质量设

计概念的具体表现。本指南描述了这些元素是如何互相配合适应的。

C质量风险管理

质量风险管理是有效的质量系统框架内一个有价值的元素。例如，它可以指

导设定和评估药品生产的标准和工艺参数，评估尹减少工艺和标准变更带来的风

险，拟定CAPA的范围。

DCAPA（纠偏和防止措施）

CAPA是CGMP规范中大家所熟悉的一个概念，它聚焦于对偏差的调查、

理解和纠偏，并防止其再次发生。本指南介绍的质量系统模型中的CAPA涉及三

个独立的概念:

对具体问题的补救性整改。

对纠偏措施进行溯源分析，用以帮助理解偏差产生的因素，并防止类似问

题的再次发生。

防止措施，以避免类似潜在问题的再次发生。

E变更控制

变更控制是CGMP规范中另一个大家熟悉的概念，它集中在对变更的控制

上，以防止产生非预期的结果。CGMP规范重要是通过制定质量控制部门的责任

来约束变更控制。某些重要的变更（如改变质量标准规程等、关键的产品特性或

生物运用度的变更等）需要有调整文献，并事先得到法规部分的批准（2ICFR

第314.70、514.8和601.12章节）

有效的变更控制活动（如质量计划，对标准、工艺参数和程序进行修订的控

制）是任何一个质量系统的关键组成。在本指南中，变更意味着发明一个可以调

整的环境来鼓励连续的改善，也就是授权公司在服从法规的基础上，基于生产过

程所使用物料的可变性以及在产品生命周期中获知识所带来的工艺改善，进行合

法的变更。

F质量部门

很多现代化质量系统概念与CGMP规范非常接近（参见文中图表）。现在的

工厂在实际中如GMP管理所规定同样，通常将质量控制部门（QCU）的职责划

分到质量控制QC和质量保证QA。

质量控制QC涉及:

（1）评估入库物料、容器、密封材料、标签、中间品和最终成品的合用性;

