儿内科新生儿专业常见病诊疗规范

实用儿内科新生儿常见病诊疗规范（目录）

第一节新生儿低血糖

第二节新生儿疾病筛查

一、新生儿疾病筛查概述

二、新生儿先天性甲状腺功能减低症筛查

三、新生儿苯丙酮尿症筛查

四、新生儿葡萄糖-6-磷酸脱氢能缺乏症筛杳

五、新生儿遗传代谢病串联质谱筛查

第一节新生儿低血糖症

【ICD-10编码】P70.400

【定义】尽管存在争议，但一般认为不论胎龄和日龄，新生儿全血血糖低于

2.2mniol/L为低血糖症(全血的血糖浓度较血浆低10T5%)。低血糖持续存在或

反复发生超过7天称为新生儿持续低血糖症。

【病因】

1.糖原贮备不足：见于宫内生长迟缓、小于胎龄儿、早产儿等。

2.暂时性低血糖症：主要见于围产期应激、败血症、窒息、缺氧缺血性脑病、

低体温、红细胞增多症、休克、妊娠期糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病母亲的婴儿、

糖摄入量不足、母亲用药等。

3,引起复发性或持续低血糖的原因

(1)激素过多的高胰岛素血症：如Beckwith-Wiedemann综合征、胰岛细胞

腺瘤、B-细胞增生或发育不良、胰岛细胞增生症。

(2)激素缺乏：如生长激素缺乏、促肾上腺皮质激素无反应、甲状腺素缺乏、

肾上腺素缺乏、胰高血糖素缺乏、皮质醇缺乏、脑垂体发育不良、先天性视神经

发育不良、下丘脑激素缺乏。

(3)糖、氨基酸或脂肪酸代谢遗传缺陷。

(4)医源性因素：骤停输糖、换血、脐动脉插管不当等。

【诊断要点】

1.临床表现

(1)症状：大部分为无症状性低血糖。出现症状者多于生后数小时至1周内，

表现为嗜睡、拒乳、震颤、呼吸暂停、阵发性青紫、昏迷、抽搐。

(2)体征：可有反应低下，体温不升，心动过速，眼球异常转动、多汗、苍

白等。

2.辅助检查

(1)血糖测定：是确诊和早期发现本症的主要手段。一经发现低血糖需要行

全血血糖水平的监测以证实床边试纸的测定结果。对有可能发生低血糖者于生后

第1、3、6、12、24小时监测血糖，已发生低血糖的应该每1〜2小时进行血糖

监测。直到血糖稳定并每4小时检查1次。

(2)诊断不明确者需要进一步检查，主要包括：①全血细胞计数和分类以评

估严重感染并除外红细胞增多症。②与血糖相关的内分泌学检查。③必要时行心

电图和影像学等其他检查。

【鉴别诊断】低血糖婴儿出现神经系统症状(主要为惊厥)时应注意是否有

以下原发疾病并鉴别：

1.生后24小时内：缺氧缺血性脑损伤、严重的脑出血、维生素B6依赖。

2.生后24〜72小时：颅内出血/缺氧缺血性脑病、低血钙、药物撤退综合

征、低镁血症。

3.生后72小时至一周：常见感染性疾病，如病毒性脑炎、化脓性脑膜炎、

氨基酸代谢异常、核黄疸、新生儿甲状旁腺功能亢进、脑出血。

【治疗】治疗原则是监测血糖，及时纠正低血糖，防止脑损伤.

