误诊为迟发性运动障碍的棘红细胞增多症1例

本例25岁男性患者，以情绪问题起病，服用抗精神病药、抗抑因不自主运动症状严重、治疗无效、家族史特殊，故行基因检测示碍的鉴别能力，及早识别以不自主运动为主流涎2年余，不自主运动半年”于2021年3月30日收入首都医科大学附属北京安定医院住院治疗。2015年患者感学习压力大，不想上学，心情差，闷闷不乐，不愿见人，失眠，每晚睡眠3~4h,就诊于山东青岛某精神专科医院门诊，诊断抑郁症，给予帕罗西汀(起始剂量20mg/d,后加至40mg/d)、奥氮平每日1片(规格不详),有情绪稍改善。2018年8月患者出现流涎，分别于2018年8月和2019年3、7、9月前往全国多地综合医院行脑CT、脑电图、脑磁共振成像检查，均未见明显异常，当地医院予药物治疗(具体种类及剂量不详),流涎情况部分缓解。2020年9月患者出现手部不自主运动，明显，同时流涎加重，遂于2020年11月15日至2021年1月7日在青岛市某卫生院住院治疗，具体诊断不详，患者住院期间出现幻觉、治疗，具体剂量及顺序不详，出院时药物治疗为曲唑酮50mg/d、帕罗西汀60mg/d、氨磺必利0.4g/d、苯海索4mg/d。患者院外服药，但不自主运动无明显改善，于2021年3月9日至北京天坛医 (tardivedyskinesia,TD)”,将氨磺必利减量至0.2g/d,建议精神科就诊，余药物不变。患者于2021年3月20日至北京大学第六仅服用帕罗西汀20mg/d,不自主运动稍改善。患者于2021年3月治疗，建议行基因检查。患者于2021年3月30日就诊于首都医科大两系三代中有1例自杀身亡者，1例智力低下者，1例早产新生儿死亡者(见图1),无躯体疾病遗传史。2ⅡⅢ图1本例患者家系图明显异常，肌酸激酶5700U/L。精神检查：因患者构音障碍严重，较难进行有效沟通，未引出明确的幻觉、妄想等精神病性症状，未引出明确的持续的情绪低落、精力下降、兴趣减退等，情感脆弱，交谈中易哭泣。诊断依据：患者有长期不规律抗精神病药及抗抑郁药用药史；全身不自主运动，包括口唇周明显不自主运动，停药后症状持续超过1个月。初步诊断：TD。鉴别诊断：(1)亨廷顿病：该患者舞蹈样动作为主要表现，故需与本病重点鉴别，但亨廷顿病认知障碍突出，为可行基因检测排除新发突变后排除诊断。(2)肝豆状核变性(Wilsondisease,WD):WD可以精神症状起病、伴舞蹈样动作，与本例患者症状类似，但患者外院查血清铜蓝蛋白、24h尿铜正常，故可排除。诊疗经过：患者入院后停帕罗西汀，给予异丙嗪(25mg,3次/d)、维生素B10mg3次/d、复合维生素B片1片3次/d、银服治疗3周，不自主运动改善不明显。经神经内科会诊，考虑不能排除神经系统病变的可能，建议行基因检测。采集患者外周血对41个运动障碍相关基因和40个肌张力障碍相关基因外显子区进行测序，结果示9号染色体VPS13A基因Exon64区域c.8743G>A纯合错义突变 (支持近亲结婚病史),导致甘氨酸突变为丝氨酸(见图2)。查阅 (Chorea-acanthocytosis,ChAc)有关，但该位点变异的致病性无科就诊，患者于2021年4月27日出院，出院时神经精神症状较入院AGCTGTTAGTAAGAAACATACTAA图2本例患者基因检测结果示VPS13A染色体位置错义突变(所编码蛋白质第2915位氨基酸由Gly变成Ser)治疗结局与随访：出院后患者于2021年5月在新疆某医院行外周血细胞涂片检查示红细胞形态未见异常。2021年9月至四川大学华西医院神经科就诊，再次行外周血细胞涂片检查，提示棘红细胞明显增多，确诊ChAc,并于2021年9月26日行双侧脑深部电极植入术+延伸导线植入术+刺激发生器植入术+颅骨修补术。患者术后恢复良好出院。2024年电话随访，患者家属表示患者手术出院后生活可自理，口唇不自主运动改善明显，可独自行走，走路有时不稳，偶有跌倒，情绪一直平稳。TD是一种特殊而持久的锥体外系不良反应，在精神科较常见，主要表现为口、唇、舌等部位的不自主运动以及四肢、躯干的舞蹈样动作和肌张力障碍，情绪紧张激动时明显，睡眠时消失，其是长期使用第一代和第二代抗精神病药、某些抗抑郁药、锂剂或一些止吐药导致¹。目前关于TD的主要机制之一为长期应用多巴胺受体拮抗剂治疗造成突触前多巴胺的释放、合成或再摄取显著减少，导致突触后多巴胺D受体数量增加，纹状体处D受体处于高亲和力状态，D2受体上调增强D2介导的多巴胺信号，从而产生多巴胺激动剂超敏感状态刺激1.2]。因此，D2受体拮抗作用越强的药物使用后出现TD的风险越高3。此外，多巴胺受体拮抗剂使用时间越长，TD的发生风险越高3。目前尚缺乏特异性检查检验指标用于TD的诊断。药物后，患者症状无任何缓解；与典型的TD患者相比，该患者不自是以神经退行性综合征为主要特征的常染色体隐性遗传病4]。该疾征为大脑尾状核萎缩和基底神经节中纹状体葡萄糖摄取减肌酸激酶升高、尾状核头萎缩有助于ChAc的诊断↓。本例患者神经ChAc是一种罕见病，发病率低，全世界已知病例为500~1000先于运动障碍出现⁻¹³。蒲城城等4报道了1例以精神行为症状为主口面部运动障碍和不自主运动在ChAc中较常见5,主要特点是可导致TD,因此遗传易感性可能在其发展中发挥作用。有遗传变异相互作用的结果15]。易感性基因包括参与多巴胺受体拮抗剂代谢的基因和多巴胺受体基因等，如细胞色素P450酶基因、运体2(vesicularmonoaminetransporter,VMAT2)基因以及锰超氧化物歧化酶(manganesesuperoxidedismutase,MnSOD)基因等3。VPS13A是位于染色体9q21的由73个外显子组成的大基因，目前己ChAc是一种进行性加重且预后较差的疾病，一般采用对症支持治疗，如多巴胺受体拮抗剂或氯氮平治