（2）评估生产过程的表现，以保证产品符合适当的标准和限度；

（3）决定每批拟放行产品的可接受性。

QA的职责重要涉及：

（1）审核和批准所有与生产和维护相关的程序；

（2）审核相关记录；

（3）审计、进行趋势分析并进行评估。

本指南中使用“质量部门QU”一词用来反映现在的惯例，并且与第210.3

（b）（15）部分CGMP的定义相一致。“质量部门QU”的概念也与现代化质量

系统一致，保证与系统相关的各种活动被恰本地计划、批准、执行和监控。

CGMP规范特别指定了QC在发明、监控和执行质量系统中的权威性，但这

些活动不能替代或者妨碍生产人员在形成产品质量中的平常职责。QU不应当承

担生产公司组织中其它部门的职责，如生产人员、工程师和研发科学家所承担的

责任。生产人员和QU在生产保证质量的产品过程中都起关键作用。

CGMP指定的QU其它职责与现代化质量系统中的一致（第211.22部分）：

保证在生产操作过程中能圆满地执行和完毕控制。

保证涉及委托协议工厂在内的公司所制定的程序和标准是恰当的，并被遵

从。

批准或拒绝入库原料、中控物料和最终成品。

审核生产记录，对任何因素不明的偏差进行调查。

对于一个质量系统，很容易理解产品和工艺的研发部、生产部和QU是互相

独立的。在一个非常有限的环境中，一个独立的个体可以同时执行生产和质量的

职能。该个体仍具有所有的控制和审核生产结果的职责，以保证产品符合质量标

准。在这种情况下，建议由此外一个通过授权的、不涉及生产的个体对QU活动

进行额外的、周期性的审核。

G六系统检查模式

FDA检察员在进行检查时，是按照FDA药品生产检查程序进行的，该程

序是一种基于系统的检查方法，与本指南中介绍的完善的质量系统模型非常一

致。下图说明了六个系统间的关系：质量系统和五个生产系统。质量系统是五个

生产系统的基础，他伏互相交叉、互相作用。本指南的质量系统并不把五个生产

系统看作独立的单位，而是把它们整合到模型中恰当的部分。那些熟悉六个系统

检查方法的人会看到两者在组织上的区别，然而他们的内部联系显而易见。基于

系统的检查程序，其重要的主题之一是你必须有能力来判断每个系统是否处在受

控状态。本指南介绍的质量系统也是帮助公司使各系统处在受控状态。

IV质量系统模型

本部分目的是介绍药品生产过程中使用的一种模型，以帮助公司更好地符合

CGMPo需要指出的是，要实现一个有效质量系统需要在时间和资源上投入巨额

资金。然而，我们相信执行一个有效质量系统的长期收益将远大于投资。

本部分介绍的全面质量系统，假如得到对的的贯彻，将为始终如一地生产出

符合标准的产品提供也许性。模型和CGMP的联系将在合适的地方标注出来。

每部分的结尾列有表格展示特定的CGMP是如何与质量系统模型元素联系的。

如同前面解释的那样，许多质量系统元素与CGMP密切相关。需要强调的是，

本指南并没有提出新的法规规定，目的是为公司推荐一种质量系统模型，以帮助

公司更好的符合CGMPoFDA监管和检查的范围仍集中在特定的CGMP上。

模型将从下列I四个重要要素进行讨论

责任管理

资源

生产运作

评估活动

下面将分别讨论现代全面质量系统中的这些特定元素。当模型中的元素与

CGMP有联系时，会将这种联系标注出来。

A管理责任

现代全面质量系统模型规定在质量系统的设计、执行和管理方面，管理者要

扮演重要角色，例如，管理者具有为特定组织建立恰当的质量系统结构的职责。

管理者的主线职能是为质量系统的成功运转提供所需的领导权。本部分描述了管

理者在开发、执行和管理全面质量系统中的角色。与CGMP内容有交叉部分（见

结尾表格处）。

1授予领导权

在一个完善的现代全面质量系统中，高层领导应当明确在开发和维持质量系统

中的责任，质量系记录划应当与公司的战略规划相配合。以保证该系统是公司任

务和质量策略的一部分。例如，质量系统部门通常与其他部门享有同等地位。质

量系统的人员要有效地与生产活动相融合，并参与到这些活动中，例如，对缺陷

的调查，高层管理者拟定执行重点并制定行动计划。所有的管理者应当为质量系

统操作提供支持。

积极参与系统的涉及、执行、监控，涉及对系统的审核（见IV.A.5部分）。

支持质量系统运作的连续改善。

提供必需的资源。

