26年RET融合检测用药匹配指引

26年RET融合检测用药匹配指引演讲人2026-04-29

目录01.引言02.RET融合的基础认知03.RET融合检测的标准化流程04.RET融合阳性肿瘤的用药匹配策略05.临床实践中的重点难点与应对措施06.总结与展望

作为一名深耕肿瘤精准治疗领域十余年的临床医师，我始终坚信“精准检测是精准治疗的前提”，而RET融合作为近年来备受关注的驱动基因靶点，其检测与用药匹配的规范化流程，直接关系到患者的生存获益。今天我将结合自身临床实践与循证医学证据，为大家系统梳理RET融合检测用药匹配的全流程指引。01ONE引言

1我的临床实践见闻与感悟2021年我接诊了一位62岁的晚期肺腺癌患者，患者初诊时已出现多发骨转移，一线含铂化疗2周期后疾病进展，当时我们尝试了多种常规治疗方案均效果不佳。后来通过NGS基因检测发现其存在CCDC6-RET融合突变，我们参照当时的临床研究数据，为其启用了普拉替尼治疗，用药1个月后复查CT显示病灶缩小35%，骨转移痛也明显缓解，至今患者仍在持续获益。这个案例让我深刻意识到，RET融合的精准检测与靶向用药，正在彻底改变这类患者的治疗结局，也推动我开始系统整理RET融合诊疗的标准化指引。

2本指引制定的背景与核心目标据全球肿瘤流行病学数据统计，RET融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中的检出率约1%-2%，在甲状腺髓样癌（MTC）中约20%-30%，同时在结直肠癌、胆管癌等少见瘤种中也有0.5%-5%的检出率。过去这类患者只能依赖化疗或免疫治疗，整体预后较差。随着RET靶向药物的陆续获批，规范化的检测与用药匹配流程成为临床刚需。本指引的核心目标，就是为临床医师、病理科医师及药师提供一套从检测到治疗再到全程管理的标准化实践方案，帮助更多RET融合阳性患者获得精准治疗机会。02ONERET融合的基础认知

1RET基因与融合的分子机制RET基因定位于人类10号染色体长臂，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，正常生理状态下主要参与神经发育、肾脏发育等过程。当RET基因与上游的伴侣基因（如KIF5B、CCDC6、NCOA4等）发生染色体重排时，会形成融合基因，此时RET激酶结构域会持续处于激活状态，不受上游信号调控，进而驱动肿瘤细胞无限增殖、侵袭与转移。需要明确的是，并非所有RET突变都会导致肿瘤，仅融合突变或激活点突变才具有致癌性，这也是我们检测的核心靶点。

2RET融合阳性肿瘤的常见瘤种与临床特征临床中最常见的RET融合阳性瘤种包括两类：一是非小细胞肺癌，其中以KIF5B-RET、CCDC6-RET融合最为多见，这类患者通常年龄较轻、无吸烟史，腺癌病理类型占比极高；二是甲状腺癌，包括分化型甲状腺癌（尤其是乳头状甲状腺癌）和甲状腺髓样癌，其中髓样癌的RET融合/突变检出率最高，约70%的遗传性髓样癌存在RET种系突变。此外，在结直肠癌、胆管癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中，也有少数RET融合阳性病例被报道，这类患者通常对常规化疗响应不佳。

3我在临床中遇到的RET融合患者的典型案例去年我接诊了一位41岁的甲状腺髓样癌患者，患者因颈部肿块就诊，术前穿刺活检提示髓样癌，术后复查发现颈部淋巴结转移，当时我们建议其做RET基因检测，结果显示存在RETM918T体细胞突变（属于激活点突变，与融合突变的治疗原则一致），随后为其启用塞尔帕替尼治疗，3个月后颈部淋巴结完全消失，甲状腺降钙素水平从术前的1200pg/ml降至28pg/ml，目前患者仍在规律随访中。这个案例也让我意识到，不仅融合突变，RET激活点突变的患者同样可以从RET靶向治疗中获益。03ONERET融合检测的标准化流程

1检测时机的选择原则结合国内外指南与临床实践，我总结了四类需要优先进行RET融合检测的场景：一是晚期实体瘤患者，尤其是肺腺癌、甲状腺癌患者，无论分期早晚，均推荐常规进行RET融合检测；二是初治患者，无需等待化疗失败结果，尽早检测可直接选择靶向治疗，避免无效化疗；三是常规治疗进展的患者，尤其是对化疗或免疫治疗响应不佳的患者，需尽快完善RET检测以寻找靶向治疗机会；四是遗传性肿瘤患者，比如有甲状腺髓样癌家族史的人群，需提前进行胚系RET突变检测。

2检测标本的规范采集与处理2.1组织标本的采集要求组织标本是RET融合检测的金标准，优先选择手术切除标本或穿刺活检标本，标本采集后需立即放入10%中性福尔马林溶液中固定，固定时间控制在6-24小时之间，固定液体积应为标本体积的10倍以上。对于穿刺标本，需确保至少有6张以上的未染色切片，或足够的肿瘤细胞含量（肿瘤细胞占比≥20%），避免因标本质量不佳导致假阴性结果。我所在的中心曾遇到一例穿刺标本肿瘤细胞占比仅10%，导致IHC初筛阴性，后续重新穿刺后才确诊RET融合，因此标本质量把控至关重要。

