糖尿病周围神经病变病理生理机制与治疗进展总结2026

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文档简介

糖尿病周围神经病变病理生理机制与治疗进展总结2026糖尿病及其并发症的发病率正快速攀升，其带来的影响不容忽视。糖尿病相关的神经系统并发症表现多样，可累及周围和中枢神经系统，本文将重点探讨糖尿病周围神经病变（DPN）——

该疾病在糖尿病患者中的患病率高达

50%。DPN

可引发感觉丧失、步态功能障碍，还会增加足部溃疡的发生风险，进而导致下肢截肢。许多患者还会遭受难以用药物控制的慢性神经病理性疼痛。DPN

的相关症状会损害患者的日常活动能力和生活质量，进而导致焦虑、抑郁的发生率显著升高。令人警惕的是，2021年全球疾病负担研究的一项系统分析显示，DPN

已成为造成累积致死和非致死性疾病负担的五大神经系统病因之一。在各类神经系统疾病中，1990-2021

年间

DPN

导致的伤残调整寿命年增幅最大，达

92%。此外，两项大样本研究（样本量分别为

7137

和

155934）表明，DPN

患者的心血管疾病发病风险和全因死亡风险均显著升高，风险比分别为

1.96-2.04

和

1.72。过去几十年，学界在明确

DPN

的危险因素和潜在分子机制方面取得了显著进展，尤其是对高血糖以外的代谢紊乱参与DPN

发病的认知不断深入，为新的治疗方向奠定了基础。然而，尽管取得了这些进展，目前除了优化血糖和代谢危险因素的控制外，尚无针对

DPN

的疾病修饰治疗手段，将临床前研究成果转化为临床试验也仍是一大挑战。本文将阐述DPN

的流行病学特征与危险因素（包括健康的社会决定因素）、病理生理机制与遗传学特征、目前推荐的诊断和治疗方法，以及临床结局评估手段和生物标志物。本次详细的综述更新旨在梳理

DPN

新危险因素和生物学机制的复杂性，并指出当前

DPN

研究面临的障碍与未来方向。糖尿病和

DPN

的患病率均居高不下且呈快速上升趋势。DPN

的危险因素具有多样性和异质性，包括糖尿病的病程与严重程度、其他代谢危险因素、遗传因素以及健康的社会决定因素。DPN

引发的细胞损伤具有复杂性，可累及背根神经节、轴突和施万细胞，进而导致周围神经对皮肤和肌肉的神经支配受损。DPN

的临床表现以长度依赖性感觉丧失最为常见，神经病理性疼痛虽较常见，但并非所有患者均会出现。目前的治疗手段仍局限于通过饮食、手术和药物干预优化血糖控制及其他代谢危险因素、运动干预，以及口服和局部用药缓解神经病理性疼痛。注：SNRI=5-

羟色胺

去甲肾上腺素再摄取抑制剂流行病学糖尿病已成为全球流行性疾病。一项纳入

2005-2020

年

215

个国家219

个数据来源的研究显示，全球糖尿病患病率为

10.5%（患者数

5.366

亿），预计到

2045

年将升至

12.2%（患者数

7.832

亿）。正如本文

“全球问题”

部分所述，不同地理区域报道的

DPN

患病率存在差异，2

型糖尿病患者中

DPN

患病率为

20%-50%，1

型糖尿病患者中为

17%-54%。这种差异不仅反映了不同地区患者人口学特征、DPN

危险因素和临床诊疗实践的不同，也与各研究采用的

DPN

诊断方法和定义存在差异相关。令人警惕的是，青少年起病的糖尿病患者群体中也报道了较高的

DPN

患病率。青少年糖尿病筛查（SEARCH）队列研究显示，2

型糖尿病和

型糖尿病青少年患者的DPN

患病率分别为

22%

和

7%（1

型糖尿病样本量

1734，2

型糖尿病样本量

258）。青少年

型糖尿病治疗选择（TODAY）研究对

674

例患者进行了14

年的随访，发现其神经病变患病率升高了

25.4%。并非所有DPN

患者都会出现神经病理性疼痛，这一现象可能导致

DPN

的实际患病率被低估。目前报道的

型糖尿病患者中

DPN

相关神经病理性疼痛的患病率为

5%-45%，2

型糖尿病患者中为15%-57%。一项纳入

项研究、36983

例

DPN

患者的最新荟萃分析显示，痛性

DPN

的患病率为

41%；另一项关于全球和区域

DPN

患病率的最新综述指出，20%-40%

的

型糖尿病患者合并痛性神经病变。代谢危险因素糖尿病：病程与严重程度糖尿病是周围神经病变的首要病因，糖尿病的病程和严重程度均与糖尿病患者发生

DPN

的风险相关。前瞻性队列研究一致表明，高血糖的严重程度（通常以糖化血红蛋白（HbA1c）水平衡量）与

DPN

发病风险升高相关。此外，排除年龄和

HbA1c

水平的影响后，糖尿病病程越长，发生

DPN

的可能性越高。除

HbA1c水平和糖尿病病程外，多项研究还探讨了糖尿病的其他标志物与

DPN

的关联。例如，一项针对

3397

例丹麦

型糖尿病成人患者的研究发现，高胰岛素血症（以

细胞功能亢进（HOMA2-B）和胰岛素敏感性降低（HOMA2-S）衡量）会增加

DPN

的发病风险。中国和德国的研究发现，与轻度年龄相关性糖尿病等病情较轻的糖尿病亚型相比，重度胰岛素缺乏型糖尿病或重度胰岛素抵抗型糖尿病患者的

DPN

发病风险更高。代谢综合征代谢综合征是一组危险因素的集合，包括高血糖、腹型肥胖、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和高血压，其会增加