对于一个全面的质量系统环境，所有管理者都应当为质量系统提供有力的明确

的支持，并保证本系统贯彻于整个组织（如多部门的交叉）。

全体管理者应当鼓励在公司所有层次上对质量问题进行内部交流。应在斫发、

法规事务、生产和QU等人员间，任何须要时与管理层，就对质量有影响的事情

进行交流。

2构建组织

当设计一个全面的质量系统时，管理者具有建立组织结构的责任，要保证所

赋予的权利和责任能保证生产、质量和管理活动以生产出质量合格的产品。高层

领导具有保证公司的组织结构以文献形式记录的责任。

所有的管理者都有责任和雇员就其在系统内的角色、责任、权利进行沟通，并

保证这种沟通清楚明确，充足得到理解，要明确界定和理解他们间的互相作用。

同时，组织机构应当制定某个人具7T调查、解决问题的责任和权利。通常，需

有一名高层管理者负责管理质量系统，如此才干保证组织机构可以对质量问题迅

速反馈。

3建立符合规定的质量系统

一个全面现代化质量系统可以帮助公司在药品安全性、一致性、浓度、质量

和纯度方面遵从CGMP规范。在质量系统模型下，管理当局建议，高层领导要

保证所设计、执行的红字两系统要可以提供一个清楚的组织结构指南，并且要便

于系统的问题评估。例如，按照模型，当指定组织系统执行文献时，需要强调下

列内容：

质量系统的范围，涉及任何外购（将IV.B.4）

所要遵从的质量标准

表白质量系统标准和目的的公司方针（见IV.A.4）

建立和维护质量系统的程序

建议在现代化的质量系统方式下，建立使变更程序以受控方式进行的一种正

式程序。同时推荐，在质量系统下操作时，公司要制定并以文献形式记录控制程

序，完毕、获得、保护涉及数据在内的记录，并进行存档，以便为生产操作和质

量活动提供证据。这种方法和CGMP规范一致，需要公司建立标准、计划和程

序，进行科学、合理、恰当的书面控制，并以此由导生产操作和质量系统活动，

保证这些指令是准确的、通过恰当的审核和批准的，并得到实行。（见CGMP第

211.22（c）和（d）部分）。

4建立方针政策、目的和计划

在现代质量管理系统中的方针、目的和计划为高层管理者提供了一•种途径，

使其可以向组织的各个层级表述他们对质量的远景和承诺。

在质量系统下，高层管理者应当将其对质量强有力的承诺融入使命。高层管

理者应当制定和使命结合在一起的质量政策，做出符合规定和提高质量系统的承

诺、提出目的以实现质量方针。在质量系统下，制定有关的质量方针，并就此与

员工和协议商（假如有）互相交流沟通，被他们理解，并在需要时进行修订。

质量系统中的管理者应当具体制定质量目的以便于质量方针的实行。高层管

理者应当保证质量目的是由组织的最高层（需要时其他层次的管理者也可参与）

通过正式的质量计划程序制订出来的。典型的，质量目的是与公司的战略计划相

配合的。质量系统会寻求保证管理者以必要的资源达成目的，并建立可以平常监

测的可度量的目的。

在质量系统下，管理者运用质量计划拟定和分派资源，具体界定达成质量目

的的方法。质量系记录划应当以文献形式记录，并就此与员工交流，以保证他们

清楚理解他们的操作活动是与战略和质量目的相融合的。

5系统审核

系统审核是保证全面质量系统的连续合用性、充足性和有效性方面的关键元

素。在质量系统下，高层管理者应当根据时间计划表对质量系统的运作进行审核。

这种审核通常涉及对生产过程、产品和客户需求（在本部分，客户指产品的接受

者，产品指客户某种货品或提供的服务）的评估。审核至少应当涉及以下内容：

质量方针和目的的对的性

自检和其他评估活动的结果

涉及投诉在内的客户反馈

数据的趋势分析结果

以前管理自检所引发的后续行动

防止潜在问题或问题再次发生的防止措施

任何也许影响质量系统的商业运作和公司环境的变更（例如运作的模式和规

模）

符合客户需求的产品特性

当制定和执行一个新的质量系统时，与成熟系统相比，审核应当更加频繁。

质量系统除了预定的审核，还应当在管理睬议上被纳为固定议程。此外，通过组

织外部有相应资质的资源进行定期的审核，对评估系统的合用性和有效性也是非

常有用的。

审核结果通常涉及：

对质量系统和相关质量程序的改善

对生产工艺和产品的改善

资源的重新分派

在质量系统下，要记录管理审核结果。运用有效的整改和防止措施以及变更程序