2检测标本的规范采集与处理2.2液体活检标本的适用场景与处理规范当组织标本不可获取（比如患者无法耐受穿刺、肿瘤位置特殊）时，可选择液体活检（ctDNA检测）作为替代方案。液体活检需采集患者外周血10-15ml，使用专门的EDTA抗凝管采集，采集后需在2小时内分离血浆，若无法及时处理，需将标本放置于4℃冰箱保存，最长不超过4小时。需要注意的是，液体活检的敏感性略低于组织标本，约为70%-80%，因此若液体活检结果阴性但临床高度怀疑RET融合，仍需建议患者再次尝试组织检测。

3主流检测技术的对比与选择策略3.1免疫组化（IHC）：初筛与快速排查IHC是目前临床最常用的RET融合初筛手段，通过检测RET蛋白的表达水平来初步判断是否存在融合突变，其操作简便、成本较低，适合作为门诊常规筛查项目。但IHC的特异性有限，仅能作为初筛工具，阳性或弱阳性结果需进一步通过FISH或NGS确诊。我所在的病理科常规会将RETIHC纳入肺腺癌和甲状腺癌的常规免疫组化套餐中，每年可初筛出约30例疑似RET融合阳性的患者。

3主流检测技术的对比与选择策略3.2荧光原位杂交（FISH）：经典确诊方法FISH是RET融合检测的传统金标准，通过使用荧光标记的RET基因探针，与肿瘤细胞的DNA进行杂交，观察是否出现融合信号。FISH的特异性高达95%以上，但操作复杂、耗时较长，且无法检测融合伴侣基因，仅能确认RET融合的存在。对于IHC初筛阳性的患者，我通常会建议优先选择FISH确诊，尤其是在没有NGS检测条件的基层医院。

3主流检测技术的对比与选择策略3.3二代测序（NGS）：全面精准的检测方案NGS检测可同时检测多个基因的融合、突变及拷贝数变异，不仅能确诊RET融合，还能明确融合伴侣基因、同时检测其他共突变情况，为后续治疗方案的选择提供更全面的信息。随着NGS技术的普及，其成本也在逐渐降低，目前已成为晚期肿瘤患者基因检测的首选方案。需要注意的是，选择NGS检测时需选择经过CFDA认证的检测试剂盒，确保检测结果的准确性。

4检测结果的判读与报告规范RET融合检测报告需包含以下核心信息：一是标本类型与肿瘤细胞占比；二是检测技术与结果（明确RET融合是否阳性，若阳性需注明融合伴侣基因）；三是共突变情况（如是否同时存在EGFR、ALK等其他驱动基因突变）；四是检测结果的解读与临床建议。我会要求实验室出具的报告必须明确标注“RET融合阳性”或“RET融合阴性”，避免使用“疑似”“可能”等模糊表述，同时需附上检测方法的敏感性与特异性数据，方便临床医师参考。04ONERET融合阳性肿瘤的用药匹配策略

1用药匹配的核心原则：循证优先、个体化适配RET融合阳性肿瘤的用药匹配需遵循三大原则：一是优先选择获批适应症的药物，依据循证医学证据等级选择一线治疗方案；二是结合患者的具体情况（如肝肾功能、合并疾病、药物耐受性）调整用药剂量；三是关注共突变情况，若存在其他共突变，需联合用药或选择更适配的靶向药物。比如我曾遇到一例RET融合阳性合并EGFR19外显子缺失的肺腺癌患者，先后尝试了EGFR-TKI和RET抑制剂，最终发现RET抑制剂单药的获益更显著，因此放弃了联合治疗方案。

2不同瘤种的专属用药匹配方案2.1非小细胞肺癌（NSCLC）：一线优选RET抑制剂根据NCCN指南、CSCO指南及国内获批情况，RET融合阳性NSCLC的一线治疗首选RET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括普拉替尼和塞尔帕替尼，这两款药物均已在国内获批用于RET融合阳性的晚期NSCLC患者。ARROW研究数据显示，普拉替尼治疗既往接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者，客观缓解率（ORR）达61.3%，中位无进展生存期（PFS）达17.3个月；而在初治患者中，ORR达73.7%，中位PFS未达到。对于无法耐受RET-TKI的患者，可考虑含铂化疗联合抗血管生成治疗，但整体获益远低于靶向治疗。

2不同瘤种的专属用药匹配方案2.2甲状腺癌：分化型甲状腺癌与髓样癌的差异方案对于RET融合阳性的分化型甲状腺癌，若为局部晚期或转移性患者，一线治疗首选RET-TKI，同时可联合放射性碘治疗；对于甲状腺髓样癌，无论是遗传性还是散发性，只要存在RET融合或激活突变，均推荐优先使用RET-TKI，如塞尔帕替尼在LIBRETTO-001研究中治疗RET突变阳性的髓样癌患者，ORR达69%，中位PFS达22个月。对于放射性碘难治性的分化型甲状腺癌，RET-TKI同样是一线推荐方案。