型和

型糖尿病患者发生

DPN的可能性。迄今为止规模最大的代谢综合征筛查（Metascreen）多中心糖尿病调查研究纳入了

7859

例

型糖尿病患者和

638

例

型糖尿病患者，发现合并代谢综合征会增加其发生

DPN

的可能性。多项针对

型糖尿病患者的后续研究也证实了这一结论：巴西一项纳入

548

例

型糖尿病患者的横断面研究显示，合并代谢综合征的患者

DPN

患病率更高（44%vs24%）；澳大利亚、芬兰和美国的三项小样本

型糖尿病研究（样本量分别为

148、170、218）显示，合并代谢综合征的患者

DPN

患病率分别为

38%（vs20%）、16%（vs6%），均显著高于非代谢综合征患者；一项对

141

例病程较长的美国印第安人

型糖尿病患者的纵向研究显示，随访

年间，代谢综合征组分越多，神经病变的进展速度越快。针对

型糖尿病患者的相关研究较少，但澳大利亚一项纳入

1914

例

型糖尿病患者的大样本研究发现，合并代谢综合征会增加

DPN

的发病风险；西班牙一项纳入

280

例

型糖尿病患者的研究发现，排除血糖状态的影响后，代谢综合征会增加

DPN

的发生可能性。值得注意的是，唯一同时纳入

型和

型糖尿病患者的Metascreen

研究发现，代谢综合征对

型糖尿病患者DPN

的影响大于

型糖尿病患者。肥胖继高血糖之后，肥胖已成为糖尿病患者和非糖尿病患者发生周围神经病变的第二大代谢危险因素。非洲、亚洲、欧洲和北美洲的多项全球研究均发现，肥胖与

型糖尿病患者发生

DPN

的风险升高相关。迄今为止评估肥胖指标与

DPN

关联的最大规模研究纳入了英国生物银行的

29762

例

型糖尿病患者，发现体重指数（BMI）和腰围越大，发生

DPN

的风险越高。此外，对糖尿病心血管风险控制行动（ACCORD）试验中

7442

例

型糖尿病患者数据的二次分析发现，BMI

和腰围与

DPN

的发病相关。两项纵向研究

——

基层医疗筛查发现糖尿病患者强化治疗的英丹荷研究（ADDITION-

丹麦，样本量

1256）和丹麦

型糖尿病战略研究中心研究（DD2，样本量

5249）也发现，肥胖程度加重会增加

DPN

的发生可能性。另一项值得关注的日本糖尿病并发症预防前瞻性研究纳入

5451

例糖尿病患者，发现

BMI

越高，DPN

的发病风险越高。此外，一项针对卡塔尔、科威特和沙特阿拉伯

3021

例

型糖尿病患者的研究也得出了类似结论。肥胖也会增加青少年

型糖尿病患者的

DPN

发病风险，美国

TODAY

研究纳入

674

例青少年2

型糖尿病患者，发现

BMI

越高，DPN

的发生可能性越大。多项大样本研究也发现肥胖与

型糖尿病患者的

DPN

相关；BMI

升高（OR1.02，95%CI1.00-1.04）与

DPN

无关联Mee-Kang，20232

型糖尿病韩国47451纵向队列研究肥胖（BMI、腰围）与非

DPN

患者相，DPN

患者的腰围更大（85.5cmvs85.3cm）、BMI

更低（24.8vs25.1）（本分析未校正其他危险因素）Mizokami-Stout，20201

型糖尿病美国5936纵向队列研究独立代谢危险因素校正年龄、性别、受教育程度、保险状况、身高、他汀类药物使用和吸烟状况后，糖尿病病程延长（OR1.03，95%CI1.02-1.04）、HbA1c

升高（OR1.27，95%

CI1.17-1.37）、BMI

升高（OR1.03，95%CI1.01-1.05）、甘油三酯升高（OR1.03，95%CI1.01-1.05）与

DPN

发病风险升高相关；HDL

和

LDL

胆固醇与

DPN

无关联Oh，20192

型糖尿病韩国65横断面研究肥胖（生物电阻抗分析

BIA）校正年龄、性别、糖尿病病程和吸烟状况后，内脏脂肪面积（OR1.03，95%CI1.01-1.05）、脂肪百分比（OR1.15，95%CI1.03-1.28）、脂肪量（OR1.13，95%CI1.02-1.25）升高与

DPN

发病风险升高相关Ponirakis，20222

型糖尿病卡塔尔、科威特、沙特阿拉伯3021横断面研究独立代谢危险因素校正年龄、性别、血脂异常、高血压、体力活动、吸烟和民族后，糖尿病病程延长（OR2.2-5.0，依病程而定，与病程

<10

年者相比）、血糖控制不佳（OR1.6，95%CI1.2-2.0）、肥胖（OR2.0，95%CI1.6-2.4）、血脂异常（OR1.4，95%CI1.1-1.8）与

