26年临床试验不良事件随访指引

26年临床试验不良事件随访指引演讲人2026-04-29总则与核心基础01特殊类型不良事件随访核心规范02临床试验全周期各阶段不良事件随访实操规范03AE随访的质量管控与常见问题规避04目录我从事临床试验监查与安全性管理工作已经12年，经手过近30项不同分期的药物、医疗器械临床试验，见过太多因不良事件（以下简称AE）随访不规范引发的问题：小到中心核查被出具重大缺陷，大到试验整体数据被否定、项目注册申报被驳回，甚至耽误了受试者的后续诊疗保障。2025年以来，国家药监局药审中心针对临床试验安全性数据质量发布了多项更新的指导原则，结合最新监管要求和我这些年积累的实操经验，整理了这份符合当前行业要求的AE随访指引，为申办方、监查员、研究者、研究协调员等各岗位从业者提供可落地的操作参考。总则与核心基础011本指引的制定依据与适用范围1.1制定依据本指引依据2020版《药物临床试验质量管理规范》、2025年CDE发布的《临床试验安全性数据管理指导原则（试行）》、《医疗器械临床试验质量管理规范》，结合国内多中心临床试验的真实实操场景制定，所有要求均符合当前国内监管的最新标准。1本指引的制定依据与适用范围1.2适用范围本指引适用于所有分期的药物临床试验、第三类医疗器械临床试验，覆盖临床试验全周期所有阶段，适用于所有参与临床试验安全性管理的岗位人员，包括申办方安全专员、CRO监查员、机构研究者、研究协调员等。2核心概念的统一界定2.1不良事件（AE）指受试者签署知情同意书后，出现的任何不利医学事件，无论是否与试验干预相关，都需要纳入随访范围——这里我要特别提醒，我早年经手项目时就碰到过：受试者试验期间发生车祸，研究者判定和试验药物无关，就没有记录随访，结果核查时被出具重大缺陷，GCP明确要求所有不利医学事件都要记录随访，和相关性无关，这个误区很多新人都会犯。2核心概念的统一界定2.2AE随访指从AE发生到AE获得明确结局（痊愈、稳定、死亡或确认失访）的全过程中，对AE的严重程度、与试验干预的相关性、转归情况进行持续性收集、评估、记录的行为，不是发生AE后记录一次就可以结束，必须随访到有明确结论。2核心概念的统一界定2.3AE随访的核心目的第一是保障受试者的安全，及时发现试验干预的潜在风险，调整诊疗方案；第二是获得完整准确的安全性数据，为试验的风险获益评估提供依据；第三是满足监管合规要求，保障试验数据的可接受性。明确了本指引的制定基础与核心定义，厘清了行业常见的认知误区后，接下来我们按照临床试验全周期的时间顺序，逐一拆解不同试验阶段AE随访的具体操作要求。临床试验全周期各阶段不良事件随访实操规范021筛选期不良事件随访1.1基线AE的确认规则所有受试者筛选期访视前发生的未痊愈AE，都需要作为基线AE记录并完成初始随访，明确发生时间、当前严重程度、正在采取的处理措施。我之前负责的一项降压药III期试验中，有个受试者筛选时就存在轻度踝部水肿，研究者只标注了“既往水肿”，没有记录基线严重程度和当前状态，结果给药后水肿加重，后期分析时无法区分是基线疾病进展还是药物相关不良反应，最后只能将该受试者排除出符合方案集，既浪费了试验资源，也耽误了受试者的时间，这个教训我一直记得。1筛选期不良事件随访1.2既往病史与基线AE的区分已经治愈、状态稳定超过3个月的既往疾病属于病史，不需要持续随访；而未痊愈、状态不稳定的慢性疾病或新发不适，哪怕是筛选前发生的，也要作为基线AE持续随访直到试验结束。1筛选期不良事件随访1.3筛选期AE随访的完成节点所有基线AE的初始评估与记录，必须在受试者入组前完成，严禁入组后补做基线随访记录。2干预/给药期不良事件随访2.1随访频次要求常规AE按照试验方案要求的频次随访，每次计划访视必须主动询问AE发生情况，对已经记录的AE更新转归；方案未明确要求的，轻度AE至少每2周随访1次，中度AE至少每周随访1次，重度AE至少每3天随访1次，直到AE恢复或状态稳定。2干预/给药期不良事件随访2.2主动随访优先原则必须坚持主动随访，不能只等待受试者主动报告。很多老年受试者、低文化程度受试者会把轻微不适当成正常情况，不会主动报告，我之前在基层中心做项目，就碰到过连续三次计划访视受试者都不说自己有皮疹，最后一次常规体检才发现已经发展为中度皮疹，就是因为初期我们只等受试者主动报告，后来改成每次访视按照呼吸、消化、皮肤等系统逐一主动提问，才彻底解决了漏报问题。2干预/给药期不良事件随访2.3动态评估要求每次随访都需要研究者重新评估AE的严重程度和与试验干预的相关性，不能一次评估后就不再更新。很多AE是逐步进展的，初期轻度可能发展为重度，相关性判断也会随着后续诊疗信息调整，动态评估是保障数据准确的核心。3治疗结束后试验访视期内的AE随访3.1常规AE随访要求所有治疗结束后到试验结束访视之间的AE，都要按照干预期的要求完成随访，不能因为停止给药就放松要求；对于半衰期较长的试验药物，必须按照监管要求完成至少5个半衰期的随访，不得提前终止。3治疗结束后试验访视期内的AE随访3.2未痊愈AE的延续随访要求试验结束访视时仍未痊愈的AE，必须延续随访，直到获得明确转归，哪怕试验已经完成数据清理，也要持续更新随访结果。