浅析细菌的应激反应和生理代谢与耐药性及其控制策略

摘要抗生素在医药和畜牧业中的滥用导致了细菌耐药性的发展，这是一个越来越令人担忧的公共卫生问题。除了基因突变和获得性耐药性外，自然界中暴露的不同压力细菌也可能引起应激反应。这不仅可以保护细菌免受压力，还可以改变对抗生素的耐药性。耐药性的发展影响细菌的物理代谢，但细菌可以通过控制代谢来重新建立医学敏感性。本文探讨了细菌应激反应、物理代谢和细菌耐药性之间的关系的最新研究，并提出了更有效的抗菌措施耐药性的出现和传播。关键词：耐药性；糖代谢;应激反应；氨基酸代谢ABSTRACTInmedicalandanimalconditions,antibioticshaveimprovedtheeffectsofbacteria,increasingpublichealthproblems.Inadditiontogeneticmutationsandeffects,bacteriacancausestressreactionsintheenvironment,protectingbacteria,butprotectingantibiotics.Theappearanceofmedicalattacksaffectsthephysiologicalmetabolismofbacteria,butbacteriastudydrugsthroughmetabolism.Theletter,thebacterialstressreaction,thephysiologicalmetabolismandtherelationshipbetweenbacterialeffectsisnewlystudiedtousemoreeffectivedimensionsandspreadbacteria.Keywords:Drugresistance;Stressresponse;Sugarmetabolism;Aminoacidmetabolism目录TOC\o"1-3"\h\u16720第1章引言 123382第2章细菌应激反应与耐药性 2274652.1包膜应激反应与耐药性 2233722.2营养缺乏与耐药性 4158312.3氧化应激反应与耐药性 52028第3章细菌的生理代谢与耐药性 6307823.1糖代谢与耐药性 642323.2氨基酸代谢与耐药性 819740第4章与应激反应和生理代谢相关的耐药性控制策略 98834.1靶向应激反应相关基因或基因编码的蛋白质 9263434.2外源补充特定的代谢物 92325结论 1023836参考文献 114290致谢 12引言细菌耐药性目前被认为是一个主要的公共卫生问题，耐药性的出现限制了临床治疗药物的选择。此外，新药的开发速度远远跟不上细菌耐药性的发展，使得细菌感染的问题越来越难以解决。如果人们不采取积极行动，那就等到2050年。细菌耐药性导致的死亡人数已达1000万。因此，我们需要充分考虑这些机制，以支持细菌的影响，从而保护它们免受更好的控制。细菌抗生素抗性表型细菌对遗传因素、基因突变、基因重组和基因转移元件（如纤溶酶）的研究具有广泛的适应性抗生素反应；细胞膜渗透性的加速，或生理因素的加速，如排气泵的变化。睡眠是一种生理变化，可以通过使用或更换抗生素来改变。但毒品暴力是由于细菌基因组的变化。如果他们来了，那将很困难。现在最重要的研究是基于遗传水平的，遗传水平是指耐药性的生理因素细菌和药物能力之间的差异。在所有细菌中，相同的环境压力、心脏的进食弱点和活性氧都可以被激活为细菌的应激反应和适应性反应。、改变药物靶点或形成生物膜来改变其对药物的敏感性。这种生理因子介导的耐药性可导致细菌生理代谢和ATP给药的变化。同时，抗生素作为外部压力，也可能在细菌中引起保护性反应，导致耐药性。碳水化合物是微生物碳的主要来源，但酸是许多生物大分子中最重要的成分。因此（糖代谢、氨基酸代谢）影响整个生命中能量代谢的变化。三羧酸和电子转移链。一些蛋白质和代谢程序可以逆转细菌对代谢途径的影响。