来执行有计划的行动。下表列举了CGMP与本节质量系统模型特定元素的联系。

公司应当参照特定规范来保证它们符合规定。

B资源

对资源的合理分派是制定全面质量系统和符合CGMP规范的关键。本部分

讨论的就是在制定、执行和管理符合CGMP规范的完善质量系统中资源的作用。

1综合配置

在全面的质量系统下，应当为质量系统和生产活动进行有效的资源配置。本

模型中，高层管理者或者被指定者应当负责提供足够的资源。

提供恰当的厂房和设备并进行了维护，以连续生产出符合质量标准的产品。

获得和接受符合预期用途的原料。

对物料进行加工以生产出最终的成品药。

最终产品的实验室检测所需要的资源，涉及样品的收集、贮存和过程中测试、

稳定性以及留样等。

2人员提高

高层管理者应当支持解决问题和沟通的公司文化。管理者应当发明一个重视

员工建议、根据改善建议有所行动以获得提高的环境，并籍此鼓励沟通。管理者

同时应当建立跨部门的小组来分享改善工艺和程序的想法。

在质量体系中，应当按照操作活动的类型和潜在风险，授权员工进行生产操

作。在该系统3管理者应当具体界定每个工作岗位所应当具有的资格，以保证

每个员工都被赋予了合适的职责。员工应当了解他们的活动对产品和消费者的影

响。尽管QU人员不能承担其他部门的职责，但他们的选拔应基于拥有合适的科

学和技术理解力、产品和生产工艺的知识和/或具体风险评估能力，这样才干保

证恰当的履行质量职责（质量系统的这种特性在CGMP规范中同样存在，具体

的表述为特定的资质，比如教育、培训和经验或其他相关内容（见§211.25（a）

和（b）））。

在质量系统下，连续培训是保证员工精通卤位运作和对CGMP规范进一步

了解的关键。典型的质量培训应当强调质量政策、生产工艺、工作程序、与操作

活动相关的书面指令、产品/服务、质量系统和盼望的公司文化（例如团队建设、

交流沟通、变革、行为）。在质量系统（和CGMP规范）下，培训应当集中于对

员工特定卤位作用和相关CGMP规范规定的培训。

在质量系统下，管理者应当建立涉及下列内容在内的培训程序：

对培训需求的评估

为满足这些需求提供相应培训

对培训效果进行评估

培训和/或再培训的文献化

当在全面质量系统环境下运营时，管理者核算通过培训获得的技能可以在平

常操作中得到执行，这是非常重要的。

3厂房和设备

在质量系统下，对制药学、风险因素和与产品相关的生产工艺等熟知的技术

专家（如工程师、研发科学家）应对明确规定特定厂房和设备的需求负责。

在CGMP规范下，应当对设备进行确认、校准、清洁和维护，以防止交叉

污染和混淆（§211.63、211.67、211.68）。注意：CGMP规范规定的校准和维护

标准比其他大多数非制药业质量系统模型的标准要高。CGMP规范对生产设备和

检查设备给予了同等限度的强调，而大多数质量系统仅仅集中在检查设备上（§

211.160、211.63、211.67和211.68）。

4对外包工作的控制

外包设计雇佣第二方按照协议规定进行本应是公司内部职责一部分的运作

程序。例如，公司雇佣第二方进行包装和帖签或进行CGMP规范培训。质量系

统规定协议(质量协议)要清楚描述材料或服务、质量标准的责任和沟通机制。

在质量系统下，公司应当在签订协议前确认协议工厂的资质。协议工厂的员

工应当受到足够的培训，并在他们的质量系统监控之下，协议工厂和公司的质量

标准应当一致。关键是，协议工厂和管理者应当熟悉协议中的特殊规定。而在

CGMP规定中，公司QU具有批准或者拒绝所提供的产品或服务的职责。

下表表白了CGMP规范与质量系统模型中本节内容大部分都是一致的，但是公

司还是应当参照特定规范来保证它们的遵从性。

与资源相关的21CFRCGMP规范

质量系统元素引用的法规

1.综合配置—

2.人员提高资格：§211.25(a)

员工数量:§211.25(0

员工培训：§211.25(a-b)

3.厂房和设备厂房和设施：§211.22(b)、211.28(c)>

211.42-211.58^211.173

设备：§211.63-211.72>211,105>

211.160(b)(4)>211.182

实验室设备：§211.22(b)

4.对外包工作的控制顾问：§211.34

外包：§211.22(a)