DPN

发病风险升高相关Ponirakis，20252

型糖尿病卡塔尔332横断面研究肥胖（双能

线吸收法

DEXA）校正

HbA1c

和高血压后，内脏脂肪组织体积升高与

DPN

发病相关Reynolds，20212

型糖尿病美国141纵向队列研究代谢综合征校正年龄、性别、身高和糖尿病病程后，代谢综合征危险因素越多，DPN

进展速度越快（每年每增加

项代谢综合征危险因素，进展系数

0.05，95%CI0.01-0.10）Smith，20132

型糖尿病美国218横断面研究代谢综合征合并多项代谢综合征组分（≥3

项：肥胖、高血压、HDL

胆固醇降低、甘油三酯升高）会增加

DPN

发病风险（OR3.0，95%

CI1.4-5.8）Sun，20242

型糖尿病中国488横断面研究肥胖（生物电阻抗分析

BIA）校正糖尿病病程和

HbA1c

后，内脏脂肪面积升高与

DPN

发病风险降低相关（OR0.98，95%CI0.98-0.99）Tesfaye，20051

型糖尿病欧洲1172纵向队列研究独立代谢危险因素校正吸烟和尿白蛋白排泄率后，糖尿病病程延长（OR1.40，95%CI1.21-1.63）、HbA1c

升高（OR1.48，95%

CI1.23-1.79）、甘油三酯升高（OR1.21，95%

CI1.02-1.44）、BMI

升高（OR1.27，95%CI1.09-1.47）、高血压（OR1.57，95%CI1.03-2.39）与

DPN

发病风险升高相关；总胆固醇与

DPN

无关联TODAY

研究组，20212

型糖尿病美国674纵向队列研究独立代谢危险因素校正年龄、性别、治疗组、C

肽和超敏

反应蛋白（hs-CRP）后，BMI

升高（HR1.28，95%

CI1.15-1.43）、HbA1c

升高（HR

1.26，95%CI1.14-1.40）与

DPN

发病风险升高相关；SBP

与

DPN

无关联Wang，20232

型糖尿病中国14908横断面研究独立代谢危险因素校正年龄、性别、受教育程度和其他糖尿病并发症后，高血压（OR1.36，95%CI1.25-1.48）、糖尿病病程延长（OR1.32-1.40，依病程而定）、HbA1c

升高（OR1.25-1.68，依水平而定，与

HbA1c<7%

者相比）与

DPN

发病风险升高相关；BMI

升高、HDL

胆固醇降低与

DPN

发病风险降低相关Wu，20222

型糖尿病中国2498横断面研究肥胖（生物电阻抗分析

BIA）校正年龄、性别、BMI、糖尿病病程、其他代谢因素、合并症和糖尿病并发症后，内脏脂肪面积升高与

DPN

发病风险降低相关（OR0.56-0.34，依内脏脂肪面积四分位数而定，与最低四分位数相比）Xing，20212

型糖尿病中国1060横断面研究糖尿病亚型重度胰岛素抵抗型糖尿病（SIRD）患者的

DPN

患病率（67%）高于重度胰岛素缺乏型糖尿病（SIDD，60%）、轻度肥胖相关型糖尿病（MOD，48%）和轻度年龄相关性糖尿病（MARD，14%）Yokoyama，20202

型糖尿病日本9914横断面研究独立代谢危险因素校正年龄、性别、饮酒、吸烟和用药情况后，糖尿病病程延长、SBP

升高与

DPN

发病风险升高相关；BMI、HbA1c、HDL、LDL

胆固醇和甘油三酯与

DPN

无关联（未提供

值）Zaharia，20191

型、2

型糖尿病德国1105纵向队列研究糖尿病亚型重度胰岛素缺乏型糖尿病（SIDD）患者的

DPN

患病率（36%）高于重度胰岛素抵抗型糖尿病（SIRD，17%）、轻度年龄相关性糖尿病（MARD，15%）、轻度肥胖相关型糖尿病（MOD，11%）和重度自身免疫性糖尿病（SAID，5%）Zhou，20212

型糖尿病美国、加拿大7442纵向队列研究肥胖（BMI、腰围）校正年龄、种族、用药、身高、生活方式因素、糖尿病病程、HbA1c、HDL

胆固醇、高血压、抑郁和其他糖尿病微血管并发症后，BMI

升高（HR1.30-1.77，依性别和肥胖分级而定）、腰围增大（HR1.15-1.42，依性别和腰围四分位数而定）与

DPN

发病相关注：ADDITION=

基层医疗筛查发现糖尿病患者强化治疗的英丹荷研究；BIA=

生物电阻抗分析；BMI=

体重指数；CI=

置信区间；DBP=

舒张压；DEXA=

双能X

线吸收法；HbA1c=

糖化血红蛋白；HDL=

高密度脂蛋白；HOMA2-B=

稳态模型评估

-β

细胞功能；HOMA2-S=

稳态模型评估

胰岛素敏感性；HR=

风险比；hs-CRP=

超敏C

反应蛋白；LDL=

低密度脂蛋白；MARD=

轻度年龄相关性糖尿病；MOD=

轻度肥胖相关型糖尿病；OR=

比值比；PR=

患病率比；SBP=

收缩压；SAID=

重度自身免疫性糖尿病；SIDD=

重度胰岛素缺乏型糖尿病；SIRD=

重度胰岛素抵抗型糖尿病；T1D=1

型糖尿病；T2D=2

型糖尿病；WMD=

加权均数差健康的社会决定因素健康的社会决定因素（SDOH）是指形成社会经济地位的社会、经济和政治环境，这些环境会使个体暴露于损害健康的因素或增加健康脆弱性。常用的健康社会决定因素评估指标包括家庭收入、性别、受教育程度和种族

民族。这些因素通过一系列中间决定因素影响健康和福祉，如物质环境（住房、社区质量、经济条件）、社会心理环境（社会支持、生活状况）和行为与生物学因素（营养、遗传、体力活动）。多项观察性研究发现，多种健康的社会决定因素与