本文研究外源性应激、细菌葡萄糖代谢和氨基酸代谢对耐药性的影响。细菌应激反应与耐药性包膜应激反应与耐药性由于温度、pH和渗透压的影响，细菌颗粒之间的压力取决于药物。许多抗生素会影响细胞壁或细菌的膜，膜结构必须穿过屏障。如果细胞膜的环境压力发生变化，这些细菌就会影响药物的安全性。细菌对适应有反应调节胶囊压力，主要包括两组分调节系统（TSS）、SOS和西格玛（Sigma）反应系统，σ因素。该系统是由两种类型的光（组氨酸激酶和调节反应蛋白）组成的双组分系统。在暴露于抗菌药物或环境信号（如食物成分、温度变化、氧化应激等）后，这两种蛋白质表现出通过磷酸化调节网络的协同作用。调节作用通常包括表面迁移、渗透性修饰和细胞膜生物膜形成，增加细菌耐药性（表1）。大肠杆菌和肠球菌磷酸化系统在生物膜的形成和低温和高渗压的控制中起着关键作用，以激活和调节细菌的致病性参与细菌过程的下游基因的表达。对β-内酰胺和多粘菌素B的耐药性。此外，该系统包括对pH和高渗压力的应答细菌和对大环内酯类、氨基糖苷类和阳离子抗微生物肽（cAMP）的应答细菌。是的，β-内酰胺和光霉素。该系统通常由革兰氏阴性菌的变化来定义，这些变化通过检测到的渗透压来检测，然后影响膜孔中OMP和OMP的水平。OMPC和OMPF的降低代表沙门氏菌和大肠杆菌β-内酰胺。表STYLEREF1\s2.SEQ表\*ARABIC\s11与应激反应诱导产生耐药性相关的TCS系统ExternalpressuresTCSsBacterialspeciesBacterialspeciesAntimicrobialtoleranceReferencesEnvelopestressRcsBCD/FLowtemperature,highosmoticpressureEscherichiacoliβ-Lactams[7]SalmonellaentericaserovartyphimuriumPolymyxin[8]CpxARHighpH,highosmoticpressureHaemophilusparasuiMacrolid[9]E.coliAminoglycosides[10]S.typhimuriumCAMPs[11]E.coliβ-lactams[12]EnterohemorrhagicE.coliFosfomycin[13]EnvZ/OmpROsmoticpressureS.typhimuriumβ-lactams[14]E.coliβ-lactams[15]NutrientlimitationPhoPQLowMg2+SalmonellaentericaCAMPs[5]KlebsiellapneumoniaeCAMPsPseudomonasaeruginosaCAMPsOxidativestressSoxRSRedox-cyclingagentsE.coliandS.entericaAmpicillin,nalidixicacid,chloramphenicol,andtetracycline[16]S.entericaQuinoloneCroRSH2O2EnterococcusfaecalisCephalosporins[17]细菌在恶劣环境中（如温度、pH值、渗透压、氧化应激和营养缺乏的变化）会导致DNA损伤，从而激活反应系统以恢复细菌造成的损伤，并增加细菌突变的频率，从而诱导细菌的耐药性表型。二聚体抑制RNA聚合酶和反应相关基因的结合，从而抑制基因表达。当它在细胞中积累时，这种复合体与各种形式融合，五个片段和基因正常表达。同时某些细菌中生物膜的形成密切相关，例如携带突变链球菌已经降低了其产生生物膜的能力，并且生物膜取决于COS反应的平均因素。你还可以定义细菌适应环境压力的能力，以及基因表达（表2）。对于革兰氏阴性细菌（如沙门氏菌和大肠杆菌），σ的主要因素是：Xie等人发现鼠伤寒沙门氏菌rPOE（σd）缺失的β-β突变体增加了对内酰胺、喹诺酮类和氨基糖苷类的耐药性。σE在大肠杆菌对cAMP的抗性中也起着重要作用。枯草芽孢杆菌的四个σ因子（σb、σm、σw和σx）在暴露于非培养环境时有助于调节压力反应。