C生产制造

CGMP规范与质量系统在生产制造方面存在显著的重叠。有必要再次弱调,

FDA的执行程序和检查范围以CGMP规范为基础。当本部分质量系统的内容与

CGMP规范不互相关联时，建议厂家遵从CGMP规范。本部分的语言是按照药

品制造业的环境来描述的。

1产品和生产工艺的设计、开发和文献化

在现代质量系统的制造环境中，生产产品的显著特性从设计到运送都应当进

行具体规定，并应当对所有的变更进行控制。并且，质量和制造工艺、程序以及

针对它们的变更，必须要进行具体规定、批准和控制（§211.100）。重要的足建

立产品设计和变更的职责。文献化的工艺、相关控制和对生产工艺的变更有助于

辨认变异性的来源。

文献涉及：

使用的资源和设备

工艺规程

确认按需对工艺流程进行保持和更新的负责人

关键变量的辨认和控制

质量控制措施、必要数据的收集、监控、对产品和工艺的恰当控制。

涉及操作范围和接受标准在内的所有验证活动

对工艺、功能或人员相关的影响

如本文第IV.A部分讨论的，模型规定管理者保证产品标准和工艺参数是由

恰当的技术专家所拟定的（如工程师、研发科学家）。在药物制造业环境中，专

家要熟知制药学、设备、设施、工艺类型以及原料和工艺的变化将如何最终影响

成品等。

包装和帖签控制是药物制造过程的关键环节，在质量系统模型中没有特别强

调。但管理当局建议公司参照§2U.G部分的包装和帖签控制规范--该部分与

现代化的质量系统一致一一FDA建议，作为工艺设计的一部分，在商品化生产

前，对包装和帖签过程中所有流程的控制都应当进行设计，并以书面形式文献化。

文献要概述质量控制活动和责任岗位。应当在产品商业化之前拟定包装和帖签材

料的标准和控制。不同产品的标签，其特性要能显著区分，如以不同规格进行销

售的产品，应当防止贴错标签，避免由此产生的产品召回。

2检查输入

在现代化质量系统模型中，“输入（input）”涉及流入最终产品的所有物料，

不管该物料是购买的还是公司生产的。“原料（material）”涉及各种成分（例如

药物组份、工艺用水和气体）、容器和锁扣。全面质量系统将保证所有投入的原

料都是可靠的，因此要对原料的接受、生产、贮存和所有投入物料的使用建立质

量控制。

CGMP规范规定生产使用物料的放行不是检查就是分析报告书（供应商）加

鉴别分析（§211.84）。在CGMP规范序言中对这些规定进行了明确的解释，序

言陈述了通过检测或检查与供应商的分析报告书比较，可以验证物料的可靠性。

应当对原料进行充足的初次检测以建立可靠性和有计划的周期性再评价。作为物

料采购控制的必要元素，建议对接受和拒绝物料进行数据趋势分析以得到供应商

能力的更多信息。

质量系统同时规定对供应商进行基于风险评估的周期性审查。在审查时，生

产商可以观测供应商进行的检测以拟定其提供检查报告书的可靠性。为保证可靠

性是可连续的，审查也应当涉及对供应商质量系统的系统性审查。建议采用组合

方法（如通过对供货的检测和供应商审计来确认供应商的检查报告书）。在质量

系统下，假如不进行全检，审查应当涵盖供应商的检测分析（§211.84（d）⑵仍规

定进行特定的鉴别实验）。

在质量系统下，应建立程序来保证物料是从有资格的来源获得的（对申请和

得到许可的产品而言，在提交文献中某些来源是特定的）。还要建立一些由公司

设备生产的物料涉及接受、使用或拒绝和分派的程序（如纯化水）。应当对生产

这些内部物料的系统进行设计、维护、确认和验证，以保证这些物料符合各自的

接受标准。此外，建议通过变更控制系统（某些变更需要QU的审核和批准（§

211.100（a））来对物料进行变更（如标准、供应商或物料解决）。同样重要的是建

立一个恰当的系统以应对供应商提供物料的变化，这样可以对工艺进行必要的调

整并防止发生预期外的结果。