1.一般治疗

(1)护理：注意保暖，严密观察神经系统症状。严格按照医崛定期监则血

糖水平。

(2)由护士对患儿的疼痛进行初始评估，存在风险时，应及时报告医生，进

行相应处理和请会诊。

(3)心理治疗：针对监护人的焦虑和/或抑郁情绪做好安抚工作，取得监护

人的信任和配合甚为重要。

2.对症治疗

(1)患儿无症状：与诊断标准不同，如血糖低于2.6mmol/L即应该处理，应

立刻静脉点滴葡萄糖液6〜8mg/(kg.min),每小时1次监测微量血糖,直至血

糖正常后逐渐减少至停止输注葡萄糖。

(2)患儿有症状：如血糖低丁界限值，应立即静脉注入10%葡萄糖液2ml/kg,

速度为1ml/min。随后继续滴入10%葡萄糖液6〜8mg/(kg.min)直至血糖稳

定。如经上述处理，低血糖不缓解，输注葡萄糖速率可增加至10〜

12mg/(kg.min)。外周静脉输注葡萄糖的最大浓度为12.5%,如超过此浓度,

应通过中心静脉导管输液。治疗期间每小时1次监测微量血糖，稳定后每2〜4

小时检测静脉血糖一次。全肠道喂养后必须检查空腹血糖正常方可停止输注葡

萄糖。

（4）糖皮质激素治疗：如用上述方法补充葡萄糖仍不能维持血糖水平，可给

氢化可的松5〜10mg/（kg.d）静脉滴注，至症状消失、血糖恢复后24〜

48小时停止,一般用数日至1周。

（5）胰高血糖素治疗：持续性低血糖可用胰高血糖素0.1〜0.3mg/kg肌

注，必要时6小时后重复应用。

3.对因治疗：积极治疗各种原发病。

4.预防：强调出生后尽早喂养。对可能发生低血糖者从生后0.5〜lh内开

始喂（或鼻饲）10%葡萄糖液每次5〜1Oml/kg,每小时1次，连续3〜4次。生

后2〜3h开始喂奶，24h内每2h喂1次。体重低于2kg或不能耐受喂养或窒息

儿复苏困难或延长时，尽快给予5%〜10%葡萄糖液2〜6nd/kg。此时输注葡萄糖

浓度不应太高，以防什溶液高渗和诱发反跳性高血糖「

【并发症及处理】

持续反复的低血糖可以造成新生儿中枢神经系统不可逆损伤，并导致不同

程度的神经系统后遗症，无有效的处理方法。

【分级及诊治指引】

分级血糖1症状惊厥生命体征低血糖性质

责任医生

专科三线医生+NICU一天内反复

I级<lmmol/L明显反复出现不稳定

出现

专科三线医生

半天内反复

n级（副主任或主任医有轻微偶见不稳定

出现

师）

一线医生

6h内反复出

m级（主治或副主任医有无无稳定

现

师）

一线医生一过性

w级有无无稳定

（住院或主治医生）

【入院标准】

达到以下标准之一需入院治疗：

1.有症状的新生儿低血糖症。

2.血糖明显下降小于lmmol/L或4-6h未恢复正常。

3.合并早产、感染等其他情况。

【特殊危重指征】

1.无论血糖水平出现症状者，尤其是神经系统症状。

2.血糖明显下降小于lmmol/L；

3.治疗效果不佳、反复发作的低血糖；

【会诊标准】

1.出现神经系统症状请神经科会诊；

2.难治的或反复发作的新生儿低血糖症请内分泌科会诊：

3.合并喂养不耐受等营养问题请营养科会诊。

【谈话要点】

1.新生儿低血糖症视病因不同，治疗经过和预后差别很大。大部分低血糖症

可在数小时内得到缓解；难治性的低血糖往往预示着严重的器质性疾病。

2.就诊时已经出现了神经系统症状的病例可能出现后遗症。

3.我们承诺将尽仝力救治患儿，由于新生儿各脏器发育尚不完善、病情变

化快，

4.住院天数各不相同。早产儿必须达到全肠道喂养，需要的时间较长，有

的甚至需要数月，其他病例一般需要一周左右时间。

【出院标准】

达到全肠道喂养，且空腹血糖正常；神经系统的功能已进行了合理的评估。

【出院指导】

1.出院后3天携带出院小结至新生儿专科门诊复查。主要了解这段时间在

家庭的喂养情况。

2.有神经系统并发症者或需要接受长期抗惊厥治疗者每1至2个月到神经

科随访一次；原发病是内分泌疾病者每1至2个月到内分泌科随访一次

3.紧急就诊指征：如出现反应差、拒奶、惊厥等情况紧急就诊。

4.健康宣教

（1）合理喂养，尽量保证母乳喂养。长时间吃奶不佳时及时到医院检查。

（2）了解婴儿神经发育的基本规律。

【门急诊标准流程】

【住院标准流程】

第二节新生儿疾病筛查

一、新生儿疾病筛查概述

(一)新生儿疾病筛查：概念和意义

1、新生儿疾病筛查

新生儿疾病筛查(neonatalscreening)是指在新生儿期对某些危害严重的一

些先天性疾病、遗传性出生缺陷病进行群体普查，以期早期诊断，早期治疗，避

免或减少智能残疾，提高出生人口健康素质。该类疾病在新生儿期甚至在小婴儿

期常缺乏特异性症状，一旦出现症状已形成了不可逆损伤，失去了治疗良机；但

患儿在新生儿期，血液内已有生化代谢等变化，因此在新生儿期以通过实验方法

可作出早期诊断。为方便专项技术管理，我国新生儿疾病筛查分为新生儿遗传性

代谢病筛查和新生儿听力筛查「

新生儿疾病筛查是现代预防医学的一项重要内容，对优生优育、提高出生人

口素质具有深远而积极的意义，也是从根本上降低出生缺陷高发的重要措施之

_k0

2、先天性遗传代谢病

出生缺陷(inbornerrors)指由于先天性、遗传性和不良环境等因素引起的

在出生时存在的各种结构性畸形和功能性异常的总称。出生缺陷疾病种类繁多，

总发病率约为5%。其中先天性遗传性代谢疾病(inbonierrorsofmetabolism,IEM)

以及听力障碍属肉眼不可见、功能异常性出生缺陷。如广东省是地中海贫血和

G6PD缺乏症的高发区，IEM缺陷发病率高达17.89%。

3.新生儿筛查的社会效益和经济效益

(1)社会效益：避免或减少伤残儿，控制出生缺陷，提高出生人口健康素质。

(2)经济效益：成本/效益分析

［成本］:社会总投入资金；

［效益］:由于实施了新生儿筛查，从而避免的经济损失。根据中华人民共和

国卫生部卫生经济学专家新生儿筛查(1998)成本效益分析项目进行计算，包括:

①直接损失：住院2底，门诊诊治3年；交通费；养育照顾；特殊教育、②间接

损失：丧失劳动力30年；母亲丧失50%的就业收入18年。按广州市2007年相

关数据，如不进行新生儿筛查，广州市每例IEM残疾儿给社会造成的经济损失为

150万元，广州市新生儿筛查的成本/效益约为1/80

（二）新生儿筛查的IEM疾病

1、新生儿筛查的IEM靶疾病一般应符合以下条件：

（1）有一定的发病率；

（2）危害严重且早期无特殊症状；

（3）可以治疗或预防；

（4）筛查方法简单、有效、价廉，适合于大规模进行；

（5）应结合国家或地区的疾病谱和发病率、经济发展水平以及卫生技术力量

来确定筛查病种。

2、新生儿筛查的IF,M谱（见表1）

表1.新生儿遗传代谢病筛查需求

需要筛查的疾病分类发病率

a地中海贫血地方性高发病8.53%

B地中海贫血地方性高发病4%

G6PD缺乏症地方性高发病约5%

药物敏感型耳聋基因高发性IEM?%0

串联质谱（MS-MS）筛查高发性IEM1%0

先天性甲低高发性IEM0.5%o

先天性肾上腺皮质增

生症较高发IEM"万

苯丙酮尿症较高发IEM1/万

半乳糖血症较高发IEM1/2.5万~1/5.0万

合9项50种IEM17.89%

目前新生儿筛查的主要IEM有：PKU和BH4D（四氢生物蝶吟缺乏症）、

CH、CAH、G6PD缺乏症、THA（地中海贫血）、Gal（半乳糖血症）、以及其它应

用串联质谱筛查的IEM如MSUD（枫糖尿症）、Citrin蛋白缺陷病（瓜氨酸血症和

婴儿肝内胆汁瘀积症）、OTCD（鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷）、TYR（酪氨酸血症）、