σB不仅参与金黄色葡萄球菌的生理过程（如抗氧化应激、生物膜形成、耐药性形成和对环境应激的适应性反应），而且对内酰胺、cAMP和糖肽的耐药性可能会影响对单核细胞增多性李斯特菌的药物敏感性。研究表明，单核细胞增多性李斯特菌影响突变菌B四环素、庆大霉素和β-乳酸具有耐药性。营养缺乏与耐药性在生物膜或睡眠中消耗营养和氧气的细菌通常具有抵抗力，这可能是由于缺乏导致饥饿的细菌营养素（如氨基酸、铁、磷酸盐、碳源），导致细菌生长速度和代谢活性显著下降，从而影响其药物敏感性。表STYLEREF1\s2.SEQ表\*ARABIC\s12与细菌应激反应相关的σ因子SigmafactorsActivatorsBacterialspeciesAntimicrobialresistanceReferencesσEHeat,ethanol,misfoldedmembraneproteins,abnormalLPSS.typhimuriumβ-lactams,CAMPs,quinolonesandaminoglycosides[5,21]E.coliCAMPsσBStationaryphase,highsalt,heat,ethanol,lowtemperature,acidpH,nutrientstarvation,energystress,cellwall-activeagentsBacillussubtilisRifampicin[5,22–24]Staphylococcusaureusβ-lactams,CAMPs,glycopeptidesListeriamonocytogenesTetracycline,gentamicin,β-lactamsσMCellwall/envelope-activeagents,toxicpeptides,highsalt,ethanolB.subtilisMoenomycin,ampicillin,bacitracin[5]σWCellenvelope-activeagents,alkalineshockB.subtilisFosfomycin,ampicillin,vancomycin[5]σXCellwall-activeagents,tunicamycin,hightemperatureB.subtilisBacitracin,ampicillin,CAPs[5]细菌可以吸收丰富的营养，并通过对饥饿的反应来调节自身的生长，从而提高其长期生存能力。Nguyen等人对内酰胺、阳离子抗菌肽和氟喹诺酮类药物含量增加。各种饥饿迹象（如氨基酸饥荒），细菌检测严重反应，检测基因表达并增加鸟粪的四磷酸（PPGPP）。对于食物虚弱，细胞代谢和生理状态的变化可以通过转录物、转录物和细胞的变化来改变，这将增加细菌的影响。阅读罗迪奥诺夫。PPGPP的积累可以受到肽聚糖生物合成的保护成分还原为青霉素。在细菌中，铁的致命边界也可以通过增加PPGPP水平而生长而导致青霉素耐药性。如果环境中没有二价关系（例如Mg2+），它们将是可能的细胞反应，并影响各种细菌的抵抗力。其中，双分量信号系统发挥着重要作用。感觉激酶激活反应调节因子，然后在下面设置pAGB和pMRAB的表达。PAGB编码棕榈硫醇转移并注射脂质以减少外膜的水分并阻断cAMP的进入。PMRAB编码的蛋白质4-氨基suchrose合成和添加A脂质可以减少负面负担。由于正负电荷的减弱，CAP和细胞膜的强度降低，这使得不同的细菌能够抵抗CAP。氧化应激反应与耐药性活性氧系统（超氧化物、过氧化氢（H2O2）和羟基自由基）聚集在细胞和RNA、DNA、蛋白质和脂质中和其他重要功能破坏。这决定了氧气应激的适应性反应，保护细菌存活。细胞的抗氧化机制包括酶和非酶抗氧化系统。酶在抗氧化系统中起着重要作用。结合酶中的超氧化物有许多突变（分解的超氧化物产生H2O2，然后被催化酶分解）和谷胱甘肽过氧化物（H2O2和过氧化氢降解）。后来，人们认为抗氧化剂会因氧化应激而损害其他酶，如透明质酸酶、过氧化物酶和小红蛋白。