3运作的执行和监控

执行一个质量系统方法的重要目的就是使生产商可以更加对的高效地验证、

执行和监控操作（§211.100（a））,并保证控制是科学合理的。规程和工艺参数

的建立、遵循、测定和文献化，目的是客观评估操作是否符合设计、产品性能是

否符合目的。在全面质量系统中，应当对产品和工艺控制进行设计以保证成品具

有标示的特性、规格、质量和纯度（参见如211.100（a）等部分）。

在现代化质量系统中，产品研究阶段所建立的设计概念通常通过工艺实验和

逐步改善发展为商业化生产设计。风险管理能帮助鉴别工艺薄弱或高风险的范围

以及影响产品关键质量特性的因素，所有这些都要加大审查力度。FDA建议通

过规模放大研究来证实基本合理的设计可以完全实现。一个充足完整的生产是应

当在商业生产之前建立。以合理的设计（见IV.C1）和可靠方法进行。2从研究

阶段转移到商业化生产阶段的工艺转移时，生产商应当可以对生产工艺进行验

证。结果一致的批次可以提供初步证据，即设计的工艺可以生产出符合质量预期

的产品。充足的检测数据将会为新工艺的性能以及连续的改善提供必要信息。可

以连续检测和控制的现代设备可以进一步加强知识基础。尽管最初的商业枇次可

以提供证据支持工艺的有效性和一致性，但在质量系统中，“整个产品生命周期”

仍然需要应当通过建立连续的改善机制。因此，与质量系统方法一致，工艺脸证

不是一次性的事件，而是连续贯穿于产品整个生命周期的活动。

在商业化生产中获得的经验，使工艺改善的机会更加明显。（CGMP规范§

211.180规定对记录进行审查和评估以拟定是否需要变更。这些记录包含的数据

和信息，有助于进一步了解产品的控制状态。变更控制系统应当为工艺合理改善

的迅速贯彻提供可靠机制。）

在质量系统下，应当遵从书面程序，要证明由此产生的偏差是合理的，并

有文献证明（C6MP规范也这样规定，见§211.100（h））,以保证生产商可以追

溯产品历史，适本地论及人员、物料和设备，文献准时间顺序排列，并且产品放

行的流程是完整的并有记录。

CGMP规范（§211.100）和质量系统模型规定对生产过程中可以引起变异

的关键工艺进行监控。例如：

必须有第二个人来核算的工艺环节（§211.188）。可以用通过验证的计算机

系统来执行工艺。在生产的每一个阶段都要同时准备批生产记录（§211.100

（b））o当时间对最终产品质量重要时，尽管可以对生产时间进行限定（CGMP

强调这一点，见§211.111）,但生产商应当有能力运用在线参数建立生产控制，

这些参数是以实时检测和监测设备测定的预期工艺终点为基础的（例如混合至混

匀vs混合10分钟）。

生产程序应当是合理的，应当可以防止非无菌产品的成品中含致病微生物，无菌

产品的成品有微生物污染。应当对无菌药品的灭菌工艺进行验证（§211.113

（b））o

生产过程必须符合工艺参数，生产过程中的物料必须符合其接受标准或限度（§

211.110（b）和（c））以保证成品最终能满足接受标准。在质量系统下，可以采

用选择的数据来评估工艺或产品的质量。并且，数据的收集可以提供一种鼓励和

分析潜在的改善建议的方法。质量系统规定生产商发展监控、测定和分析操作的

程序（涉及分析方法和/或记录技术）。由于检测的局限性，对过程的监控很重要。

从研发到商业化产品的整个生命周期，可以连续积累对产品的知识。通过管理完

善的质量系统和重大的预料之外的变异进行检测可以被发现并得到调整。随经验

的增长对工艺的理解逐步加深，并且可以帮助拟定变更何时能导致连续改善。当

进行数据收集时，应当考虑如下内容：

数据收集方法是否有文献证明？

在产品周期的什么阶段进行数据收集？

数据测量和监测的工作如何分派，分派给谁？

何时对实验室数据进行分析和评估（如趋势分析）（见IV.D.1）?