MMA/PA（甲基丙二酸血症或丙酸血症）、MCAD（中链酰基辅酶A脱氢酶缺陷）、

其他氨基酸代谢障碍、有机酸代谢障碍、脂肪酸氧化障碍等。

（三）新生儿疾病筛查的组织和管理

1、政府规划决策与组织督导

新生儿疾病筛查技术服务的最终落脚点在于改善出生人口的质量，是与我国

“控制出生人口数量，提高出生人口质量”的人口战略、经济社会持续发展战略

密切相关的重要公共卫生内容，故此政府及其卫生行政部门的作用不可或缺，应

起到规划决策、组织实施、定期督导等作用。

2、新生儿疾病筛查网络的组成和建立

在卫生行政部门的领导下，由区域内采血机构、新生儿筛查中心或实验室检

测机构（一般只设一个中心为宜）、区域保健管理机构等组成。

3、筛查网络管理：

新生儿疾病筛查技术服务由先后发生、环环相扣、互相影响的多个技术服

务环节组成（如图

图1、新生儿疾病筛查程序

（1）机构的功能和人员的职责

按照国家和省级新生儿疾病筛查有关管理办法的基本要求和技术规范，各地

应制定：有关新生儿疾病筛查实施细则，规定各种机构应完成的技术环节和各类

人员相应的职责，机构和人员应各尽其责，共同规范完成程序化的新生儿疾病筛

查技术服务。

（2）新生儿疾病筛查质量

宏观目标：通过为区域提供安全有效的新生儿疾病筛查技术服务，最大程度

地控制IEM缺陷，使残疾不发生或少发生。

具体指标：医院参与率、筛查知晓率、筛查覆盖率、标本合格率、阳性召回

率等。

（3）筛查网络管理内容

区域内各采血机构是否开展了新生儿疾病筛查服务（即网络组织的完善性）：

区域内各采血机构所提供的新生儿疾病筛查服务质量够不够好（即技术服务

的规范性）；

是否达到了区域新生儿疾病筛查目标（即新生儿筛查的有效性）。

有无因制度漏洞、技术失范、人员失责造成病人漏诊、误诊、误治损伤的可

能性（即新生儿筛查的安全性）。

（四）新生儿疾病筛2E技术规范

实施新生儿疾病筛查必须参照卫生部《新生儿疾病筛查技术规范》（卫妇社发

[2010]96号）规范筛查采血、检测、召回、早期诊治和长期追访。

普及和规范开展新生儿疾病筛查是我国母婴保健规划的基本任务之一，应当

按照卫生部令《新生儿疾病筛查管理办法》及《新生儿疾病筛查技术规范》积极

开展新生儿疾病筛查服务。新生儿疾病筛查工作者任重道远，需要增强紧迫感、

责任感和使命感，各方同道齐心合作，使我国新生儿疾病箍查工作实现其应有的

社会效益和经济效益，为提高我国人口素质起到越来越重要作用。

（五）新生儿疾病笳查早期诊治

通过开展新生儿疾病筛查可实现CH、PKU/BH4D、G6PD缺乏症、THA、CAH、

GAL等IEM的早期诊断和早期治疗，避免死亡和残疾，使IEM缺陷患儿同正常儿

童一样健康成长，提高出生人口素质。

二新生儿先天性甲状腺功能减低症筛查

【ICD-10编码】E03.102

【定义】

先天性甲状腺功能减低症（先天性甲低,congenitalhypothyroidism,CH）

是一种由甲状腺素缺乏或甲状腺素受体缺陷引起的常见内分泌代谢异常综合征。

CI1的典型临床表现是婴幼儿生长发育障碍所引起的身材矮小和智能低下。由于

新生儿期CH常无特异性临床症状或者症状轻微，开展新生儿筛查可对CII早期诊

断和早期治疗，避免生长发育障碍，提高人口素质。

【发病率】

CH散发于世界各地，碘缺乏地区发病率可能异常增高。2010年全国新生儿疾

病筛查资料显示CH发病率为1/2050,广州市妇女儿童医疗中心新生儿筛查中心

资料显示广州地区1989~2011年170万新生儿筛查结果显示CH发病率为1/25670

【病因】

新生儿筛查可检出促甲状腺素（TSI1）增高的CH,病因如下。

1、甲状腺发育不良，包括单侧、双侧或峡部甲状腺缺如、体积过小、发育

不全；异位甲状腺。

2、甲状腺激素合成障碍：包括TSH受体缺陷、钠-碘协同转运体缺陷、甲状

腺过氧化物酶缺陷，碘化酪氨酸脱碘酶缺陷、甲状腺球蛋白合成障碍等。

3、碘缺乏。

4、早产儿甲状腺功能未成熟。

5、新生儿暂时性甲状腺功能低下，多见于妊娠晚期胎儿或新生儿接受X-线、

母源性甲状腺抗体（过氧化物酶抗体或甲状腺球蛋白抗体等）作用或甲状腺抑制

物（甲基硫氧啼咤、丙基硫氧喀咤、胺碘酮、碘⑶制剂等）作用。

【异常代谢】

1、甲状腺素（T4）、三碘甲状腺原氨酸（T3）合成或分泌减少，TSH增高。

2、机体细胞内氧叱作用、酶活力及新陈代谢降低。

3、蛋白质的合成减少，糖的吸收、分解、利用以及脂肪的分解和利用降低。

4、生长发育停滞，脑发育严重受损。

5、机体肌肉、循环、消化系统功能低下；钙、磷在骨质中的合成代谢和骨、

软骨的生长障碍。

【新生儿筛查及其注意事项】

国际公认新生儿CH筛查是新生儿筛查的奠基石之一，血片采集时间应定于

新生儿生后3-7d为宜，提早采血易导致假阳性率增高。筛查血片晾干后通过全

市EMS递送系统递送至广州市新生儿筛查中心实验室。检测筛查血片TSH笳查

CH,TSH>9.OmlU/L判断为CI1筛查阳性,其中TSH>25.OmlU/L为CH高风险阳性;