细菌可以产生导致氧气损伤的酶、蛋白水解酶和脂质体酶。其他成分，内源性多胺和氮氧化物，也可以使细菌免受活性氧型的破坏。与细菌对氧化应激反应相关的基因表达变化由复杂的转录因子调节。转录因子的三个最重要的因子是氧、PERR（激活H2O2）和OHRR（激活过氧化钠和次氯酸钠）。首个氧化应激调节器多排泵调节系统调节药物多排泵MexabOPRM和MGA调节耗尽的泵。一种介导超氧化物麦克风和ACRAB表达的系统。高MICF表达减少了OMPF外膜中的色情蛋白并减少了细胞。AcraB天才大肠杆菌和沙门氏菌编码许多含有SOXR介导的耐药性的药物外排泵。过氧化物铜绿假单胞菌刺激在墨西哥的出现和MexAb-OPRM的靶DNA启动子解离，并增加基因表达，这与介导细菌耐药性的外部外排泵有关。MgA调节可促进该亚科中Nora、NorB和tet38基因。NorA编码了一些药剂师携带的氟喹诺酮类药物，编码了一些药师携带的norB基因诺氟沙星和真菌用途，编码了四环素四环素四环素四环素。金黄色葡萄球菌MGA突变株对诺氟沙星、杀菌剂和四环素的抗性增强。其他研究表明，暴露于H2O2的肠球菌会破坏细胞膜，因此双组分信号转导系统会恢复细胞膜，并增加其对头孢菌素的固有耐药性。细菌的作用与ROS鉴定的药物浓度之间存在已知的联系。在细菌被展示给亚致死抗生素树后，ROS产生心脏病发作，然后通过上述作用机制诱导基因突变（在DNA发作增加细菌突变率后，评估SOS反应，从而实现易出错的恢复）。相反，致命浓度的抗生素产生的活性氧可以促进细菌的破坏，减少耐药细菌的产生。细菌的生理代谢与耐药性糖代谢与耐药性糖酵解、三羧酸循环（TCA循环）和电子转移链产生各种代谢产物和能量细菌。它显示了更多的教育，细菌葡萄糖代谢的调节与抗生素、葡萄糖代谢或代谢中间体的作用之间存在密切关系，这些药物会影响细菌耐药性（表3）。事实证明，大肠杆菌葡萄糖和富马酸增加了碳源。因此可以选择葡萄糖作为二氧化碳的来源。当消耗时，细菌的生长速度显示出一个减少的间隙，然后转化为富马酸的使用，导致生长速度缓慢增加。代谢途径增加了PPGPP在细菌中的代谢，并激活了抑制DNA阴性超高效液的有毒系统，从而使其活性受到氟喹诺酮类药物的保护。另一项研究表明，葡萄糖细菌会影响任何代谢、氨基酸代谢、未研究的油细胞合成和葡萄糖细菌的正常生理状态，并增加达坦对细菌的影响。代谢途径可以影响细菌的病原体，如金融酸、富马酸、乙醛等。持久性细菌是休眠细菌的一个子集，它们通过减缓生长和降低新陈代谢来抵御致命抗生素浓度的威胁。耐药性细菌通常存在于大肠杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、鼠伤寒沙门氏菌和金黄色葡萄球菌中。它的存在增加了治疗细菌感染的难度。消除耐药细菌的一种方法是增加它们的新陈代谢，恢复他们的药物敏感性。一些研究表明，糖（如葡萄糖和甘露醇）会增加氨基糖苷酶对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的致命作用。该机制研究氨基糖苷类药物，在氨基糖苷类睡眠时杀死细菌。服用此类抗生素需要质子驱动力（PMF）的参与，而添加外源糖可以增加PMF，导致细菌中药物浓度增加，并达到杀菌效果。表STYLEREF1\s3.SEQ表\*ARABIC\s11糖代谢对耐药性的影响BacterialspeciesCarbonsourceAntimicrobialsBacterialsusceptibilitytoantimicrobialsMechanismsE.coliGlucose-fumaricacidFluoroquinolonesDecreasedAffectedtheDNAnegativesupercoilprocessS.aureusGlucoseMethicillinIncreasedDisruptedmetabolicpathwaysS.aureusGlucoseDaptomycinIncreasedRelatedtoglucosetransportsystemEdwardsiellaGlucose,ructoseAminoglycosides(kanamycin)IncreasedIncreasedNADHandproton-drivenPMFVibrioalginolyticusGlucoseAminoglycosides(gentamicin)IncreasedPromotedthepyruvatecycleS.aureusandE.coliGlucoseandterminalelectronacceptorQuinolonesIncreasedPromotedcellularmetabolismGlucose,mannitol,fructose,pyruvateAminoglycosidesIncreasedIncreasedNADHandproton-drivenPMFP.aeruginosaGlyoxylateAminoglycosides(tobramycin)DecreasedInhibitedtricarboxylicacidcycleandcellularrespirationMannitol,glucoseAminoglycosides(tobramycin)IncreasedInducedmetabolicpathwaystoproducePMFFumarateAminoglycosides(tobramycin)IncreasedEnhanceddrugkillingeffect随着代谢通过技术的不断发展，一些设计显示出一些代谢产物（葡萄糖、果糖等）。可以恢复耐药菌株和敏感菌株的代谢特性，从而恢复耐药菌株的敏感性。代谢分析表明，耐药或多重耐药细菌的代谢途径和代谢产物存在差异。从外部添加这些抑制性代谢产物可以恢复有利于细菌吸收抗生素的代谢条件。氨基酸代谢与耐药性除糖外，药物作用的逆转这是一种氨基酸的生物合成和代谢策略（表4）。研究表明，新美沙拉秦可能会增加硫的作用。因此，甘氨酸、冷却和苏氨酸外显子的结合增加了TCA的代谢流量，激活了TCA途径、谷氨酸NADH和PMP（增加了草酸盐-丙酮酸盐中A-TKA乙酰锥化循环的旋转）。从而恢复氨基糖苷类耐药菌的敏感性。经过对丙氨酸介导的杀菌机制的广泛研究，它旨在分析丙氨酸核糖黄烷通过FADH2氧化代谢产生的活性氧类型，并通过抗氧化剂的抑制来减少活性氧类型。半胱氨酸和L-丝氨酸还可以检测心脏的活性氧类型，引起细胞损伤的抗生素。此外，研究表明，与甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸分解代谢途径相关的基因在抗血清大肠杆菌在大肠杆菌中含量很低，但外源性葡萄糖细菌可以检测血清并清除血清中的细菌病原体。氨基酸的合成和代谢也可以刺激细菌的耐受性。添加麸质后服用。青霉素中的细菌增加，表明谷氨酰胺被还原为细菌安全性青霉素。像感冒这样的氨基酸合成途径会影响庆大霉素在细胞中的代谢流和能量。另一项研究表明，L-父母、L-亮氨酸和苯酮对客人有反应，这就是为什么它有助于生活。有趣的是，氨基酸的物理和化学性质会影响药物的效果。氨基糖苷酶的作用。一个特点是药物在碱性条件下的作用可以增强，使其在非缓冲碱性氨基酸的作用下对药物更敏感。与应激反应和生理代谢相关的耐药性控制策略靶向应激反应相关基因或基因编码的蛋白质细菌的应激反应有助于它们面对不同的环境压力，使它们能够生存并逃离病原体。这是一种控制检测与基因编码应激相关的基因和蛋白质的能力的策略。与野生型菌株相比，具有应激相关基因缺失的突变菌株显著降低了其对不利环境的耐受性，削弱了细菌的攻击性，并减缓了细菌生物膜的生长。如上所述，系统通过感知压力来调节基因表达，从而提高细菌对有害环境的抵抗力。研究表明副溶血性嗜血杆菌中cPXR和cPXRA的缺失突变对大环内酯类药物的耐药性降低，这可能是由于与外部排气泵相关的基因调节降低。抗生素和抗生素的结合减少了细菌的突变，并减少了药物效果的发展。外源补充特定的代谢物这是细菌代谢的医学攻击形式。