常用生物标志物在结直肠癌的临床应用专家建议（2025版）

常用生物标志物在结直肠癌的临床应用专家建议(2025版)合临床经验，经多次研讨后形成11条专家建议，旨在推动生物标志大原因。根据全国肿瘤登记中心收集的最新数据，2022年我国结直肠癌的新发病例估计为51.71万例，居恶性肿瘤发病的第2位，死亡24万例，居恶性肿瘤第4位，带来了严重的社会和经济负担。早期我国1期结直肠癌患者仅占比15.2%,多数患者就诊时已属于中晚期直肠癌5年相对生存率呈逐渐上升趋势，但仍低于欧美及日韩等国家结直肠癌5年相对生存率进行了估算，中国结肠癌5年生存率为57.6%,日本、美国和韩国分别为67.8%、64.9%和71.8%,直肠癌与结肠癌具适用场景和效能各异，且现有指南对其具体应用尚缺乏系统性总结。结直肠癌的临床应用专家建议(2025版)》(以下简称“本建议”),在制订这些推荐意见时，专家组查阅最新循证证据，并结合目前生物标志物应用于结直肠癌临床诊疗中共同关注的问题和热点，提出生物标志物应用于结直肠癌筛查、诊断、治疗和随访等环节的关键问题，通过总结和系统梳理现有的循证证据，并结合专家临床经验初步拟定相应的推荐意见。相关文献检索覆盖多个数据库，包括中国知网、万方数据库、PubMed和CochraneLibrary数据库等，检索时间截止至2025年8月。中文检索词包括“生物标志物”“结直肠癌”“筛查”“诊断”随后，通过专家会议研讨与修订确定了11条推荐意见。本建议采用2009版英国牛津循证医学中心的证据分级标准(表1)对推荐临床经验确定推荐等级(表2)。最终，基于循证证据和确定的推荐表1英国牛津循证医学中心证据等级标准(20K09版)证据分级45的BCT)单个RCT智信区间较窄)的队列研究)RCT.如随访率<80%)的病例对照研究)系统综述(纳人具有同质性的≥2级诊断研究)系统综述《纳人具有同质性的31,级诊断研究)BCT中的对照组)回顾性队列研究，或RCT中的对照组；CDR仅在推系统综述(纳人具有同质性的病例对照研究)病例系列.或低质量的预后研究(如随访率不足、样本偏倚严重)级别描述A强烈推荐。循证证据肯定，临床应用利大于弊B推荐。循证证据良好，临床应用利大于弊C推荐。基于专家意见D反对推荐。基于专家意见E反对推荐。循证证据良好，临床应用弊大于利F强烈反对推荐。循证证据肯定，临床应用弊大于利I不作为常规推荐。推荐或反对推荐的循证证据不足，缺乏或结果矛盾，利弊无法评判fecaloccultbloodtestimmunochemicaltest,FIT)具有无创、易操作和价格低廉的特点，直肠癌筛查策略。一般风险人群在50~74岁时开展首次筛查，包括进高危人群，建议从40岁开始每年进行筛查，在具备条件的地区，以后续可延长至3~5年复查；遗传性家族史者应通过基因检测区分是否血清标志物包括癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)、展期腺瘤的敏感度分别为95.5%及63.5%,而对结直肠癌的阴性预测值为99.6%。肠癌，对0~IV期结直肠癌患者具有76.63%的敏感度和95.93%的特异达0.93,而检测进展期结直肠腺瘤的曲线下面积为0.84,敏感度为86%,特异度为92%。血液多基因甲基化可作为结直肠癌的辅助诊断化检测对结直肠癌检测的敏感度达81%,特异度可达93%,能有效检 (mismatchrepair,MMR),其功能丧失会导致微卫星高度不稳定性 (microsatelliteinstability-high,MSI-H),合征的重要标志。因此，微卫星不稳定性(microsatellite水平有助于及时发现复发。