9.0<TSHW25.0mIU/L为CH低风险阳性（表1）,均需召回患儿复查和进一步确诊

检查。

表1.新生儿CH筛查阳性结果风险分级

分级TSHTSH定量定TU/L）意义

低风险轻度增高9.0<TSH^25.0患CH风险较低为4.9%

高风险显著增高>25.0患CH风险较高达67.4%

【召回和确诊】

1、召回：凡筛查阳性均应及早通知和召回。广州市新生儿筛查中心应用新生

儿遗传代谢病筛查信息系统及其短信发送平台，以手机短信将CH筛查阳性结果

通知其家长或监护人.家长或监护人也可登陆广州市新生儿筛查中心网站

www.gznsn.net查询其小孩的筛查结果。由家长或监护人提供新生儿筛查条型码

采血号，患儿的诊治医师亦可登陆该网站查到筛查结果。

2、复查：凡CH筛查阳性须召回采集复查血片，进行复查检测，复查结果仍

呈阳性者则进一步行确诊检查。

3、确诊检杳：

（1）血清甲状腺功能指标，①确诊指标为血清TSH,游离甲状腺素（FT4）

浓度；②血TSH增高,FT4降低者，诊断为先天性甲状腺功能减低症;③血TSH

增高，FT4正常者，诊断为高TSH血症。

（2）甲状腺彩超及多谱勒检杳可提供甲状腺声像和甲状腺血流动力学结果，

有助诊断。

【临床诊断】

1、症状和体征

(1)新生儿期：广州市妇女儿童医疗中心新生儿筛查中心的研究表明新生

儿期仅有6%的CH由于临床疑似CH而获得诊断,大多数新生儿CH无特异性表现,

或者仅有轻微症状体征，如不进行新生儿筛查CH难于早期诊断。如果仔细询问

家族史、围产期病史及相关检查亦可能发现可疑线索，如胎儿早期孕母妊娠剧吐、

胎动减少、胎心率过缓、过期产、巨大儿，面部臃肿、皮肤粗糙、少哭、哭声低

下、吸吮反应差，低体温、嗜睡、便秘，黄疸延迟消退，前后囱较大，腹胀，脐

疝，心率缓慢，心音低钝等。

(2)婴幼儿和儿童期：婴幼儿和儿童期就诊的CH多已出现身材矮小、智能

低下等特异性表现，包括①体格生长落后，严重身材矮小，躯体长，四肢短，上

下部量比值异常增高＞：.5；②神经系统发育迟缓、停滞、功能障碍，智能低下、、

注意力下降、运动发育落后、行走延迟、并常伴有听力减退、感觉迟钝、嗜睡，

严重者可昏迷：③消化道功能低下，纳差、腹胀、便秘等：④心血管功能低下，

脉搏慢弱、心音低钝、心脏扩大、心包积液、胸腔积液等；⑤特殊面容，面部臃

肿、表情淡漠、眼距宽、鼻梁扁平、唇厚舌大、舌伸口外、眼睑水肿。

2、其它检查:除进行确诊检查外，还可进行①血常规；②代谢生化；③血微

量元素；④甲状腺同位素显像检查；⑤智能发育评估等。

3、临床类型

(1)持续性CH

(2)暂时性CH

(3)继发性CH

【治疗】

1、治疗原则

(1)旦确诊，立即治疔。

(2)新生儿筛查TSH值超过40mU/L,或者甲状腺B超显示甲状腺缺如或发

育不良，可不必等血清甲状腺功能检查结果，立即开始左旋甲状腺素钠(L-T4)