应当收集什么记录？

现代化质量系统方法规定当数据分析或其它信息显示需要进行改善时.，应当

对变更控制进行授权。对己建立的工艺进行变更必须是受控的，文献化的，以保

证成品符合预期特性（§211.110（a））o

制药业的变更控制在CGMP规范中更加具体。在研究工艺变更时，保持对

工艺设计和产品的了解很重要。假如在工艺实践中碰到了重要的设计问题，公司

也许想重新审核生产厂商（§211.42）、生产设备（§211.63）、生产和控制程序

（§211.100）、实验室控制的设计是否充足。当执行变更时，应当通过监控和评

估那些基于工艺的理解也许受影响的特性因素来确认变更的效果。这种方法使得

变更所采用的环节和变更对工艺的影响得到系统的考虑。风险分析的应用可以方

便评估变更的潜在影响。变更效果的评估需要对后续批次额外的检测或检查（例

如额外的在线检测或额外的稳定性研究）。假如贯彻和坚持本指南的质量系统元

素，将会帮助公司管理变更，并对生产进行连续的改善。

在质量系统方法下，必须有操作程序，以保证检测结果的精确性。超过标准

的检测结果也许是由于实验或生产问题，应当对此进行调查。任何测试结果判为

无效都必须是合理的、对的的、科学的，应当进行科学调查和证明。

为了保证质量，管理当局建议，在完毕生产前，公司应当考虑有特殊解决规

定的产品的贮存和运送（对制药业来说有一个例子就是冷藏）。

在质量系统下，应当连续地对趋势进行确认和评估。方法之一是采用记录学

的工艺控制。从趋势分析得到的信息可以用来连续监控质量、在发生问题前确认

潜在的变异、支持年度回顾时收集的数据、促进整个产品生命周期的连续改善。

工艺性能的评估可以作为决定是否需要进行可导致工艺改善和效率提高的变更

的基础（见IV.D.1）。

4非一致性

任何质量系统的都会有一个关键的部分来解决非一致性和/或偏差。调查、

结论和后续措施都应当有局面文献（§211.192）。为了保证产品符合规定和预期

目的，重要的是要按照计划测定工艺和产品特性（例如特定的控制参数、规格）。

在生产过程或质量控制的任何阶段都也许会发现偏差。不是所有的偏差都会导

致产品缺陷，然而，重要的是要适本地记录和解决偏差。假如发现一个偏差影

响到产品质量，那么偏差调查过程就非常关键了（CGMP也这样规定，见§

2U.192）o

在质量系统中，建立和提供文献化程序来规定由i生负责暂停和恢复操作、记录非

一致性、调查偏差和采用补救措施是非常重要的。在质量系统下，假如产品和

工艺不符合规定，那么确认和/或隔离这些产品以防止流入消费者是非常必要的。

补救措施涉及下列内容：

纠正非一致性

对问题带来的影响作出合理结论，然后通过对的授权，允许产品继续进入下

一环节。

把产品用于缺陷不会影响产品质量的其它用途。

拒绝产品

对纠偏的产品或工艺应当复检其一致性，评估非一致性的意义（参见如§

211.115等章节）。假如非一致性显著，根据过程控制的结果、工艺效率、产品质

量、安全性、有效性和产品的可用性，重要的是评价如何防止这些非一致性的再

次发生（见1V.D.4）。假如产品不符合规定而被放行，产品也许会被召回。必须

审核消费者的投诉，然后调查偏差是否被辨认出来（§211.198）。

下表列举了CGMP规范与质量系统模型中关于本部分内容的联系。公司应当参

照特定规范来保证他们符合所有规范的。

与生产操作相关的21CFRCGMP规范

质量系统元素引用的法规

1产品和生产工艺的设计、产品：§211.100(a)

开发

2检查输入物料：§§210.3(b),211.80-211.94,211.101,

211.122,211.125

3运作的执行和监测产品:§§211,100,211.103,211.110,211.111,

211.113

QC标准:§§211.22(a-c),211.115(b),211.160

(a),211.165(d),211.188

QC检查点：§§211.22(a),211.84(a),211.87,

211.110(c)