4试验结束后迟发性不良事件的随访对于肿瘤药物、细胞治疗、基因治疗这类可能发生迟发性不良反应的试验，申办方必须按照方案要求制定长期安全性随访计划，定期对受试者进行AE随访，随访周期最长可达数年，这也是近年监管部门重点核查的方向，不能因为试验完成临床阶段就终止随访。梳理完全周期常规AE的随访要求后，临床实践中还有几类特殊不良事件，其随访要求、合规标准远高于常规AE，直接影响试验的合规性和安全性评价结果，接下来我们单独明确这类特殊AE的随访规范。特殊类型不良事件随访核心规范031严重不良事件（SAE）的随访1.1随访启动时效获知SAE后，除了按照要求24小时内完成监管部门、伦理委员会的初始报告，必须立即启动专项随访，监查员要在3个工作日内到达中心，完成原始数据的核查，确认SAE的真实性。1严重不良事件（SAE）的随访1.2随访内容要求必须完整收集SAE发生的时间、诱因、临床表现、辅助检查结果、处理措施、住院记录、手术记录、出院小结等所有原始资料，每一次随访都要更新转归情况，严禁只记录发生、不记录结局。我之前经历过一个项目注册申报，有1例SAE受试者因搬家失访，CDE发补要求必须找到受试者明确结局，我们花了3个月时间，通过受试者原户籍地社区、医保记录才找到受试者，确认SAE已经痊愈，才顺利通过发补，所以哪怕有难度，也要穷尽所有途径完成随访。1严重不良事件（SAE）的随访1.3SAE随访的终止节点只有当SAE完全痊愈、状态稳定超过3个月、或者受试者获得明确死亡结论，才能终止随访；没有明确结局的SAE都属于不完整数据，会直接影响试验数据的可接受性。2可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）的随访3.2.1SUSAR的随访要求高于普通SAE，除了常规转归随访，还要每一次随访后更新相关性评估，更新后的结果要按照监管要求及时上报，同时在7天内通报所有参与试验的临床中心，保障所有中心受试者的安全。3.2.2对于致死性SUSAR，必须至少每2周随访一次，直到获得明确结局，所有随访结果都要及时更新上报材料。3妊娠相关不良事件随访3.3.1临床试验期间，无论男方还是女方受试者发生妊娠，都必须作为AE全程随访；女方妊娠必须随访到分娩后至少6个月，明确新生儿的健康状态，男方也要随访到胎儿分娩，明确妊娠结局。3.3.2哪怕受试者已经提前终止试验，只要妊娠是试验干预后发生的，都必须完成全程随访，不能以试验结束为由终止随访。4受试者死亡事件的随访3.4.1获知受试者死亡后，必须第一时间收集完整的死亡证明、诊疗记录，有条件的要尽可能获取尸检报告，明确死亡原因，完成相关性评估，24小时内完成初始上报。在右侧编辑区输入内容3.4.2对于死因不明的死亡事件，必须协调各方动员家属完成尸检，不能直接随意判定为与试验干预无关，避免引发安全性数据的系统性偏差。完善的操作规范需要配套的质量管控机制才能落地，接下来我们结合临床实操中常见的问题，明确AE随访的质量管控要求和问题整改路径。AE随访的质量管控与常见问题规避041层级化质量管控机制4.1.1研究中心层面：CRC要在每次访视结束后1个工作日内，完成AE随访记录的整理，核对原始病历、辅助检查报告和CRF记录，确保三方信息一致；研究者要在访视后3个工作日内完成AE的评估签字，不能积压记录。4.1.2监查层面：监查员每次监查都要对所有在访AE进行逐一核查，确认随访频次符合要求、转归记录完整、评估及时；I期临床试验每次访视都要完成AE核查，II、III期临床试验至少每2个月完成一次全AE梳理核查，SAE和SUSAR要做到发生一次核查一次。4.1.3申办方层面：申办方每半年要对所有中心的AE随访数据完成一次系统抽查，每年至少完成一次覆盖所有SAE的稽查，及时发现系统性问题。2常见问题的整改路径4.2.1AE漏随访：这是临床最常见的问题，发现漏访后要在72小时内启动补访，通过电话、上门等方式联系受试者更新转归，完整记录补访过程，严禁直接编造转归结果。014.2.3AE失访：如果多次联系不到受试者，必须完整记录所有联系过程，包括通话记录、短信记录、上门记录、联系家属/原就诊医院的记录，穷尽所有合法途径后才能终止随访，不能直接标注“失访”就结束流程。034.2.2转归记录不规范：很多记录只写“好转”不明确好转时间、是否痊愈，整改要求是所有AE转归必须明确分类为痊愈、好转、无变化、加重、死亡五种，明确转归时间，不能用模糊描述。023多方沟通的核心要点4.3.1和研究者的沟通：要定期梳理未完成随访的AE，提前提醒研究者及时完成评估，不要等到监查时才积压大量未完成记录。4.3.2和受试者的沟通：要主动打消受试者的顾虑，很多受试者觉得随访麻烦不愿意配合，要明确告知随访是为了保障他的安全，争取受试者的理解和配合；我之前碰到过一例SAE受试者，出院后嫌麻烦不愿意来院复查，我和研究者一起上门沟通，给他解释清楚随访的必要性，最后受试者一直坚持随访到痊愈，不仅我们拿到了完整的数据，受试者也对我们的负责非常认可。梳理完全周期、全类型AE随访的操作要求与管控规范后，我们最后对本指引的核心思想做一个精炼总结。总结3多方沟通的核心要点临床试验不良事件随访是临床试验安全性评价的核心环节，它一端连接着参与试验的受试者权益保障，一端连接着新药研发安全性数据的真实准确，是临床试验合规性的核心基础。本