2不同瘤种的专属用药匹配方案2.3其他少见瘤种：结直肠癌、胆管癌等的探索性应用在结直肠癌、胆管癌等少见瘤种中，RET融合阳性患者的治疗数据相对较少，但已有多项小样本研究显示，RET-TKI可使这类患者获得一定的临床获益。比如一项纳入20例RET融合阳性结直肠癌患者的研究显示，普拉替尼治疗的ORR达40%，中位PFS达8.2个月。因此对于这类患者，若常规治疗失败，可推荐尝试RET-TKI治疗，并建议参与临床研究。

3循证医学证据支撑的一线、二线治疗选择一线治疗方面，对于所有RET融合阳性的晚期实体瘤患者，只要没有禁忌证，均推荐首选获批的RET-TKI治疗，这是目前循证医学证据最充分的方案。二线治疗方面，若一线RET-TKI治疗进展，需根据耐药机制选择后续治疗方案：若为获得性点突变（如G810C/S突变），可选择第三代RET-TKI（如TPX-0046）；若为其他耐药机制（如旁路激活），可考虑联合抗血管生成药物或化疗。我曾有一例患者在普拉替尼治疗18个月后出现耐药，后续通过NGS检测发现G810C突变，参与了第三代RET-TKI的临床研究，目前疾病控制良好。

4特殊人群的用药调整：肝肾功能不全、老年患者等对于肝肾功能不全的患者，需根据肝功能分级调整用药剂量：比如普拉替尼的说明书中提到，轻度肝功能不全患者无需调整剂量，中度肝功能不全患者需将剂量降至300mgqd，重度肝功能不全患者需禁用。对于肾功能不全患者，轻度肾功能不全无需调整剂量，中度或重度肾功能不全患者需减少剂量并密切监测肾功能。老年患者（≥75岁）无需因年龄调整基础剂量，但需密切关注不良反应，尤其是高血压、出血等事件。对于孕妇及哺乳期女性，RET-TKI属于妊娠D类药物，需严格禁用，若患者有生育需求，需在治疗前采取有效的避孕措施。05ONE临床实践中的重点难点与应对措施

1不良反应的监测与管理1.1常见不良反应类型与分级处理RET-TKI的常见不良反应包括高血压、肝酶升高、疲劳、腹泻、甲状腺功能减退等，其中3级及以上不良反应的发生率约为20%-30%。我总结了一套不良反应管理流程：首先在用药前需完善基线评估，包括肝功能、肾功能、甲状腺功能、血压等；用药期间每2周复查一次肝功能和甲状腺功能，每4周复查一次血压；若出现1级不良反应，可继续用药并密切观察；若出现2级不良反应，需暂停用药并对症处理，待不良反应降至1级以下后恢复原剂量；若出现3级及以上不良反应，需暂停用药，待不良反应降至1级以下后将剂量降低一级继续用药，若再次出现3级不良反应，需永久停药。

1不良反应的监测与管理1.2我处理过的不良反应案例与经验总结去年我有一位肺腺癌患者，在使用普拉替尼治疗第10天出现了3级高血压，血压高达160/105mmHg，当时我立即暂停了普拉替尼，给予氨氯地平5mgqd治疗，3天后血压降至正常，随后将普拉替尼剂量降至300mgqd，同时继续给予降压药物，后续患者未再出现高血压不良反应。这个案例让我意识到，提前告知患者高血压的风险，并在用药初期密切监测血压，可有效避免严重不良反应的发生。

2耐药后的后续治疗策略2.1获得性耐药的分子机制解析RET-TKI的获得性耐药主要分为两类：一是靶点内耐药，即RET激酶结构域发生突变，最常见的是G810C/S突变，约占耐药病例的50%；二是靶点外耐药，即通过其他旁路激活通路（如EGFR、MET通路）或组织学转化（如小细胞肺癌转化）导致耐药。通过NGS检测明确耐药机制，是制定后续治疗方案的关键。

2耐药后的后续治疗策略2.2耐药后的可选方案与临床研究进展对于靶点内耐药的G810突变患者，第三代RET-TKI（如TPX-0046、BLU-945）已显示出较好的临床活性，一项早期临床研究显示，TPX-0046治疗G810C突变的RET融合阳性患者，ORR达57%；对于靶点外耐药的患者，可考虑联合治疗，比如联合EGFR-TKI、MET-TKI或化疗。目前全球范围内已有多项针对RET-TKI耐药后的临床研究正在开展，为耐药患者提供了新的治疗机会。

3多学科协作（MDT）在RET融合诊疗中的价值RET融合的诊疗涉及病理科、肿瘤内科、外科、放疗科、影像科等多个学科，MDT协作模式可有效提高诊疗效率。比如我所在的中心每周都会开展肿瘤精准治疗M