DPN

的发生相关：苏格兰一项研究显示，1

型糖尿病成人患者的健康社会决定因素综合指数评分越高，DPN

的患病率越高；英格兰一项研究显示，2

型糖尿病成人患者的该评分越高，痛性

DPN

的药物使用率越高，且这一关联在校正糖尿病病程、年龄等其他

DPN

危险因素后仍存在。罗马尼亚一项研究发现，县域失业率和人均国内生产总值与住院糖尿病患者的

DPN

患病率升高相关。个体水平的健康社会决定因素也与

DPN

的发生相关，美国

型糖尿病交流登记研究显示，1

型糖尿病合并

DPN

的患者更可能为黑人，更可能未接受大学教育，也更可能未购买私人保险。综上，社会经济地位低下的人群中

DPN

的患病率可能更高，但相关研究数据仍较有限。目前已有少量但不断增多的证据表明，健康的社会决定因素与

DPN

的预后相关：美国一项纳入

144564

例患者的医疗系统研究显示，合并糖尿病足部感染性溃疡的患者，其所在社区的弱势程度（以非西班牙裔黑人比例、女性户主家庭比例、接受公共救助或食品券的家庭比例衡量）高于非感染性糖尿病足部溃疡患者。韩国一项基于大型理赔数据库的研究纳入

1362

例糖尿病足部溃疡患者，发现家庭收入与截肢率和死亡率呈负相关。健康的社会决定因素引发

DPN

的机制尚未明确，这些因素可能通过直接和间接途径影响健康结局。直接而言，收入、受教育程度等健康社会决定因素与糖尿病的发病风险和疾病进展相关；间接而言，这种关联可能由优质糖尿病医疗服务的可及性介导

——

研究发现，居住在地区剥夺指数评分较高社区的人群，达到最佳糖尿病控制目标的可能性低于评分较低社区的人群。但在某些情况下，健康社会决定因素的作用机制仍不明确：正规教育水平越高，患者对

DPN

的整体认知程度越高，但这并不一定转化为更好的足部护理行为，且提升

DPN

认知的干预措施也未必能改善足部护理实践。英国生物银行一项纳入

24297

例参与者的最新研究发现，2

型糖尿病患者的社会隔离与

DPN

发病率升高相关，这种关联可能由不健康的生活方式因素介导，且社会隔离还会升高

C反应蛋白等全身炎症标志物水平，而

DPN

患者的这类标志物水平也呈升高状态。综上，针对健康社会决定因素的干预措施需具备多维度性，靶向作用于其影响

DPN

患病率和预后的潜在直接和间接机制。病理生理机制DPN

涉及细胞水平的复杂病理改变，尤其会累及背根神经节（DRG）的神经元及其支持性胶质细胞

——

施万细胞。这些结构是维持神经功能和完整性的关键，其功能障碍会推动疾病进展。实验和临床研究证据表明，这些细胞损伤主要由糖尿病引发的代谢失衡（如高血糖、血脂异常）驱动，代谢失衡会损害神经代谢，诱发氧化应激和促炎状态，并最终导致能量代谢衰竭。DPN

会导致支配皮肤和肌肉的感觉、运动神经元通路发生复杂损伤。感觉神经元的胞体位于背根神经节（DRG），负责将感觉信息传递至脊髓；运动神经元起源于脊髓前角，负责将信号向周围传递。施万细胞（SCs）作为周围神经胶质细胞，为有髓和无髓轴突提供结构和代谢支持。但在

DPN

中，轴突

神经胶质细胞的相互作用受损，表现为单羧酸转运体（MCT）介导的乳酸转运减少，进而导致三磷酸腺苷（ATP）缺乏；同时，胰岛素抵抗的施万细胞（IRSC）会释放病理性细胞外囊泡（EVs）。高血糖会通过线粒体（mito）功能障碍、多元醇通路和己糖胺通路等损伤性代谢通路的激活，以及晚期糖基化终产物（AGEs）的蓄积，进一步加重上述损伤。同时，血脂异常会通过甘油三酯（TGs）升高、胰岛素抵抗（IR）、氧化固醇的存在和线粒体功能进一步受损，导致神经损伤，最终引起

ATP

浓度降低（见图中

ATP

指针下移）。这些代谢紊乱与炎症、血管损伤共同作用，最终导致神经变性。神经元与施万细胞的相互作用：轴突

神经胶质细胞相互作用的重要性动物模型研究证据表明，疾病早期背根神经节神经元的轴突会发生改变，尤以轴突远端为著，显著改变包括神经丝生成减少（神经丝是维持轴突完整性和物质转运的关键）、内质网应激增加（进而导致蛋白质折叠障碍）。小型横断面研究和动物模型还发现，调节轴突生长和可塑性的关键蛋白（如生长相关蛋白

43）也会发生表达改变。除上述分子水平的发现外，近年来的大规模组学分析揭示，小鼠和人类周围神经中存在显著的信使核糖核酸（mRNA）和微核糖核酸（microRNA）表达改变，临床前和临床研究均发现，炎症、线粒体功能障碍和脂质代谢异常相关通路在其中富集。尽管神经元的改变在

DPN

中具有重要作用，但其并非孤立发生，也无法完全解释疾病的复杂性。施万细胞以往被认为仅发挥结构支持和髓鞘形成的作用，而体外、体内和基因敲除模型研究均证实，施万细胞还能为轴突提供代谢支持。生理状态下，施万细胞将葡萄糖转化为乳酸，乳酸通过单羧酸转运体

1（MCT1）等转运体进入轴突，在轴突内转化为丙酮酸，为轴突的能量代谢供能。此外，施万细胞还能通过向轴突释放细胞外囊泡，传递微核糖核酸、代谢物和蛋白质，调节轴突的代谢过程，促进轴突生长和修复。代谢应激会损害施万细胞的功能，破坏髓鞘形成及其与轴突的代谢通讯，进而参与

