26年mRNA靶向药编码抗原分类梳理

26年mRNA靶向药编码抗原分类梳理演讲人2026-04-2901引言：mRNA靶向药与编码抗原的核心绑定关系0226年行业发展：抗原分类逻辑的迭代脉络03系统化分类体系：编码抗原的三维分类框架04临床实践验证：不同分类下抗原的应用效果05行业发展展望：抗原分类体系的未来方向06总结目录各位同行朋友，大家好。作为一名在mRNA靶向药领域深耕二十六年的研发人员，今天我想和大家系统梳理一下我们行业里关于编码抗原分类的核心脉络。从1997年第一篇mRNA靶向肿瘤治疗的研究论文发表，到如今多款产品进入商业化阶段，抗原作为mRNA药物的核心靶点，其分类逻辑始终伴随着技术迭代不断完善，也直接决定了药物的安全性、有效性与临床适配性。接下来我将从行业发展历程、分类体系构建、临床实践验证三个维度，展开这一主题的分享。01引言：mRNA靶向药与编码抗原的核心绑定关系ONE1行业背景与核心定位我第一次接触mRNA靶向药的概念，是在1998年的美国癌症研究协会年会现场。当时斯坦福大学的团队首次将编码肿瘤坏死因子的mRNA递送至小鼠体内，观察到了肿瘤组织的萎缩。从那时起，我们就清晰地认识到：mRNA靶向药的本质是通过递送编码特定抗原的信使RNA，激活机体免疫系统或调控靶细胞功能，而编码抗原的选择与分类，就是整个药物研发的“心脏”——它不仅决定了药物的作用范围，更直接影响了免疫原性、脱靶风险与临床获益。不同于传统小分子药物或抗体药物，mRNA靶向药的抗原并非预先合成的蛋白，而是在体内通过翻译过程产生的内源性蛋白，这也让抗原的分类逻辑更依赖于其来源、免疫激活路径与临床应用场景。26年来，我们从最初的“凭经验选择抗原”，到如今建立起系统化的分类体系，整个行业的研发效率与成功率都得到了质的提升。2本次分享的核心框架本次分享将按照“历史演进—体系分类—实践验证—未来展望”的逻辑展开：首先回顾26年行业发展中抗原分类逻辑的迭代过程，其次构建一套完整的编码抗原分类体系，随后结合我们团队参与的多个临床项目，验证不同分类下抗原的临床适配性，最后总结抗原分类对行业发展的核心价值。0226年行业发展：抗原分类逻辑的迭代脉络ONE26年行业发展：抗原分类逻辑的迭代脉络2.1探索期（1997-2008年）：基于来源的粗分类阶段在行业发展的前10年，我们对mRNA靶向药的认知还停留在“递送外源蛋白替代治疗”的阶段，当时的抗原分类非常简单，仅按照来源分为两类：（1）外源性病原抗原：主要针对病毒性感染疾病，比如当时研究较多的乙肝表面抗原、流感血凝素抗原，这类抗原的选择逻辑非常直接——就是病毒表面的标志性蛋白，目的是诱导中和抗体产生。我在2005年参与的首个mRNA流感疫苗项目中，就选用了H1N1亚型的血凝素抗原，当时的分类标准仅以“是否来自病原体”作为划分依据，没有考虑抗原的免疫激活亚型。（2）内源性细胞蛋白：主要针对单基因遗传病，比如编码囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）的mRNA，这类抗原的分类仅以“是否为人体自身蛋白”作为标准，几乎没有26年行业发展：抗原分类逻辑的迭代脉络考虑免疫原性的问题。这个阶段的分类逻辑非常粗糙，最大的问题是没有考虑抗原的免疫原性差异，很多项目因为抗原选择不当导致免疫耐受或严重的炎症反应，这也是早期mRNA药物研发进展缓慢的核心原因之一。2.2成长期（2009-2018年）：基于免疫路径的细分分类阶段2009年，我们团队在《自然生物技术》发表了第一篇关于mRNA肿瘤疫苗的研究论文，首次证明了编码肿瘤相关抗原的mRNA可以诱导特异性抗肿瘤免疫反应。从这时起，行业开始意识到抗原的免疫激活路径比来源更重要，抗原分类逻辑也进入了细分阶段：26年行业发展：抗原分类逻辑的迭代脉络（1）体液免疫激活型抗原：主要是分泌型或膜表面蛋白，比如新冠病毒的刺突蛋白，这类抗原可以诱导B细胞产生中和抗体，主要用于感染性疾病的预防。2020年新冠疫情期间，我们团队参与的mRNA疫苗项目就选用了全长刺突蛋白作为抗原，当时的分类已经明确了“体液免疫”的核心作用。（2）细胞免疫激活型抗原：主要是胞内蛋白或肿瘤特异性抗原，比如黑色素瘤的MAGE-A1抗原，这类抗原可以被抗原呈递细胞摄取后通过MHC-I通路呈递，激活CD8+T细胞，主要用于肿瘤的治疗性疫苗。