医学26年：戈谢病诊疗进展解读 查房课件

1引言演讲人引言01戈谢病基础认知的进展02戈谢病治疗方案的进展04戈谢病全病程管理模式的进展05戈谢病诊断体系的进展03总结与展望06目录医学26年：戈谢病诊疗进展解读查房课件01引言引言1.1今天我们科室大查房的主题是戈谢病的诊疗进展，作为一名从医26年的血液科医生，我亲身见证了戈谢病从“罕见难认、无药可治”到“可防可治、规范管理”的整个发展过程。1.2我还记得刚入行第一年，收治过一名7岁的戈谢病患儿，因为反复肝脾大、贫血，先后在多家医院误诊为溶血性贫血、肝硬化，整整8个月才通过外送基因检测确诊，那时候国内没有获批的治疗药物，家属只能带孩子回家对症处理，不到一年孩子就因为严重出血并发症离世，这件事给我留下了极深的印象，也让我一直关注这个疾病的研究进展。1.3过去26年，国内外对戈谢病的研究进展飞速，从基础认知到诊断、治疗再到全程管理都发生了翻天覆地的变化，今天我就从四个维度给大家系统梳理这些进展，希望能帮助大家在临床工作中更早识别、规范处理这类罕见病。02戈谢病基础认知的进展1流行病学认知的更新2.1.1过去我们一直认为戈谢病是超级罕见病，全球发病率约1/10万，德系犹太人中高发，中国人群发病率约1/100万，国内患者不会超过几百例，临床碰到不明原因肝脾大基本不会首先考虑戈谢病。2.1.2随着近年来新生儿筛查和携带者筛查的普及，目前我国基于人群的研究显示，戈谢病的实际发病率约1/30万-1/40万，累计患者存量应该在3000-5000例左右，远高于我们过去的估算，这个数据提醒我们，只要碰到不明原因肝脾大、血小板减少、骨痛的患者，就要常规排除戈谢病，不能因为“罕见”就掉以轻心。2发病机制认识的深化2.2.1传统认知中，戈谢病是GBA基因突变导致溶酶体β-葡糖脑苷脂酶活性缺乏，底物葡糖脑苷脂在单核-巨噬细胞贮积，进而压迫损伤邻近组织器官的单因素疾病。2.2.2近年来的基础研究进一步发现，底物贮积不仅仅会导致巨噬细胞体积增大功能异常，还会诱发慢性低强度炎症反应、线粒体功能障碍、内皮细胞损伤，甚至会通过循环炎症因子影响远处器官功能，这些新的机制发现也为我们开发新的治疗靶点提供了方向。3疾病表型谱的拓展2.3.1过去我们将戈谢病按照是否累及神经系统分为三型：非神经病变型（I型）、急性神经病变型（II型）、慢性神经病变型（III型），认为I型不会有任何神经系统受累。2.3.2现在越来越多的临床队列研究发现，约30%的成年I型戈谢病患者存在亚临床神经系统受累，表现为轻度认知功能下降、嗅觉减退，远期帕金森病的发生风险也高于普通人群；同时我们也识别出了越来越多的不典型表型，比如以单纯反复骨痛为首发表现的成人型、以不明原因肺动脉高压为首发表现的隐匿型，这些不典型表型过去非常容易误诊，需要我们提高警惕。刚才我们梳理了过去26年戈谢病基础认知层面的进展，基础研究的进步直接推动了临床诊断体系的完善，接下来我们看看诊断领域的具体变化。03戈谢病诊断体系的进展1筛查体系从“高危筛查”走向“人群筛查”3.1.1过去只有存在典型临床表现、高度怀疑戈谢病的患者才会做相关检查，很多不典型患者的确诊时间平均延迟5-10年，我10年前接诊过一名32岁的男性患者，因为反复骨痛在骨科就诊了8年，对症止痛一直没有改善，后来体检发现脾大才转到我科，确诊的时候已经出现了双侧股骨头坏死，错过了最佳治疗时机，最后不得不做关节置换，非常可惜。3.1.2现在随着串联质谱技术的普及，干血斑检测戈谢病酶活性的方法已经非常成熟，国内多个省市已经将戈谢病纳入新生儿筛查项目，我们中心和市妇幼保健院合作开展新生儿筛查3年来，已经筛查出5例无症状的戈谢病患儿，这些患儿在出生后3个月就开始规范治疗，目前生长发育完全和正常孩子一样，没有出现任何器官损伤，预后完全不同。3.1.3同时，孕前和产前携带者筛查也已经普及，对于有戈谢病家族史的高风险家庭，我们可以通过产前诊断避免患儿出生，真正实现了戈谢病的一级预防。2诊断技术的标准化与可及性大幅提高3.2.120年前，戈谢病的酶活性检测和基因检测只能送到国外实验室，检测周期需要1-2个月，整体费用超过一万元，很多普通家庭根本负担不起。3.2.2现在国内已经有超过20家省级医学中心可以开展戈谢病的酶活性检测，戈谢病基因检测panel也已经纳入全国罕见病诊疗补助目录，检测周期缩短到1-2周，费用降低了80%以上，目前戈谢病的总体诊断准确率已经达到98%以上，基本不会出现漏诊误诊。3病情评估体系的逐步完善3.3.1过去我们评估戈谢病病情只看肝脾大小、血常规、肝功能这些常规指标，对于早期骨病和亚临床神经受累很难发现。3.3.2现在我们已经有了国际统一的戈谢病病情严重程度评分系统，对于骨病我们可以通过MRI全骨髓成像评估早期骨髓浸润，通过DXA骨密度检测早期发现骨质疏松，对于神经受累我们可以通过认知功能量表和头颅功能MRI早期发现亚临床病变，这些评估手段让我们可以更精准地判断病情、制定个体化治疗方案。