治疗。其它筛查阳性新生儿应等待血清甲状腺功能检查结果后再决定是否给予治

疗。

(3)甲状腺素替代治疗首选左甲状腺素钠(L-T4)o

（4）新生儿甲低初始治疗剂量6~15pig/kg/d。每日一次口服，目的是尽早

使FT4、TSH恢复正常。治疗后2周抽血复查，根据血FT4、TSH浓度调整

L-T4治疗剂量。

（5）甲状腺激素维持剂量必须个体化，维持FT4在平均值至正常上限范围

之内。当TSH增高，或同时FT4减低时，应增加LT4剂量；当FT4过度增高时,

应减少L-T4剂量。

2、随访计划

（1）开始治疗后，2周后进行首次随访复查。

（2）治疗过程中，1岁内每2~3月复查1次；1岁~3岁3~4月复查1次；

3岁以上6月复查1次；6岁以上6月1年复查1次。

（3）随访内容在1岁、3岁、6岁时进行智能发育评估。

3、停药观察

甲状腺发育不良所致持续性C11需要终生治疗，其他患儿可在正规治疗2~3

年后尝试停药1个月，复查甲状腺功能（TSH,FT4）,行甲状腺彩超和甲状腺同

位素显像检查。停药后如TSH增高或伴有FT4降低，诊为持续性CH,给予甲状

腺素终生治疗；停药后如甲状腺功能正常者诊为暂时性甲低，继续停药并定期随

访1年以上。

新生儿CH筛查操作流程

建档、随访

三新生儿苯丙酮尿症筛查

【ICD-10编码】E70.101

【定义】

苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是因苯丙氨酸羟化酶基因

(phenylalaninehydroxylase,PAH)突变导致狗一种可造成儿童智力损害的常

染色体隐性遗传病，1961年Guthrie开展了PKU新生儿筛查，此后新生儿筛

查在各国推广。

【发病率】

PKU的发病率有种族和地区的差异。北爱尔兰约为22.7/10万，德国约为

17.3/10万，美国约为7.1/10万，日本约为1.3/10万。根据中华预防医学会新

生儿筛查学组收集的1796万各地新生儿筛查数据，我国平均发病率为8.5/：0万,

西北地区最高达15/10万,广州市妇女儿童医疗中心新生儿筛查中心于1989年至

2011年170万新生儿笳查结果显示广州市PKU发病率为3.87/10万，呈“北高南

低”态势。

【病因】

PKU的致病基因PAH基因定位于染色体12q23.2,PAH基因全长约90Kb,有

13个外显子和12个内含子,编码451个氨基酸。自PAH基因被定位并克隆以来，

国际上已经报道500余种PAH基因突变类型，突变具高度遗传异质性。PAH基因

突变研究结果表明，所有外显子，内含子，5'-UTR和3'-UTR区都有突变存在,

但以外显子7的突变较为集中，且突变不能单从CpG位点解释。突变类型多样，

包括氨基酸置换、翻译提早终止、niRNA剪切异常、阅读框架移位等，其中60%为

单个碱基置换的错义突变。另外，突变呈现高度种族和地区差异。

PKU属常染色体隐性遗传，其特点是：①患儿父母都是致病基因携带者(杂

合了)；②患儿从父母各得到•个致病基因，是纯合了；③患儿母亲每次生育有

1/4可能性为PKU患儿；④近亲结婚的家庭，后代发病率较一般人群为高。

【异常代谢】

苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)是人体必需氨基酸，食入体内的Phe一部

分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，用于合成

甲状腺激素、黑色素、多巴、肾上腺素以及多种神经递质，仅有少量的Phe经过

次要的代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸。因PAH基因突变导致PAH活

性降低或丧失,或PAH的辅酶四氢生物蝶吟(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏

均可使机体肝脏组织Phe代谢紊乱，包括：

1、苯丙氨酸异常增高，影响中枢神经系统发育，导致智能发育落后。高浓度

的phe及其异常代谢产物抑制酪氨酸酶，使黑色素合成减少。

2、酪氨酸及其正常代谢产物如某些神经递质的前质合成减少。

3、Phe次要代谢途径增强，生成异常代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸增

多，并从尿中大量排出。苯乳酸使患儿尿液具有特殊的鼠尿臭味。

【新生儿筛查及其注意事项】

新生儿PKU筛查的检测指标为全血Phe,血Ph。水平与蛋白质摄入有关，血

片采集前新生儿应当哺乳或喂奶8次以上，给予充分的蛋白质负荷，以免筛查假

阴性的发生c一般以Pha>2mg/dl(120umc1/L)为阳性切值，故实施新生儿筛查

时有如下注意事项。风险程度分为低风险和高风险两级(见表1)。

表1.新生儿PKU筛查阳性结果风险分级

分级Phe定量(n】g/dl)意义

低风险>2患Phe风险较低

高风险>4患Phe风险较高

【召回和确诊】

1.召回：凡筛查阳性均应及早通知和召回。广州市新生儿筛查中心应用新生

儿遗传代谢病筛查信息系统及其短信发送平台，以手机短信将PKU筛查阳性结果

通知其家长或监护人。家长或监护人也可登陆广州市新生儿筛查中心网站

WWW.gznsn.net查询其小孩的筛查结果。由家长或监护人提供新生儿筛查条型码

采血号，患儿的诊治医师亦可登陆逡风毡查到筛查结果。

2、复查：凡PKU箍查阳性须召回采集复查血片，进行复查检测，复查结果

仍呈阳性者则进一步行确诊检查。

3.确诊检查：

(1)血Phe,Phe/Tyr测定。

(2)尿蝶吟谱分析。

(3)口服四氢生物蝶吟负荷试验。

(4)全血双氢喋嘘还原能测定。

(5)PAH基因或BH4基因检测。

【临床诊断】

1.症状和体征：患儿出生时大多表现正常，新生儿期无明显特殊的临床症状，

部分患儿可能出现喂养困难、呕吐、易激惹等非特异性症状。未经治疗的患儿3〜

4个月后逐渐表现出智力发育落后和运动发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，全

身和尿液有特殊鼠臭味，常有湿疹。

典型的病儿临床表现有程度不等的智能低下，患者头发、皮肤颜色浅淡，尿液、

汗液中散发出鼠臭味，伴有精神行为异常。随着年龄增长，患儿智力落后越来越明

显,年长儿约60%有严重的智能障碍(IQ低于50)、2/3患儿有轻微的神经系统体征.

如肌张力增高、腱反射亢进、小头畸形等。约1/4患儿有癫痫发作，常在18个月以

前出现，可表现为婴儿痉挛性发作、点头样发作或其他形式。约80%患儿有脑电图

异常，异常表现以癫痫样放电为主。经治疗后血phe浓度下降，脑电图亦明显改善。

PKU患者除了影响智能发育外，可出现一些行为、性格的异常，如忧郁、多动、自

卑、孤僻自闭等。

新生儿血苯丙氨酸浓度持续＞120umol/L为高苯丙氨酸血症(HPA),而于临床

和新生儿筛查检出的高苯丙氨酸血症，排除BH4缺乏症后，Phe浓度＞360umol/L

可诊断为苯丙酮尿症，血Phc〈360uniol/L为轻度HPA。

对于高苯丙氨酸血症，从病因上将高苯丙氨酸血症分二大类：苯丙氨酸羟化酶

缺乏和PAH的辅酶四氢生物蝶吟(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏。根据我国新

生儿筛查和高苯丙氨酸血症鉴别诊断数据，绝大多数(约85〜90%)高苯丙氨酸血症

为PKU,约10~15%的高苯丙氨酸血症患者为四氢生物蝶吟(BH4)缺乏症，二类高苯丙

氨酸血症治疗方法不同，早期鉴别诊断十分重要。

BH4缺乏症又称丰经典型PKU或恶性PKU,患儿除了有典型PKU表现外，神经

系统表现较为突出，如躯干肌张力下降，四肢肌张力增高，不自主运动，震颤，阵

发性角弓反张，顽固性惊厥发作等。BH4缺乏症者单独用低苯丙氨酸饮食治疗可使

血苯丙氨酸浓度下降，但神经系统的症状仍呈持续性进展。因此，所有高苯丙氨酸

血症都应进行常规鉴别诊断。诊断主要依靠HPLC测定尿中新蝶吟(N)和生物蝶吟

(B)o如因6-丙酮酰四氢蝶吟合成酶(PTPS)缺乏时所致的BHi缺乏症，尿中新蝶口令

明显增加，生物蝶吟降低，N/B增高，以下。如为二氢蝶吟还原醐(DHPR)

缺乏时，N正常，B明显增加，N/B降低，B舟可增高。三磷酸鸟甘环化水解随;GTPCH)

缺乏者，尿中N和B均非常低，N/B正常。因特异性酶的测定较为复杂困难，可进

一步作B乩负荷试验以助诊断

根据患者苯丙氨酸羟化酶缺陷的程度、血苯丙氨酸的浓度和对口服BII4的反应

性，PKU可进一步分型，见表2-1-2。

2、除新生儿筛查和确诊检查外，其它检查包括①血常规、尿常规；②代谢生化;