DPN

的发病。高脂饮食模型的单细胞核糖核酸测序（RNA-seq）数据显示，施万细胞会出现胰岛素抵抗并进入促炎状态，使其支持轴突的能力受损。施万细胞特异性基因敲除模型进一步证实了施万细胞的代谢紊乱及其对轴突健康的影响：敲除能量感受器

LKB1

或乳酸转运体

MCT1

后，小鼠的能量稳态受损，并出现

DPN

的核心特征。高血糖状态下，受损的施万细胞会释放含

miR-28、miR-130a

等微核糖核酸的病理性细胞外囊泡，这些微核糖核酸会抑制轴突生长，加速神经变性。上述研究结果主要来自动物模型，未来亟需在人类中开展验证研究，明确其临床相关性。综上，生理状态下，施万细胞

轴突的有效相互作用是维持轴突能量供应和完整性的关键，而二者相互作用的破坏会导致能量缺乏和神经变性，这一点在糖尿病和非糖尿病模型的多项动物研究中均得到证实。这也提示，靶向施万细胞及其代谢通路可能成为预防

DPN

的潜在方向。高血糖高血糖曾被认为是

DPN

的唯一驱动因素，尽管目前学界已认识到多种因素参与

DPN

发病（如下文所述的血脂异常），但高血糖仍具有关键作用。链脲佐菌素诱导的

型糖尿病大鼠模型是揭示

DPN

发病机制的重要模型，该模型证实，高血糖会激活多元醇通路，使过量葡萄糖转化为山梨醇，引发渗透压应激和钠钾

三磷酸腺苷酶（Na+/K+-ATPase）功能障碍，减慢神经传导速度。类似的动物模型还发现，己糖胺通路会将

磷酸果糖转化为尿苷二磷酸

-N-

乙酰葡糖胺，导致基因表达改变，促进血管损伤和炎症。小型横断面研究和链脲佐菌素模型、体外高糖处理的实验结果均显示，非酶促反应生成的晚期糖基化终产物（AGEs）会在神经的多个部位蓄积，包括施万细胞、轴突、巨噬细胞和血管。晚期糖基化终产物与受体（RAGEs）结合后，会激活信号通路，诱发炎症、DNA

损伤、血流减少和神经传导障碍。重要的是，多元醇、己糖胺和晚期糖基化终产物通路均以氧化应激为共同的致病机制。此外，针对

型糖尿病动物背根神经节神经元的实验研究发现，高血糖会诱发线粒体功能障碍，表现为线粒体膜去极化、ATP

生成减少。血脂异常高脂饮食喂养的小鼠会出现肥胖和血脂异常，但无高血糖，且会逐渐发展为

DPN。对该模型的脂质组和转录组分析显示，小鼠周围神经中会出现甘油三酯的显著蓄积，且这些甘油三酯主要由高饱和酰基链构成。这种脂质蓄积可能会导致神经出现胰岛素抵抗，与脂肪和肌肉组织中的变化相似。主要基于动物和细胞培养模型的研究发现，胰岛素在健康的周围神经中发挥神经营养因子的作用，调节蛋白激酶

B（AKT）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、过氧化物酶体增殖物激活受体

共激活因子

1α（PGC1α）等关键代谢通路；而在胰岛素抵抗状态下，这些通路的调控会紊乱，导致营养物质和能量的利用效率降低。高脂饮食小鼠还会出现线粒体动力学异常，表现为线粒体体积增大、膜电位降低、细胞内钙离子浓度改变，这些变化会严重损害轴突的信号传导、维持和再生功能。此外，小鼠腓肠神经远端节段的基础

ATP

生成和偶联效率低于背根神经节近端神经元，这与

DPN

中轴突的远

近端变性模式一致。背根神经节神经元的体外研究为上述体内发现提供了支持：棕榈酸（肥胖环境中常见的饱和脂肪酸）会通过减少线粒体转运、诱发能量代谢缺乏，导致轴突损伤。有趣的是，这种效应与脂肪酸的链长和饱和度相关：中链脂肪酸月桂酸无此损伤作用，而单不饱和脂肪酸油酸具有神经保护作用。除脂肪酸外，氧化脂质（包括胆固醇衍生的氧化固醇和低密度脂蛋白）也会损害神经健康。主要基于实验研究的证据表明，氧化固醇会破坏髓鞘的完整性，干扰钠、钾通道功能，可能损害神经冲动的传导。此外，DPN

动物和体外模型研究发现，氧化低密度脂蛋白会激活植物凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1（LOX1）、Toll

样受体

4（TLR4）和晚期糖基化终产物受体（RAGE），启动促炎级联反应，促进活性氧生成，进一步加重

DPN。上述研究结果为

DPN

的发病机制提供了重要见解，未来亟需开展更多研究，明确其在人类中的适用性。糖尿病与

DPN

的遗传学特征糖尿病及其微血管并发症（包括

DPN、视网膜病变和肾病）的发生具有显著的遗传易感性。2

型糖尿病的全基因组关联研究（GWAS）显示，个体的糖尿病遗传风险与风险基因座的总体负荷相关，这一负荷可通过多基因风险评分量化。值得注意的是，该评分不仅与糖尿病的发生相关，还与微血管并发症的发展相关。目前发现的