诊断体系的完善让更多患者早期得到确诊，而治疗领域的进展更是给戈谢病患者带来了质的改变，接下来我们看看治疗方面的进展。04戈谢病治疗方案的进展1酶替代治疗从无到有，不断迭代4.1.1我刚从医的时候，国内没有获批的戈谢病特异性治疗药物，临床上只能对症处理：脾大明显就切脾，贫血就输血，预后非常差，重型I型患者的中位生存期不到15年，急性神经型患者基本都在2岁内死亡。4.1.22008年第一个酶替代治疗药物伊米苷酶在国内获批，戈谢病终于有了特异性治疗手段；随后维拉苷酶α等新一代酶替代治疗药物陆续在国内获批，相比第一代，新一代酶的免疫原性更低，长期治疗的安全性更好，对骨病的改善效果也更优；目前规律接受酶替代治疗的I型患者，生存期已经接近正常人，很多患者可以正常结婚生育。2口服底物减少疗法普及，给患者更多治疗选择4.2.1酶替代治疗需要每两周静脉输注一次，很多年轻患者因为工作、上学的原因，频繁去医院输注的依从性不好，部分患者甚至会因为隐私问题中断治疗。4.2.2口服底物减少疗法的出现解决了这个问题，第一代底物减少疗法因为胃肠道副作用较大，临床应用受限；第二代依利格鲁司特已经在国内获批，用于轻中度I型戈谢病患者，每天仅需口服一次，副作用轻微，我目前管理的8名服用依利格鲁司特的患者，平均随访3年，肝脾缩小、血常规改善都达到了治疗目标，依从性几乎是100%，很多患者已经正常结婚生育，生活质量和普通人没有明显差异。3新兴治疗进入临床，给难治型患者带来希望4.3.1对于神经型戈谢病，静脉酶替代治疗不能通过血脑屏障，过去没有有效的治疗方法，大部分患者预后很差；现在鞘内注射酶替代治疗已经在国内开展多中心临床试验，我们中心入组的2例慢性神经型患者，随访2年，神经系统症状没有进展，其中1例原本的癫痫发作频率下降了70%，生活质量明显改善。4.3.2基因治疗目前也是戈谢病研究的热点，国内外已经有多个体内基因治疗的研究进入II期临床试验，我们中心也参与了一项国内自主研发的体内基因治疗研究，入组的第一例重型I型患者，治疗后18个月，体内β-葡糖脑苷脂酶活性已经恢复到正常范围，不需要再定期输注酶，目前各项指标都稳定，这个结果真的让我们所有研究者都非常振奋，未来基因治疗有可能实现一次治疗终身治愈，这在26年前我根本不敢想象。4对症支持治疗的理念更新0102在右侧编辑区输入内容4.4.1过去我们对于戈谢病的骨病，只是疼痛的时候给予止痛处理，现在我们会常规给合并骨病的患者使用双膦酸盐，预防骨坏死和骨质疏松，对于已经出现股骨头坏死的患者，我们会联合骨科早期干预，尽可能保留关节功能。戈谢病是需要终身管理的慢性罕见病，治疗后的长期管理直接影响患者的远期预后，过去我们只关注急性期治疗，现在全病程管理的理念已经深入人心，接下来我们看看管理模式的进展。4.4.2同时我们也不再推荐无症状的脾大患者常规切脾，研究证实切脾只会增加血栓和骨髓浸润的风险，只有严重脾功能亢进、药物治疗无效的患者才考虑切脾，这个观念已经完全更新。05戈谢病全病程管理模式的进展1多学科协作诊疗模式成为常规5.1.1过去戈谢病患者都在血液科单独就诊，出现骨病找骨科，计划怀孕找妇产科，各个科室信息不连通，患者来回奔波，治疗方案也不统一。5.1.2现在我们中心建立了戈谢病专属多学科协作门诊，由血液科、遗传科、骨科、神经内科、妇产科、影像科的固定医生共同出诊，去年我接诊过一名28岁的育龄期女性戈谢病患者，发病10年一直规律治疗，想要生育，我们MDT团队给她做了全面的病情评估，孕期全程跟踪，调整酶替代治疗剂量，最后她顺利分娩了一名健康的男婴，现在孩子一岁多，发育完全正常，这在20年前根本不可能实现。2分层个体化治疗成为共识5.2.1过去我们只要确诊戈谢病就马上启动终身治疗，现在我们会根据患者的年龄、病情严重程度、疾病表型进行分层管理，对于无症状的轻型成人戈谢病，可以每半年定期随访，不需要马上启动治疗，只有出现病情进展再开始治疗，既避免了过度治疗，也减轻了患者的经济和心理负担。5.2.2对于儿童型和重型成年患者，我们提倡早期启动足剂量治疗，尽快控制病情进展，之后再用维持剂量长期治疗，这种分层管理的模式大大提高了整体治疗效果，也优化了医疗资源的分配。3国家政策支持大幅降低患者负担5.3.115年前，一名戈谢病患者接受酶替代治疗一年需要近百万费用，大部分家庭根本负担不起，很多患者确诊后只能放弃治疗，眼睁睁看着病情进展。5.3.2近年来国家将戈谢病纳入第一批罕见病目录，特异性治疗药物通过国家医保谈判纳入医保报销，现在大部分地区报销之后，患者一年的自付费用不到原来的10%，普通家庭都能负担得起，我接触的很多老患者，现在都能坚持规范治疗，病情稳定，正常工作生活，这真的是政策进步给患者带来的实实在在的好处。06总结与展望总结与展望回顾我从医26年戈谢病诊疗的发展历程，核心的变化就是：戈谢病已经从过去诊断困难、无药可治的罕见不治之症，变成了今天可以早期筛查、精准诊断、多种治疗手