③脑电图；④CT和MR：检查；⑤智能发育评定。

3、临床类型

(1)经典型PKU：PAH缺陷,Phe>1200umol/Lo

(2)中度PKU：PAH缺陷,360VPhe^1200umol/L«

(3)轻度HPA：PAH缺陷,120<PheW360imol/L。

(4)BH4反应性HPA：PAH缺陷，BH4负荷24小时血Phe浓度较基础值值

下降>30%。

(5)BH4缺乏症：BH4缺陷。

【遗传咨询和预防】

1、PKU属常染色体隐性遗传，其特点是：①患儿父母都是致病基因携带者(杂

合子)；②患儿从父母各得到一个致病基因，是纯合子；③患儿母亲每次生育有

1/4可能性为PKU患儿。

2、避免近亲结婚。

3、对PKU高危家庭进行杂合子基因携带者筛查。

4、开展和普及新生儿疾病筛查，可及早发现PKU患儿，尽早开始治疗，防

止发生智力低下。

5、对成年女性PKU患者，应当告知怀孕之前半年起严格控制血苯丙氨酸浓

度，直至分娩。

【治疗】

(一)治疗原则PKU是第一种可通过饮食控制治疗的遗传代谢病。天然食物

中均含一定量苯丙氨酸，低蛋白饮食将导致营养不良，因此要用低苯丙氨酸饮食治

疗，原则如下:

1.一旦确诊，应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好，新生儿早期治疗

者智能发育可接近正常人。晚治疗者都有程度不等的智能低下。3〜5岁后治疗者，

可减轻癫痫发作和行为异常，但对已存在的严重智能障碍，可有部分改善。由于新

生儿筛查在我国已逐步推广和普及，筛查出的病人往往能在出生一个月内，甚至二

周之内得到确诊和治疗，为病儿的健康成长提供了保证。

2.苯丙氨酸是一种必需氨基酸，为生长和体内代谢所必需。PKU患者的智能障

碍是由于体内过量的Phe及旁路代谢产物的神经毒性作用而引起，要防止脑损伤，

只有减少从食物中摄取苯丙氨酸。血苯丙氨酸应控制在一定范围，以满足其生长发

育的需要。婴儿一般应保持血苯丙氨酸浓度在120-240umol/L较为理想。过度治疗

将导致苯丙氨酸缺乏，出现嗜睡、厌食贫血、腹泻，甚至死亡。

3.由于每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，故在饮食治疗中，仍应根据患儿具

体情况调整食谱，个体化治疗。治疗至少持续到青春发育成熟期，提倡终生治疗。

4.家长的积极合作是成功的关键因素之一。如果家长充分了解治疗原则，饮食

控制得比较合理，病儿的智力发育往往正常，反之，即使早期治疗，患者仍有后遗

症。

5.对成年女性PKU患者如果不控制饮食就怀孕，其后代不是PKU,92%可出现

智能落后，73出现小头畸形，以及有出生低体重儿、患有先天性心脏病以及自发流

产等，称为母源性PKU综合征。为避免此类事件发生，应告知女性PKU患者怀孕之

前半年起严格控制血采丙氨酸浓度在120〜360umol/L,直至分娩，以避免高苯丙氨

酸血症对胎儿的影响。

6.近年来上海、北京等地都开展了PKU高危家庭产前诊断，通过直接查找PAH

基因突变位点，或者结合遗传多态性分析方法（STR、SNP）,成功地对高危家系实施

了产前诊断，取得了良好的社会效益。产前诊断之前必须事先采集PKU患儿及其父

母静脉血作家系突变分析，明确患者突变类型。产前诊断于孕9周〜12周取绒毛或

17〜18周取羊水细胞进行DNA分析。由于遗传多态性连锁分析不是直接检测基因突

变，因此在应用中必须注意临床诊断的准确性，不能将非PAH基因突变的患者当成

PAH突变的病例来进行连锁分析诊断。在产前诊断中还必须严防样品污染，尤其是

母源性有核细胞污染。

（二）治疗方法在正常蛋白质摄入情况下，血苯丙氨酸浓度持续两次以上

>360ymol/L者均应给予无苯丙氨酸饮食治疗，血苯丙氨酸浓度W360umol/L者需

定期随访观察。

病人一经诊断，应停止给予天然饮食。母乳是婴儿最理想的天然食品，对哺乳

期病儿在确诊后虽应暂停母乳喂养，但切勿断奶，以便在控制血苯丙氨酸浓度后能

试验添加天然蛋白质。

患者需给予无苯丙氨酸奶方治疗，特殊奶方含无苯丙氨酸的混合氨基酸、脂肪、

碳水化合物、多种维生素、常量和微量元素等，基本能满足儿童生长发育需要。剂

量按每公斤体重需要的蛋白质量计算（见表2）,多数无苯丙氨酸奶方产品每100克

干粉含氨基酸15克。治疗后血苯丙氨酸一般在4天左右明显下降。待血浓度降至控

制浓度范围时，可逐渐少量添加天然饮食，其中首选母乳，因母乳中血苯丙氨酸含

量仅为牛奶的1/30较大婴儿及儿童可添加入牛奶、粥、面、蛋等，添加食品应以

低蛋白，低苯丙氨酸食物为原则，其量和次数随而苯丙氨酸浓度而定.每传病人能

添加的食物种类与量因人而异，与酶的缺陷严重程度有关。较轻病人的血苯丙氨酸

浓度较易控制，而严重缺乏者则不容易增添天然食品。每次添加天然饮食或更换食

谱后3天，需再复查正苯丙氨酸浓度，以维持血浓度在较为理想范围之内。

无苯丙氨酸饮食治疗者，如血苯丙氨酸（Phe）浓度异常，每周监测一次，血

Phc浓度监测在餐后2小时采血。如血Phc浓度在理想控制范围内，饮食无明显变

化时可每月监测卜2次。

苯丙氨酸是必须氨基酸，采用无苯丙氨酸饮食治疗者同时必须防止治疗过度导

致的苯丙氨酸缺乏症，血苯丙氨酸浓度需维持在各年龄组理想控制范围。年长儿入

托、入学后的饮食治疗会有一定难度，需要家长、学校的积极配合，同时做好患者

的心理辅导工作。患者需定期进行体格发育评估，在1岁、3岁、6岁时进行智能发

育评估。

近十余年发现部分苯丙氨酸羟化酶缺陷的PKU患者在服用四氢生物喋吟后血

中苯丙氨酸的浓度会降低，称为BH4反应性苯丙酿尿症。这类患者在临床上往往为

轻-中度PKU,经典型PKU少见。诊断标准为排除了四氢生物喋岭缺乏症以后，一次

口服四氢生物喋吟20mg/kg,血Phe浓度24小时较基础值下降超过30机研究发现某

些PAH基因突变类型与BH4反应性苯丙酮尿症表现相关。PKU患者服用四氢生物喋吟

后可添加天然蛋白质食品，提高了患者的生活质量和治疗的依从性，为PKU息者个

体化治疗开辟了新的道路。

四氢生物蝶吟缺乏症：给予四氢生物蝶吟、神经递质前质（多巴、5一轻色

氨酸）等联合治疗。

【追踪随访】

1.血苯丙氨酸浓度监测：低苯丙氨酸饮食治疗者，如血苯丙氨酸（Phe）浓

度异常，每周监测1次；如血Phe浓度在理想控制范围内可每月监测1〜2次，使

血苯丙氨酸浓度维持在各年龄组理想控制范围。定期进行体格发育评估，在1

岁、3岁、6岁时进行智能发育评估。

2.治疗至少持续到青春发育成熟期，提倡终生治疗。

3.对成年女性PEU患者，怀孕之前半年起严格控制血苯丙氨酸浓度在

120-360Hmo1/L,直至分娩。

表2不同年龄生长发育蛋白需要量和血苯丙氨酸控制范围

年龄蛋白需Pha耐受加Phe控制范围无Pha氨

（岁）要量量基酸

g/kg/dMg/d中国德国英国美国需要量

g/d

0〜3月2.3〜130-400120〜40〜240120〜120〜3'10

2.1240360360

4722.1~130-400120—40-240120-120~3~10

月2.0240360360

1〜3岁1.7〜130-400120〜40〜240120〜120〜20~50

1.6240360360

4〜6岁1.6200-400120〜40〜240120〜120〜20~50

360360360

7〜9岁1.4200-400120〜40〜240120〜120〜20~50

360480360

10〜121.1350-800120〜40〜900120〜120〜50-90

岁360480360

13〜151.0350-800120〜40〜900120〜50~90

岁600700

青少年/0.9450-1000120〜40〜120〜60^150

成人9001200700

新生儿G6PDD筛查操作流程

建档、随访

四、新生儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症筛查

【ICDTO编码】D55.001

【定义】葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Glucose-phosphatedehydrogenase,G6PD)