型糖尿病最强风险基因为

TCF7L2（OR3.3），其编码的转录因子参与

Wnt

信号通路，同时该基因也与

DPN

等微血管并发症显著相关（OR1.6）。总体而言，多基因风险评分对糖尿病视网膜病变的预测价值最高，对糖尿病肾病和

DPN

的预测价值相对较低，这一结果提示，DPN

的遗传易感性可能由独立于糖尿病风险基因座的特异性风险基因座驱动，这与

DPN

的遗传力低于其他血管并发症的结论一致。针对

型糖尿病患者的家族研究显示，若同胞患有

DPN，个体的

DPN

发病风险会升高2.2

倍；全基因组关联研究显示，糖尿病神经病理性疼痛的遗传风险占比为

11%-15%，糖尿病足部溃疡为

6%。对比

DPN

与其他糖尿病并发症的遗传风险发现，DPN

的易感性至少部分由独立于糖尿病风险的特异性基因座驱动。许多基因组学研究试图筛选出

DPN

的这类风险基因座，但多数研究为候选基因研究或小样本全基因组关联研究，样本量的限制导致其难以得到全基因组显著的研究结果。多项小样本研究的合并分析提示，ACE、MTHFR、GPx-1

和

CAT

基因的特定变异可能与

DPN

的发病风险相关，但这些结果仍需在更大规模的人群中验证。迄今为止，针对DPN

患者的大规模全基因组关联研究仅有

项已发表（表

2）。第一项研究基于苏格兰

7400

例糖尿病患者队列（GoDARTS），发现

个与糖尿病神经病理性疼痛轻度相关的遗传信号，包括

GFRA2

基因附近的单核苷酸多态性（SNP）簇（最低

P=1.77×10−7，OR=0.67，具有保护作用）、ZSCAN20

和

TLR12P

基因附近的

SNP（rs71647933，P=3.84×10−7，OR=1.66），以及

HMGB1P46

基因附近的

SNP（rs6986153，最低

P=8.02×10−7，OR=1.67）。GFRA2

是主要在神经元中表达的神经营养因子受体，小鼠研究发现其参与伤害性感受；ZSCAN20的功能尚未明确；HMGB1P46

和

TLR12P

为假基因，无已知的蛋白产物。对该队列的另一项分析发现，MAPK14

基因的

SNP（rs80028505，P=2.45×10−8，OR=1.71）与

DPN

患者的足部溃疡相关，MAPK14

编码

p38

丝裂原活化蛋白激酶家族的一员，该激酶参与调控细胞对多种细胞外应激的转录反应。表

评估糖尿病周围神经病变（DPN）及DPN

疼痛发病风险的核心全基因组关联研究（GWAS）研究设计（PMID）样本量干预

对照组研究结局研究结果DPN

疼痛风险的

GWAS（24974787）572

例痛性

DPN

患者2491

例糖尿病对照者GFRA2

基因附近的

SNPOR=0.6；P=1.77×10−7DPN

疼痛风险的

GWAS（26629533）961

例痛性

DPN

患者3260

例糖尿病对照者ZSCAN20-TLR12P

基因附近的

SNPOR=1.66；P=3.84×10−7糖尿病足部溃疡风险的

GWAS（28672053）699

例糖尿病足部溃疡患者2695

例对照者MAPK14

基因中的

SNPOR=1.71；P=2.45×10−8DPN

发病风险的

GWAS（31127053）2

个队列：4384

例、791

例

DPN

患者2

个队列：784

例、158

例无神经病变的糖尿病对照者SCN2A

基因附近的

SNPOR=0.64；P=1.9×10−9DPN

神经病理性疼痛风险的

GWAS（39471050）1541

例糖尿病神经病变患者无KCNT2、NOS1AP

基因中的

SNPβ=0.51，P=3.55×10−8；β=−0.77，P=1.07×10−9糖尿病血管结局风险的

GWAS（32541925）228499

例糖尿病患者（40475

例合并神经病变）1178783

例对照者NRP2

基因附近的

SNPP=3.4×10−8注：OR=

比值比；SNP=

单核苷酸多态性另一项全基因组关联研究分析了两个糖尿病对照队列和数千例

型糖尿病患者（ACCORD

和BARI2D

队列），发现电压门控钠通道基因

SCN2A

附近的一个基因座对

DPN

具有显著的保护作用（rs1341783，P=1.9×10−9，OR=0.64）。另一项基于DOLORisk

队列的全基因组关联研究纳入

2908

例各类病因的痛性和无痛性神经病变患者，发现

KCNT2（rs114159097，P=3.55×10−8，β=0.51）和

NOS1AP（rs10919166，P=1.07×10−9，β=−0.77）基因的

SNP

与糖尿病神经病变的神经病理性疼痛程度呈全基因组显著相关。这两个基因分别编码背根神经节神经元中表达的钠激活钾通道和一氧化氮合酶衔接蛋白，动物疼痛研究均已证实二者参与疼痛的调控。该研究还通过基因负荷分析发现，OPRM1（编码

阿片受体）和SCN9A（编码电压门控钠通道）基因的遗传变异在痛性糖尿病神经病变患者中更常见。已知

SCN9A

的致病性变异与遗传性红斑性肢痛症和先天性无痛症相关，阿片受体参与疼痛调节，因此上述结果具有重要的研究意义。最后，一项更大规模的全基因组关联研究纳入

余万例糖尿病患者（约

万例合并

DPN）和

110

余万例对照者，发现NRP2

基因附近的一个变异（rs78977169，P=3.4×10−8）是

DPN

的显著风险因素，该基因编码神经纤毛蛋白

2，是参与轴突导向和血管生成的受体。多项研究还探讨了表观遗传学改变与

DPN、神经病理性疼痛发生的潜在关联：一项小样本研究对比了病情稳定

改善的

DPN

患者（6

例）和病情进展的DPN

患者（6

例）腓肠神经的

DNA

甲基化特征，发现存在甲基化改变，且这些改变涉及多个生物学过程，其中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的改变最为显著。另一项更大规模的研究对比了痛性

DPN

患者（共

例）和无痛性

DPN

患者（共132

例）全血的甲基化水平，发现

个候选基因存在甲基化改变，但改变幅度较小。这些研究尚未证实表观遗传学改变在

DPN

或神经病理性疼痛中的因果作用，但为未来的研究指明了重要方向。综上，现有研究已初步筛选出可能赋予

DPN

遗传易感性的特异性基因和共同通路，但对

DPN

遗传决定因素的认知仍落后于其他糖尿病并发症。这种认知差距可能与全基因组关联研究对

DPN

的关注不足有关，也源于

DPN

研究本身的固有困难，包括

DPN

患者的定义和表型分析方法存在挑战和不一致性，以及

DPN

的发病受复杂的医学和环境因素共同影响。然而，随着百万退伍军人计划、英国生物银行、“我们所有人”

研究等大规模临床

基因组数据库的不断发展和扩大，未来有望克服这些挑战，更深入地揭示

DPN

的遗传易感性。诊断病史采集与体格检查DPN

的诊断主要依靠临床病史采集和神经系统体格检查。DPN

最常见的症状为麻木、针刺感和

或疼痛，多从足趾开始，沿下肢向上发展，呈袜套

手套样分布。神经系统体格检查常可发现长度依赖性的针刺

温度觉（小纤维）和

或振动

/位置觉（大纤维）异常。大纤维感觉功能可通过

128Hz

音叉检测大足趾的振动觉进行评估；10g

单丝检查可用于评估保护性感觉丧失和溃疡发生风险，但该方法无法可靠检测早期

DPN。DPN

患者的反射常呈长度依赖性减弱或消失；肌无力多为重度

DPN

患者的晚期表现，常从足趾背伸开始。此外，仔细检查足部形态和皮肤状况，对发现可能增加溃疡风险的轻微畸形、胼胝或皮肤破损至关重要。既往病史采集有助于识别糖尿病以外的神经病变病因，需注意的是，糖尿病是迄今为止最常见的神经病变病因，占所有神经病变病例的近一半。家族史采集有助于判断遗传性神经病变的可能性；需详细询问饮酒史，因酒精性神经病变是最常见的神经病变病因之一，近半数慢性酒精滥用者会合并该病变。若临床病史和神经系统体格检查发现不典型特征，如急性

亚急性起病、非长度依赖性、以运动症状为主、症状不对称，需考虑其他诊断可能性，排查其他病因。辅助检查DPN

的实验室评估应包括全血细胞计数、全面代谢面板、维生素

B12

浓度检测，以及血清蛋白电泳联合免疫固定电泳。需注意的是，部分患者在神经病变诊断时，可通过糖化血红蛋白（HbA1c）和

或葡萄糖耐量试验确诊糖尿病。除非出现上述不典型特征，否则无需进行更全面的实验室检查。电生理检查通常并非

DPN

诊断的必需检查，因其极少改变诊断或治疗方案，因此仅适用于存在不典型特征的患者，或无法明确多种周围神经系统疾病相对作用的患者。基于此，美国糖尿病协会（ADA）的立场声明建议，不应对

DPN

的评估进行常规电生理检查。同理，疑似DPN

患者的评估也无需进行脑和脊髓的磁共振成像（MRI）检查，因其极少改变诊断或治疗方案，明智选择指南建议，不应对神经病变患者常规开具

MRI

检查。电生理检查和

MRI

是DPN

评估中的主要成本驱动因素，因此

DPN

的成本效益诊断策略应仅对不典型病例采用这些检查。遗憾的是，尽管已有相关指南，2007-2019

年间电生理检查和

MRI

的使用频率仍无明显变化，且仍被频繁使用。与评估大纤维受累的电生理检查类似，皮肤活检是确诊小纤维受累的最佳检查，但并非

DPN

临床诊断的必需检查。角膜共聚焦显微镜也可用于评估小纤维受累，同样无需作为DPN

的常规诊断检查。总体而言，DPN为临床诊断，仅需完善简单的血液检查，进一步检查仅适用于存在不典型特征的患者。目前亟需改进

DPN

的诊断实践，但尚不清楚何种医疗提供者和系统层面的干预措施能优化诊断实践。治疗疾病修饰治疗DPN

的疾病修饰治疗手段十分有限，血糖控制是目前唯一可用的核心干预措施。遗憾的是，强化高血糖控制对

型糖尿病患者

DPN

的预防效果有限，一项纳入

6669

例患者的荟萃分析显示，其神经病变的年发病风险差为

-0.58（95%CI-1.17-0.01），未达到统计学显著性。与之相反，血糖控制对降低

型糖尿病患者的

DPN

发病风险具有更显著的效果，一项纳入

1228

例患者的研究显示，其神经病变的年发病风险差为

-1.84（95%CI-2.56

至

-1.11）。一项大型长期随机对照试验（随访

9-11

年，样本量

5145）显示，饮食减重联合运动指导对神经病变结局具有轻度改善作用，干预组的密歇根神经病变筛查量表（MNSI）问卷平均评分为

2.21（标准差

SD0.03），低于教育对照组的

2.35（SD0.03），P<0.001。一项观察性研究也得到了相似的结果（随访

年，样本量

72），患者的MNSI

问卷平均评分改善

0.6（SD1.4），P<0.01。同理，关于减重手术的观察性研究显示，其可改善神经病变结局（随访

年，样本量

79），患者大腿的表皮神经纤维密度（IENFD）改善

3.4（SD7.8），P<0.01，但目前尚无相关随机对照试验，且多数研究的样本量较小。多项小型运动干预研究也已开展，多数研究显示，运动可改善神经病变结局，包括皮肤活检显示的神经纤维密度提升，但迄今为止尚未发表相关的大型确证性随机研究。综上，DPN