4非一致性偏差调查:§§211.22(a),211.100,211.192,211.198

召回：21CFR第7部分

D评估活动

与前面内容相似，质量系统元素与CGMP规范规定密切相关。详见本节结尾

处的表格。

1数据的趋势分析

质量系统规定连续地监控趋势和改善系统。这可以通过监控数据和信息、辨

认和解决问题、预测和防止问题来实现。

质量系统程序包含从监控、测量、投诉的解决或其它活动收集数据，适当情

况时，随时追踪这个数据。数据的分析可认为将要失去有效性的控制提供线索，

而由此产生的信息对解决问题或防止问题是非常重要的（见IVD.3）。

尽管CGMP规范规定至少每年都要对产品进行回顾（§211.180（e））,但质量系

统视风险而定可以规定更高的频率。趋势分析使尽早发现潜在的问题，以便早日

采用纠正和防止措施成为也许。现代化质量系统中的另一个重要概念是把检查工

艺的趋势作为一个整体来使用，这与年度回顾的方法一致。趋势分析可以有助于

聚焦内部审核（见IVD.2）。

2内部审核

质量系统方法规定按计划时间间隔进行审核，以评估质量系统是否有效贯彻

和保持，拟定工艺和产品是否符合建立的参数和标准。与其它程序相同，必需建

立审核程序并以文献形式确认，以保证有计划的审核安排要考虑到的各种质量系

统活动的相关风险、上次审核和纠正措施的结果，以及是否需要检查整个系统。

程序应当描述在客观证据收集、检查员职责以及检查程序等方面如何对检查员进

行培训。同时审核程序应当具体说明检查范围、检查方法、检查员的选择和如何

实行检查（检查计划、初次会议、面谈、末次会议以及检查报告）等内容。记录

检查发现的问题和制定下一步工作的责任，以防止问题再次发生，这是非常关键

的（见IV.D.3D

质量系统模型规定负责所检查区域的管理者要及时采用措施来解决检查发

现的问题，并保证后续工作的完毕、贯彻和记录。（根据CompliancePolicyGuide

130.300,FDA法规严禁检查和复制内部审核所得出的报告或记录。）

3质量风险管理

质量系统环境的有效决策建立在对质量问题的充足理解上。所要考虑的风险

因素应与产品的使用目的联系起来考虑，对制药业来说，那就是病人的安全、保

证必需药物成分。管理者应当基于风险评估分派活动或措施的优先权，这些评估

涉及危害发生的也许性以及危害的严重限度等。在风险评估时雇佣合适的参与者

是很重要的，比如消费者、合适的制造人员和其他股东等。质量风险管理涉及风

险评估、选择、执行、与风险等级匹配的风险管理控制，以及对风险管理结果的

评估。由于风险管理是一种反复的过程，所以假如产生的新信息改变了对风险管

理的需求和类型，那么就应当反复进行风险管理了。

在制造业的质量系统环境中，风险管理是作为建立产品标准和关键工艺参数

的工具来使用。与对生产工艺的理解相结合，质量风险管理能帮助管理和控制变

更。

4纠偏措施

纠偏措施是系统改善的反映性工具，保证明显的问题不会再次发生。质量系

统和CGMP规范都强调纠偏措施。质量系统方法规定建立程序并文献化，以保

证采用的措施的必要性与也许出现的后果得到评估、调查了问题的主线因素、拟

定了也许的措施、在明确的时机实行一个，并对措施的有效性进行评估。对采用

的纠偏措施以文献形式记录是基本的行动规定（CGMP规范也规定这样，见§

211,192）o

必须拟定什么样的措施会减少问题再次发生的也许性。可如下所例收集信

息：

非一致性报告和拒绝

退货

投诉

内部和外部检查

与操作和质量系统工艺相关的数据和风险评估

管理审核结果

5防止措施

前摄性质量系统管理中，一个必不可少的工具。连续规化、培训、获取积累

的知识、以及关于人员、政策和工艺变更的计划都是防止性措施，可以保证对潜

在的问题和主线因素得到辨认、评估也许的结果和考虑恰当的措施。

应当对选择最后的防止措施进行评估和记录，并对系统进行措施有效性的监

控。通过工艺流程与质量系统联系起来进行风险分析和数据回顾、紧跟科学和规

范规定的发展变化，兀以预料也许出现的问题，防止问题的发生。

6推动改善

通过本指南介绍的质量活动可以改善质量系统的效力和效率。公司可以选择

其他恰当的改善措施。关键是高层管理者必须参与这种改善流程的评估活动（见

IV.D.3）。

下表列举了CGMP规范与质量系统模型中关于本部分内容的联系。公司应

当参照特定规范来保证它们与所有规范的遵从性。

与评估活动相关的21CF