因此，耐药菌和敏感菌有很多不同的代谢，它们被用来使最受保护的代谢产物移动中心代谢产物。一些研究表明，这些代谢产物可以重新保护代谢产物，从而影响细菌的耐药性。通过改变药物状态来提高耐受性和保留率。结论当细菌面临如果世界各地存在各种外部压力，如膜压力、食物薄弱和ROS的产生，它们会适应环境变化，以奖励由外部压力引起的疾病。细菌大规模生存也很重要。细菌的适应性反应改善了它们的药物效果。抗生素的使用可能会对细菌产生压力，从而影响代谢过程。研究表明，细菌和抗生素会破坏细胞成分，导致细菌产生应激反应，并增加其代谢活性。抗菌药物主要抑制蛋白质生物合成，蛋白质生物合成允许大量减少ATP使用中的代谢活动。事实上，细菌的代谢状况会影响药物。例如，生物膜阻止了许多细菌的新陈代谢，而大多数细菌都昏昏欲睡，它们降低了药物的治疗效果。代谢技术可以通过苯色谱表光谱法、压缩色谱法、核磁共振等的连续设计来分析特定药物分析物质特定光谱的能力。耐药细菌，该领域的许多研究都与氨基糖苷类有关，氨基糖苷类与药物的吸收和作用特性密切相关。细菌需要PMP来装载细菌，但葡萄糖、果糖、场、葡萄糖和感冒可以增加代谢流量，更多的PMP和NADH会产生并返回细菌安全药物。革兰氏阴性菌（大肠杆菌、铜绿假单胞菌）、革兰氏阳性椰子（金黄色葡萄球菌）和水细菌（Edwardstarda、溶藻弧菌等）可以通过重新编程代谢来改变细菌的作用。然而，这种方法是否普遍适用于其他阴性需氧菌还有待验证。代谢中间体的其他机制，除了通过上述机制影响药物的作用外，还诱导细菌产生ROS并激活宿主免疫反应。总之，除了抗菌药物外，外源性添加特定代谢产物还可以受到细菌代谢的调节。生物体代谢途径也可能是药物开发的新思路。癌症细胞的新陈代谢增加了谷氨酰胺代谢的活性，以便更新和扩展，因为谷氨酰胺代谢不仅为生物大分子的合成提供前体，而且还包括许多代谢过程和信号通路，防止细胞死亡。癌症细胞在体内面临不同的环境压力，如饮食限制或氧化应激，并重组其代谢途径。例如，谷氨酰胺催化剂可用于维持体内活性氧的水平，活性氧可用于生长和挽救生命。对细菌代谢途径的进一步研究也有助于靶向新的抗菌药物。研究表明，抗菌抗生素可以通过产生活性氧化合物和破坏DNA来杀死细菌。精氨酸合成途径结核分枝杆菌与ROS介导的氧化应激反应有关。使其成为新型抗结核药物的潜在靶点。色氨酸合成途径在结核分枝杆菌和肠道微生物群产生的代谢产物的存活中起着重要作用。色氨酸的酸是色氨酸的结构类似物，它阻止合成酶以阻断色氨酸生物合成的方式被修饰，并起到抗生素的作用。因此，细菌代谢与药物保护之间的关系可以为理解和开发药物开辟新的途径。参考文献TrotterAJ,AydinA,StrindenMJ,etal.Recentandemergingtechnologiesfortherapiddiagnosisofinfectionandantimicrobialresistance.CurrOpinMicrobiol,2019,51:39–45.GaoC,HuM,BaiH,etal.ResearchontheresistanceandtolerancemechanismsofPseudomonasaeruginosatociprofloxacin.JShandongUniv:MedEdi,2011,49(6):38–45(inChinese).高超,胡明,白华,等.铜绿假单胞菌对环丙沙星的抗药性和耐药性机制研究.山东大学学报:医学版,2011,49(6):38–45.PooleK.StressresponsesasdeterminantsofantimicrobialresistanceinGram-negativebacteria.TrendsMicrobiol,2012,20(5):227–234.StokesJM,LopatkinAJ,LobritzMA,etal.Bacterial黄璐璐等/细菌的应激反应和生理代谢与耐药性及其控制策略☏cjb@2295metabolismandantibioticefficacy.CellMe