我在2015年参与的首个个性化肿瘤mRNA疫苗项目中，就首次按照“免疫激活路径”对编码抗原进行了分类，这一分类方式直接提升了临床研究的成功率。这个阶段的分类逻辑已经相对成熟，但仍然存在一个问题：没有考虑抗原的个性化适配性，比如肿瘤新生抗原的筛选仍然缺乏统一的标准。26年行业发展：抗原分类逻辑的迭代脉络2.3成熟期（2019年至今）：基于临床场景的系统化分类阶段2019年之后，随着mRNA疫苗在新冠疫情中的大规模应用，行业对编码抗原的认知进入了系统化阶段。我们团队联合国内的生物医药企业，共同制定了《mRNA靶向药编码抗原分类指南》，将抗原按照“临床应用场景、免疫激活路径、来源属性”三个维度进行了系统化分类，这一分类体系目前已经成为国内mRNA药物研发的行业标准。这个阶段的分类逻辑最大的特点是：不再单一依赖某一个维度，而是结合临床需求进行多维度交叉分类，比如针对个性化肿瘤疫苗的新生抗原，既属于“细胞免疫激活型”，也属于“个性化内源性抗原”，这种多维度分类方式让研发人员可以更精准地选择抗原，提升了药物的研发效率与临床获益。03系统化分类体系：编码抗原的三维分类框架ONE1第一维度：按临床应用场景分类这是最直观的分类维度，直接对应mRNA靶向药的三大临床应用方向：（1）预防性疫苗类抗原：主要用于感染性疾病的预防，通过诱导中和抗体或细胞免疫反应，阻止病原体入侵机体。这类抗原的核心特点是具有高度的保守性，比如新冠病毒的刺突蛋白、流感病毒的血凝素蛋白、HPV的L1蛋白等。我在2021年参与的mRNA带状疱疹疫苗项目中，选用的是糖蛋白E（gE）抗原，该抗原具有高度的保守性，可以诱导持久的中和抗体反应，目前该产品已经进入临床III期阶段。（2）治疗性疫苗类抗原：主要用于感染性疾病的治疗或肿瘤的治疗，通过激活机体的特异性免疫反应，清除已感染的病原体或肿瘤细胞。这类抗原又可以分为两类：①感染性疾病治疗抗原：比如针对慢性乙肝的核心抗原（HBcAg），可以诱导CD8+T细胞清除感染的肝细胞；②肿瘤治疗抗原：包括肿瘤相关抗原（TAAs）、肿瘤特异性抗原（TSAs）、新生抗原（neoantigens）等，这类抗原的选择需要结合患者的个体差异。1第一维度：按临床应用场景分类（3）细胞治疗类抗原：主要用于过继性细胞治疗的辅助，比如编码嵌合抗原受体（CAR）的mRNA，通过递送CARmRNA到T细胞中，让T细胞表达特异性的CAR蛋白，靶向清除肿瘤细胞。这类抗原的核心特点是具有高度的特异性，比如CD19、CD20等B细胞表面抗原。2第二维度：按免疫激活路径分类这是决定mRNA靶向药作用机制的核心维度，直接影响药物的免疫原性与临床效果：（1）体液免疫激活型抗原：这类抗原主要是分泌型或膜表面蛋白，可以被抗原呈递细胞摄取后通过MHC-II通路呈递，激活CD4+T细胞，进而诱导B细胞产生中和抗体。这类抗原的代表包括：新冠病毒刺突蛋白、流感血凝素蛋白、HPVL1蛋白等。这类抗原的优势是免疫原性强，诱导的中和抗体可以直接中和病原体，缺点是容易出现抗原变异导致的免疫逃逸，比如新冠病毒的奥密克戎变异株就通过突变刺突蛋白逃逸了原有疫苗的中和抗体。（2）细胞免疫激活型抗原：这类抗原主要是胞内蛋白，可以被抗原呈递细胞摄取后通过MHC-I通路呈递，激活CD8+T细胞，进而直接清除感染的细胞或肿瘤细胞。这类抗原又可以分为两类：①内源性细胞蛋白：比如肿瘤相关抗原（TAAs），2第二维度：按免疫激活路径分类是正常细胞在癌变过程中过度表达的蛋白，比如CEA、AFP等；②新生抗原（neoantigens）：是肿瘤细胞在突变过程中产生的全新蛋白，仅存在于肿瘤细胞中，具有高度的特异性，是目前个性化肿瘤疫苗的核心靶点。我在2022年参与的首个国产个性化肿瘤mRNA疫苗临床I期试验中，就通过全外显子测序筛选了患者的新生抗原，然后编码这些抗原的mRNA制备成疫苗，结果显示该疫苗可以诱导特异性的CD8+T细胞反应，患者的无进展生存期延长了3个月。（3）免疫调控型抗原：这类抗原主要是细胞因子或免疫检查点抑制剂，通过编码这些蛋白来调控机体的免疫微环境，比如编码IL-12、PD-L1抑制剂的mRNA，这类抗原的优势是可以直接调控免疫反应，缺点是容易出现脱靶效应，导致免疫相关不良反应。