缺乏症是一种X性联不完全显性遗传性红细胞酶缺陷病。患者在某些因素(氧化

性药物或摄食蚕豆)诱发下容易发生急性溶血性贫血和高胆红素血症。G6PD缺

发症(G6PDD)新生儿90%出现不同程度黄疸，多于生后第2~3d开始出现,至生后

第5d达黄疸高峰,50%呈新生儿高胆红素血症,其中1/4呈重度高胆红素血症,可

导致胆红素脑病(即核黄疸)而后遗智力低下。开展新生儿G6PDD筛查可对本病进

行早期诊断和防治。

【发病率】据统计世界上G6PDD患者达四亿人，呈全球性分布，国外地中海

沿岸、东南亚、印度等地区发病率高；我国华南及西南各省常见，尤以广东、广

西、海南、云南、贵州、四川等地区发病率高，达0%o中山医科大学

杜传书教授为首的专家对全国13省市、自治区12个民族进行了39759人的抽样

调查,得出基因频率为0.0000~0.04483(即男性发生率为4.483%),呈“南高北

低”态势。广州市妇女儿童医疗中心于1989年开始应用足跟血滤纸血片进行新

生儿G6PDD筛查,广州地区170万新生儿G6PD缺乏筛查结果显示男性G6PDD检出

率为5.2%,基因频率为0.052。

由于本病是最常见的遗传代谢病之一，新生儿期有并发高胆致死致残的风

险，急性溶血性贫血的风险伴随终生，二十世纪八十年代以来，一些国家及地区

特别是本病高发区已将此病定为新生儿筛查的疾病之一。

【病因】

本病由调控G6PD的基因突变引起，G6PD基因定位于X染色体长臂2区8带

(Xq28),由13个外显子利12个内含子组成，编码515个氨基酸。全世界已报

道G6PD基因突变型有122种以上，中国人有17种，分布在多种民族中，常见突

变有ntl376G-*T,nt1388G->A和nt95A->G«

【异常代谢】

1、G6PDD红细胞抗氧化功能降低，原因是①还原型辅酶II(NADPH)降低；②

还原型谷胱甘肽(GSH)降低。

2、在摄食蚕豆或服用氧化型药物等过氧化诱因作用下患者①红细胞膜蛋白

和酶蛋白中的毓基发生氧化改变，红细胞膜完整性受损而溶血；②氧合血红蛋白

减少,高铁血红蛋白增多，变性珠蛋白小体聚集成享氏小体,红细胞可塑性降低,

细胞膜变硬，促使血管内红细胞溶血。

【新生儿筛查及其注意事项】

广州市妇女儿童医疗中心广州市新生儿筛查中心对2~8℃低温保存的2172

份筛查血片分别于采集后Id、2d、3d、4d、5d、7d、14d进行G6PD定量检测，

结果提示G6PD活性随筛查血片存放时间的推移而迅速降低，存放7d检测者G6PD

活性衰减1/3,14d检测者G6PD活性降低50%（见表1）。7d内检测的干血斑标

本，G6PD活性为4.08±1.27U/gHb,其中第5百分位测值为2.00U/gHb,以

G6PD<2U/gHb为阳性切值,G6PDD筛查阳性率为5.00%,其中男婴阳性率为6.00%,

女婴阳性率为3.60%o如用荧光斑点定性法筛查G6PDD,阳性率4.2%,男性5.0%,

女性3.2%。应用杜氏改良NBT比值法（G6PD/6PGD检测）对11437名新生儿（男

婴6117人，女婴5320人）筛查检出的480例66PDD阳性（男351例，女129例）

进行检查，确诊G6PDD420例（男318,女102例），男性检出率5.20%,女性检出率

1.90机生后1周内完成筛查诊断利于新生儿高胆红素血症和小儿溶血性贫血早

期防治。

表1.筛查血片存放时间对G6PD活性的影响（n=2172份）

存放时间（d）G6PD活性(U/gHb)%

15.4100

24.787

34.380

44.176

5474

73.768

142.750

故实施新生儿筛查时有如下注意事项。

1、筛查血片应于出生3d采集,采用EMS加快血片递送,于生后5d或采集后

l-2d内送达筛查实验室。

2、实验检测应于收到血片当天或第二天完成，并发出筛查报告。

3、筛查阳性：定性检测显示G6PD缺乏或减弱，或定量检测G6PDW切值,

判断为筛查阳性。风险程度分为低风险和高风险两级（见表2）。

表2.新生儿G6PDD筛查阳性结果风险分级

分级G6PD活性G6PD定量（U/gHb）意义

低风险减弱，或轻度低下W2.5患G6PDD风险较低或轻度缺乏

高风险缺乏，或显著低下W2.0患G6PDD风险较高或重度缺乏

【召回和确诊】

1.召回：凡筛查阳性均应及早通知和召回。广州市新生儿筛查中心应用新生

儿遗传代谢病筛查信息系统及其短信发送平台，以手机短信将G6PDD筛查阳性结

果通知其家长或监护人。家长或监护人也可登陆广州市新生儿筛查中心网站

ww.gznsn.net查询其小孩的筛查结果。由家长或监护人提供新生儿筛查条型码

采血号，患儿的诊治医师亦可登陆逊逊查到筛查结果。

2.确诊检查：

（1）世界卫生组织（WHO）推荐Zinkham法，G6PD活性测定正常值为12.1+

2.09IU/gHbo

（2）应用杜氏改芟NBT比值法（G6PD/6PGD检测）对本症进行确诊可提高

杂合子检出率，新生儿判断标准为①G6PD/6PGD>1.3诊为G6PD正常;②1,0<

G6PD/6PGDW1.3诊为G6PD轻度缺陷;③G6PD/6PGDW1.0重度缺陷。

【临床诊断】

1.症状和体征：

（1）黄疸：患儿生后多有不同程度的黄疸。轻者多呈生理性黄疸，生后一周

即消退；重者黄疸累及全身，生后5d达高峰，如不加治疗黄疸将延迟不退.

（2）其它表现：常出现畏寒、发热、恶心、呕吐、口渴、腹痛、腰痛等。

（3）血红蛋白尿：出现血红蛋白尿提示溶血严重或溶血仍继续，尿色呈酱油

色（浓茶色）。

（4）极重型者病情发展迅速，严重贫血、黄疟、明显血红蛋白尿、神志不清、

抽搐甚至出现休克、急性肾衰等。如不及时治疗，常于发病后1-2天内死亡。

2.其它检查：除进行确诊检查外，还需进行：①血常规；②尿常规；③血清

胆红素三项检测或代谢性生化指标分析。

3.临床类型

（1）新生儿黄疸广东地区新生儿G6PD缺乏者中约有50%发生高胆红素血

症。大多数新生儿出生时无特殊，出生2-3天后开始出现黄疸，黄疸进展快，5

天左右达高峰，多呈现中~重度黄疸，肝脾可肿大或不肿大，贫血不重，与黄疸

程度不相平行，这可能与新生儿GSH过氧化氢酶活力较低以及肝脏解毒功能不足

有关。黄疸的出现可无任何诱因，或仅轻微感染，或缺氧、代谢障碍（低血糖、

酸中毒）等，部分病例临床上按生理性黄疸处理，但严重者病情迅速恶化，可导

致核黄疸而后遗脑性瘫痪。

（2）蚕豆病蚕豆病是由于进食干、鲜蚕豆或蚕豆制品（粉丝、豆腐、海

油）之后引起的急性溶血性贫血，乳母吃蚕豆，婴儿吸吮其乳亦可发病。研究结

果提示蚕豆唯嚏、多巴等类似氧化物可能是引起C6PDD溶血的诱发因素.本病可

发生于任何年龄，以10岁前小儿为多见，大多发生于蚕豆成熟季节，一般在食

蚕豆或制品后数小时至数天后（大多在1-2天内）发生急性溶血，食蚕豆至发病

的潜伏期愈短，症状愈重。主要表现为急性血管内溶血，轻者仅有轻度溶血，不

伴有黄疸和血红蛋白尿，重者可在短期内出现溶血危象，表现为迅速贫血，或伴

黄疸及血红蛋白尿，由于红细胞大量溶解时其分解产物对机体的作用，常出现畏

寒、发热、恶心、呕吐、口渴、腹痛、腰痛等。血红蛋白尿的出现提示溶血亚重

或溶血仍继续，尿色呈酱油色（浓茶色）。极重型者病情发展迅速，严重贫血、

黄疸、明显血红蛋白尿、神志不清、抽搐甚至出现休克、急性肾衰等。如不及时

治疗，常于发病后1-2天内死亡。病情较轻者，其溶血持续1-2天或一周左右，

临床症状逐渐改善而自愈。

（3）药物或感染诱发的溶血性贫血凡具有氧化作用的药物如止痛退热药、

抗疟药、磺胺类、吠喃类等均可诱发G6PD缺乏者发生急性溶血。病毒或细菌感

染如病毒性呼吸道感染、肺炎、消化不良、传染性肺炎、伤寒、败血症等可诱发

溶血。感染诱发溶血的机制尚未明了，可能与吞噬细胞将白细胞吞噬后产生过氧

化氢有关。临床表现与蚕豆病相似，通常在用药后2-4天或感染后数天内发生急

性溶血，溶血程度除与药物种类及剂量有关外，还与G6PD变异型有关。如及时

停药或积极控制感染，多于发病后7-10天溶血逐渐减轻，贫血症状逐日恢复溶

血过程如合并代谢障碍（低血糖、酸中毒）可加重溶血。

（4）先天性非球形细胞溶血性贫血由于红细胞G6PD缺乏所致的慢性溶血

性贫血，临床表现与发病年龄有关，发病年龄越小，症状越重，新生儿或婴儿期

发病表现为新生儿高胆；儿童或青年期发病表现为持续性慢性溶血，轻或中度贫

血、黄疸和脾肿大，代偿良好者可无症状，但服氧化剂、感染或吃蚕豆后可使病

情加重而出现急性血管内溶血。

【遗传咨询要点】

1.G6PDD为遗传性基因突变疾病，其医学遗传特点：本病为X连锁不完全

显性伴性遗传，致病基因位于X染色体长臂2