CEA在结直肠癌中的检测敏感度在可能在其他类型的癌症(如肺癌、乳腺癌、胃癌等)、某些良性疾病 (如肝病、炎症性肠病等)及吸烟者中升高。当前，国内外指南均推2.CA19-9:CA19-9是一种包括结直肠癌在内的消化道肿瘤相关标志物，正常参考值范围为0~37U/m1,当与长期生存结局相关，基于17项研究的荟萃分析显示，治疗前检测到CA19-9水平升高预示结直肠癌患者的生存预后包括总生存期(风险比：1.58,P0.001)和无复发生存期(风险比：1.71,P0.001)较差。另一项多中心研究表明，术前CA19-9是Ⅱ~Ⅲ期结直肠癌患者的独立预后因素，不受术前CEA水平的影响。3.CA12-5:CA12-5主要与卵巢癌相关，传统使用35U/ml作为诊断卵巢癌的截断值，其升高也可见于结直肠癌。对疑有卵巢以及腹膜转移的患者，检测CA12-5具有重要临床价值，可用于辅助判断转5.CA24-2:血清CA24-2是检测消化道肿瘤的重要生物标志物，包括胰腺癌、结肠癌、直肠癌和食管癌。结直肠癌患者的CA24-2水平高于健康及结直肠良性病变人群。不同人群研究中，CA24-2的诊断效能存在差异，部分研究显示CA24-2辅助诊断结直肠癌的效能与术前血清CA24-2可预测结直肠癌患者的分期，还与患者的长期生存结局(包括5年无复发生存期)相关。但应注意CA24-2在2型糖尿病、冠心病和糖尿病肾病等疾病中也可升高。度显著升高，与Duke分期呈正相关。别为0.50和0.86。在临床实践中，CA72-4常与其他肿瘤标志物联合7.CA50:血清CA50常用于诊断或评估胰腺癌和结直肠癌的预后，在胰腺癌、结肠癌、肺癌、肝硬化、胰腺炎和2型糖尿病等多种疾病中升高。对结直肠癌患者，血清CA50水平升高与更具侵袭性的病理分期以及较差的肿瘤特征(如肿瘤径长、分化程度和静脉浸润情况)相关。此外，临床研究显示CA50水平为结直肠癌患者发生肿瘤转移的独立相关因素，具有一定的预测价值。在临床实践中，CA50也常联合检测。8.多个血清标志物的联合检测：在结直肠癌的诊断中，单一血清肿瘤标志物因敏感度有限，其临床应用受到一定限制，多个血清标志CA19-9和CA72-4对诊断结直肠癌阳性率、敏感度和特异度显著高于测术后长期生存结局，包括5年生存率。另一项研究表明，对接受根以及CA24-2这4项指标中，每多出现1项阳性，便预示着更差的生萃分析显示miR-21诊断结直肠癌的综合敏感度和特异度分别为79%和92%,而高水平的miR-21通常提示与预后不良有关。粪便miR-21、手术切除后，其粪便样本中的miR-92a水平显著下降。粪便miR-92aⅡ期)的检测准确率达到84%。因此，血液和粪便中miRNA检测可作建议3CEA是结直肠癌辅助诊断的首选血清标志物(B,2b),建议5对疑有结直肠癌肝转移患者，建议增加血清AFP检测。对疑有结直肠癌腹膜、卵巢转移患者，建议增加血清CA12-5检测(B,在结直肠癌的临床治疗领域，生物标志物作为精准医疗的重要组分，展现出对肿瘤生物学特性和分子特征的精确表征能力，影响靶向治疗与免疫治疗等治疗手段的决策与实施。确诊结直肠癌后，应同步开启基于生物标志物指导下的个性化治疗流程，促使治疗方案贴合患者肿瘤特质，最大化提升临床获益与预后质量。KRAS基因作为结直肠癌中很常见的一种癌基因，编码的蛋白质参与与细胞生长和分裂有关的细胞信号通路。40%~50%的结直肠癌患者存在KRAS基因点突变。携带KRAS突变患者一般预后较差，可能无BRAF基因编码的蛋白是调节细胞生长的丝裂原活化蛋白激酶信号通路的信号分子。