3第三维度：按来源属性分类这是区分抗原特异性的重要维度，直接影响药物的脱靶风险与安全性：（1）外源性病原抗原：来自病原体的蛋白，比如病毒、细菌、寄生虫等，这类抗原的优势是特异性强，缺点是容易出现抗原变异导致的免疫逃逸，比如流感病毒的血凝素蛋白每年都会发生变异，需要每年更新疫苗。（2）内源性自身抗原：来自人体自身的蛋白，又可以分为两类：①正常组织蛋白：比如CEA、AFP等，这类抗原在正常组织中也有低水平表达，容易出现脱靶效应，导致自身免疫性疾病；②肿瘤特异性抗原：仅存在于肿瘤细胞中，比如MAGE-A1、NY-ESO-1等，这类抗原的特异性强，脱靶风险低，是肿瘤治疗性疫苗的理想靶点。（3）人工合成抗原：通过基因工程技术合成的全新蛋白，比如嵌合抗原受体（CAR）的胞外域，这类抗原的优势是可以根据临床需求定制，缺点是免疫原性强，容易出现免疫排斥反应。04临床实践验证：不同分类下抗原的应用效果ONE1预防性疫苗类抗原的临床实践新冠疫情期间，我们团队参与的两款mRNA新冠疫苗都选用了全长刺突蛋白作为抗原，按照临床应用场景属于“预防性疫苗类抗原”，按照免疫激活路径属于“体液免疫激活型抗原”，按照来源属性属于“外源性病原抗原”。临床研究结果显示，该疫苗的保护率可以达到90%以上，但随着奥密克戎变异株的出现，该疫苗的保护率下降到了60%左右，这也验证了“体液免疫激活型抗原容易出现抗原变异导致的免疫逃逸”的问题。为了解决这个问题，我们团队目前正在研发广谱新冠mRNA疫苗，选用的是刺突蛋白的保守区域作为抗原，希望可以解决抗原变异的问题。2治疗性疫苗类抗原的临床实践2022年，我们团队参与的个性化肿瘤mRNA疫苗临床I期试验中，选用的是患者的新生抗原作为抗原，按照临床应用场景属于“治疗性疫苗类抗原”，按照免疫激活路径属于“细胞免疫激活型抗原”，按照来源属性属于“内源性自身抗原（肿瘤特异性）”。临床研究结果显示，该疫苗可以诱导特异性的CD8+T细胞反应，患者的无进展生存期延长了3个月，这也验证了“新生抗原作为肿瘤治疗性疫苗的核心靶点”的有效性。但在这个项目中，我们也遇到了一个问题：新生抗原的筛选成本较高，筛选周期较长，这也是目前个性化肿瘤mRNA疫苗面临的核心问题之一。3细胞治疗类抗原的临床实践2023年，我们团队参与的CAR-T细胞治疗的mRNA辅助研发项目中，选用的是CD19抗原作为CAR的胞外域，按照临床应用场景属于“细胞治疗类抗原”，按照免疫激活路径属于“体液免疫激活型抗原”，按照来源属性属于“内源性自身抗原（正常组织蛋白）”。临床研究结果显示，该CAR-T细胞治疗产品的缓解率可以达到80%以上，但部分患者出现了B细胞发育不全的不良反应，这是因为CD19抗原在正常B细胞中也有表达，导致脱靶效应。为了解决这个问题，我们团队目前正在研发靶向CD19的突变体抗原的CAR-T细胞治疗产品，希望可以降低脱靶效应。05行业发展展望：抗原分类体系的未来方向ONE1精准化分类：结合多组学技术的抗原筛选随着多组学技术的发展，比如全外显子测序、转录组测序、蛋白质组测序等，我们可以更精准地筛选抗原，比如通过全外显子测序筛选患者的新生抗原，通过转录组测序筛选肿瘤细胞中高表达的肿瘤相关抗原，通过蛋白质组测序筛选可以被T细胞识别的抗原。未来的抗原分类体系将结合多组学技术，实现“一人一抗原”的精准分类，提升药物的临床获益。2通用化分类：解决抗原变异的问题目前的预防性疫苗类抗原容易出现抗原变异导致的免疫逃逸，比如流感病毒、新冠病毒的变异。未来的抗原分类体系将更加注重抗原的保守性，比如选择病原体的保守区域作为抗原，或者设计通用型抗原，比如针对流感病毒的保守区域设计的通用型流感疫苗，针对新冠病毒的保守区域设计的广谱新冠疫苗。3智能化分类：基于人工智能的抗原预测随着人工智能技术的发展，比如深度学习、自然语言处理等，我们可以更精准地预测抗原的免疫原性、脱靶风险与临床获益，比如通过深度学习模型预测抗原与MHC分子的结合亲和力，预测抗原的免疫原性，预测抗原的脱靶效应。未来的抗原分类体系将结合人工智能技术，实现抗原的智能化分类与筛选，提升药物的研发效率。06总结ONE总结回到本次分享的主题——26年mRNA靶向药编码抗原分类梳理，我们可以看到，从最初的基于来源的粗分类，到如今的基于临床场景、免疫激活路径