的疾病修饰治疗主要包括血糖控制、饮食调整和运动干预，这些措施均可由基层医疗医师实施。神经病理性疼痛的治疗药物治疗由于疾病修饰治疗手段有限，DPN

的治疗主要聚焦于神经病理性疼痛的缓解。有趣的是，相当一部分

DPN

患者不会出现疼痛症状；而合并神经病理性疼痛的患者，其生活质量更差，且更易合并抑郁、焦虑和睡眠障碍，因此疼痛的缓解是

DPN

治疗的关键环节。多项指南推荐三环类抗抑郁药、5-

羟色胺

去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）和加巴喷丁类药物用于治疗痛性

DPN。近期，美国神经病学学会的指南和荟萃分析证实了上述药物的疗效，并将钠通道阻滞剂列为另一类有效药物。遗憾的是，这些药物的效应量相对温和（标准化均数差

0.44-0.95），且均存在潜在的不良反应。一项比较效果研究（OPTION-DM，样本量

130）显示，阿米替林（amitriptyline，三环类抗抑郁药）、度洛西汀（duloxetine，SNRI）和普瑞巴林（pregabalin，加巴喷丁类）的疗效相当（疼痛数字评分量表的均数差≤-0.01），且不同类别药物联用的疗效优于单药治疗（疼痛数字评分量表的平均降幅：1.0（SD1.3）

vs0.2（SD1.5））。另一项针对特发性神经病变的实用比较效果研究（样本量

402）显示，去甲替林（nortriptyline）和度洛西汀（duloxetine）的效用最高（概率分别为

0.52

和

0.43），优于普瑞巴林（pregabalin）和美西律（mexiletine）（概率分别为

0.05

和

0.00）。需注意的是，在美国，普瑞巴林的医保审批难度较大，而美西律的耐受性较差。因此，基于大量大型随机试验的荟萃分析结果和

OPTION-DM

试验结果，三环类抗抑郁药、5-

羟色胺

去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、加巴喷丁类药物和钠通道阻滞剂的疗效可能相近。鉴于各类药物的疗效相近，选择初始治疗药物时应考虑其他因素，包括患者的合并症和治疗成本（图

3）。神经病理性疼痛治疗药物的总成本（在美国还包括自付费用）可能较高，尤其是非仿制药。所幸的是，上述四类药物均有仿制药可供选择。其他疼痛治疗手段还包括辣椒素乳膏、利多卡因贴剂等局部用药。系统综述纳入了三项证实辣椒素治疗

DPN

有效的随机对照试验，其中两项使用

0.075%

辣椒素乳膏，一项使用

辣椒素贴剂。由于

0.075%

辣椒素乳膏为非处方药，价格更低，且无需医护人员操作，因此优于

辣椒素贴剂。同理，利多卡因贴剂有

和

两种剂型，4%

剂型为非处方药，价格更低，因此更受推荐。非药物治疗在

DPN

的非药物治疗手段中，认知行为疗法（CBT）的研究最为充分。一项荟萃分析显示，认知行为疗法（4

项试验）和正念疗法（3

项试验）对痛性

DPN

的缓解效果相近，但仅认知行为疗法的效果具有统计学显著性。另一项荟萃分析显示，针灸（12

项试验）可显著缓解痛性

DPN

的症状。鉴于阿片类药物存在长期使用风险，包括药物滥用、成瘾、过量、骨折和心肌梗死，上述治疗手段均为阿片类药物的优选方案。尽管曲马多（tramadol）、他喷他多（tapentadol）等

羟色胺

去甲肾上腺素再摄取抑制剂

阿片类复合药物对痛性

DPN

具有治疗效果，但该类药物也具有与其他阿片类药物相同的弊端，包括死亡率升高，因此应尽量避免使用。一项非盲随机研究显示，脊髓电刺激可改善痛性

DPN

的症状，但由于非盲疼痛研究的结果难以解读，且针对根性疼痛的假手术对照研究未发现该治疗的获益，因此上述结果应谨慎解读。综上，痛性DPN

可采用四类口服药物、两种局部用药和认知行为疗法进行治疗。阿片类药物的临床应用较为普遍，但鉴于其存在大量不良反应，不应用于慢性非癌性疼痛的治疗。遗憾的是，患者的疼痛缓解效果往往仍不理想，且

DPN

的治疗常需联合多种药物，易引发相关问题。因此，研发新的疼痛治疗药物和疾病修饰治疗手段仍是当前的研究重点。重要的是，痛性

DPN

的治疗无需专科医师参与，所有干预措施均可由基层医疗医师实施。新兴治疗手段目前已有多种新型降糖药上市，包括胰高血糖素样肽

-1（GLP-1）受体激动剂、钠

-葡萄糖协同转运蛋白

2（SGLT2）抑制剂和二肽基肽酶

4（DPP4）抑制剂，但其对神经病变结局的影响尚未明确。其中，胰高血糖素样肽

-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶

4（DPP4）抑制剂的研究相对充分，但仅有少量小型随机试验完成，且研究结果存在分歧。未来亟需开展大型、设计良好的临床试验，明确该类药物对

DPN

结局的影响。同理，一项小型随机试验显示，局部使用奥昔布宁（oxybutynin）可改善

型糖尿病患者的神经纤维密度，但在提出临床使用建议前，仍需开展更大规模的、以临床结局为终点的试验。针对痛性

DPN，一项

期研究显示，衔接蛋白

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