BRAF基因突变更常见于女性，通常表现在右半结肠病变、晚期、黏液性组织学特征、错配修复缺陷，以及锯齿状腺基因突变，是转移性结直肠癌的一个重要的预后指标，与不良预后和强侵袭性有关。对于转移性结直肠癌患者，如检测到BRAFV600E基因突变，可在一线治疗失败后考虑采用恩考芬尼联合EGFR抑制剂的治疗方案。因此，本建议推荐在转移性结直肠癌患者中检测BRAF基因突变，以指导治疗决策和预后评估。对结直肠癌的初诊或筛查，不蛋白)检测。有林奇综合征相关癌症家族史或符合特定临床标准(如阿姆斯特丹Ⅱ或改良版贝塞斯达指南)的高危人群推荐进行MSI状态肿瘤更有可能对免疫治疗(如程序性死亡受体1抑制剂)产生反应，缓解率(objectiveresponserate,ORR)为43.8%,高于标准化疗为43.1%,其中作为二线和三线治疗分别为62.5%和31.7%。因此，突变率增加。这些突变相对罕见，但对结直肠癌影响显著。在某些特用于普通人群结直肠癌筛查；但对有结直肠癌家族史和其他癌症史，且可能提示聚合酶校对相关性腺瘤息肉病的高危人群，建议检测。与超突变表型相关的POLE基因突变，因其免疫原性和对免疫治疗的反应性增加，可能提示有较好的预后。基因时，可使用原肌球蛋白受体激酶抑制剂治疗。RET融合基因涉及RET基因与其他基因的融合，导致选择性转染重排(rearrangedRET融合基因在结直肠癌中非常罕见。检测RET融合基因可提供靶向治疗选择，阳性患者可使用RET抑制剂治疗。通常，仅在其他常见驱动基因突变无法明确治疗方案的病例，尤其是转移性或难治性结直肠癌患者中，建议进行NTRK及RET融合基因检测，不建议将其作为所有结直肠癌患者的常规检测项目。答者的无进展生存期和总生存期长于CEA非应答者(P=0.004,P=0.001),CEA应答值在化疗无疾病反应组和有疾病反应组之间差异有统计学意义 (P=0.045),提示CA19-9可能是预测化疗反应的有效指期监测CA24-2对结直肠癌患者预后评估也具有重要意义。一项回顾性纵向队列研究针对I~Ⅲ期结直肠腺癌根治性切除患者，发现围手术期CA24-2水平变化与3年无复发生存期相关，且是总生存期和无disease,MRD),从而在出现明显临床症状前及时发现具有复发风险肿瘤细胞(circulatingtumorcel结合国内外相关指南与共识对结直肠癌精准治疗的相关生物标kRASARAS(外显子2、3.4)基因突变、NGS:建议将5%作为RAS基因突变丰度的PCB(MSI):出现2个及以上不稳定的核蒈酸重复位点时，判定为MSI-I/MSSIHC(MMR):任蛋白表达缺失为1MMR.4个蛋均阳性为pM1MRNGS:体细胞POLD1致病性变异极为罕见；具有胚系或体细胞外切酶结构城致病性变异的结直肠癌通IIBC;捡测一般用于筛查，阳性结果仍需MS进一步RNANGS测序可识别涉及任何融合伴侣HC;若>50%的肿榴细胞呈现基底侧膜.侧膜或究全FISIH检测FISH检洲：>50%的肿瘤细胞HER2/CEP17RANBRAF基因突变应避尼单抗(抗EGFR治疗)功能性1OLEPOL.DI病理变异可能从ICI治疗中MSI状态/MMR蛋自组织.血液白过表达注：M1S1为微卫星不稳定性.MM为错配修复.CR为聚合酶链式反应.IC为免疫组织化学。MGS为二代测序.MSI-1为定。IMIR为错配修复缺陷.MSL-1.为微卫星低度不稳定、MSS为微卫星稳定.IPLR为数字聚合酶链式反应、TMB为肿皮生长因子受体.ICI为免疫检查点抑制剂.RNA为核糖核酸、FISII为荧光原位杂交建议7对所有转移性结直肠癌患者，在综合治疗前，强烈建议开建议8对临床上怀疑患有林奇综合征的患者进行MSI状态和MMR蛋白表达检测，以帮助遗传病的筛查和诊断(A,1