医学26年：再生障碍性贫血诊疗 查房课件

1疾病概述与诊断分型演讲人疾病概述与诊断分型01长期管理与并发症防治02分层治疗策略选择03本次查房病例诊疗复盘04目录医学26年：再生障碍性贫血诊疗查房课件各位在场的规培医师、主治医师、进修医师：大家好，我从医至今正好26年，再生障碍性贫血（以下简称再障）是我从业以来接触最多的原发性骨髓衰竭性疾病，从早年治疗手段匮乏到如今新药、新方案不断涌现，我亲眼见证了这个疾病诊疗理念的变迁，也积累了不少临床心得。今天我们结合本次病房收治的1例初治重型再障患者，系统梳理再障的规范化诊疗流程，内容分为四个部分，分别是疾病诊断与分型分层、分层治疗方案选择、长期管理与并发症防治，最后结合本次病例做诊疗复盘。01疾病概述与诊断分型1发病机制认知的变迁我刚参加工作的时候，教科书中对再障发病机制的描述仅侧重造血干细胞（“种子”）的损伤，随着基础与临床研究的进展，目前公认的“种子-土壤-虫子”学说已经成为临床诊疗的理论基础：即原发性获得性再障核心是T淋巴细胞功能亢进介导的造血干细胞凋亡破坏，同时合并造血微环境（“土壤”）的结构异常，免疫异常激活（“虫子”）是发病的始动因素。这一认知的改变直接推动了治疗方案的革新，从早年单纯的雄激素、输血支持，到如今免疫抑制治疗成为核心方案，就是基于这一机制认知的进步。从业26年我接诊管理过近300例初治再障，超过80%的患者都存在明确的免疫异常激活，这也印证了免疫抑制治疗的核心地位。2诊断标准与分型分层2.1必备诊断条件根据我国2017版《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识》，再障的诊断需要满足四个必备条件：第一，外周血全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少，淋巴细胞比例相对增高；第二，骨髓检查提示骨髓增生低下或重度低下，造血细胞比例减少，非造血细胞比例增高，骨髓活检提示造血面积减少（<25%，或25%-50%且造血细胞占比<30%）；第三，除外明确的细胞遗传学异常、克隆性造血疾病；第四，除外其他可引起全血细胞减少的继发性疾病。2诊断标准与分型分层2.2临床分型标准目前临床通用分型分为三类：非重型再障（NSAA），即未达到重型诊断标准的再障；重型再障（SAA）满足以下任意两项：中性粒细胞绝对值<0.5×10^9/L，血小板计数<20×10^9/L，网织红细胞绝对值<20×10^9/L；极重型再障（VSAA）在此基础上要求中性粒细胞绝对值<0.2×10^9/L。分型是后续分层治疗的核心依据，我反复强调，初诊时一定要完成准确分型，不能笼统诊断再障就开始盲目治疗。2诊断标准与分型分层2.3常见诊断误区与鉴别要点从业这么多年，我遇到过不下15例误诊的病例，最常见的误区就是将低增生性骨髓增生异常综合征（MDS）误诊为再障。低增生MDS虽然也表现为全血细胞减少、骨髓增生低下，但通常会出现发育异常的病态造血，染色体核型异常、二代测序检出致病性克隆突变可以帮助鉴别。其次容易误诊的是自身免疫性疾病相关的全血细胞减少，我还记得2001年我刚独立管病房的时候，收治过一例28岁女性患者，外院诊断再障给了环孢素治疗半年无效，入院后查抗核抗体谱才发现是系统性红斑狼疮，调整免疫抑制方案后很快获得缓解，所以全血细胞减少的患者常规筛查自身抗体是非常必要的。另外还要注意鉴别阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、急性造血功能停滞，PNH常规筛查PNH克隆就可以避免误诊，急性造血功能停滞通常有感染或药物诱因，去除诱因后可自行恢复，不需要长期免疫抑制治疗。完成准确的诊断和分型之后，接下来就是根据分层结果选择个体化的治疗方案，我结合26年的临床经验，跟大家梳理不同分层再障的治疗选择。02分层治疗策略选择1非重型再障的一线治疗1.1治疗原则非重型再障患者通常没有严重的粒细胞缺乏和出血倾向，部分患者没有输血依赖，治疗的核心是改善造血、避免疾病进展为重型再障，同时尽可能降低药物不良反应对生活质量的影响。1非重型再障的一线治疗1.2方案选择目前一线推荐方案为环孢素A联合雄激素，对于存在输血依赖的患者，我近年来常规加用促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），从我自己随访的100余例非重型患者的数据来看，加用TPO-RA之后的总体缓解率可以从原来的60%左右提升到80%以上，起效时间也明显缩短。用药期间要注意，环孢素A需要监测谷浓度，维持在100-200ng/ml即可，不需要追求过高浓度，避免增加不良反应风险。2重型/极重型再障的一线治疗2.2.1异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的适应症对于年龄≤40岁、有HLA全合同胞供者的SAA/VSAA，一线首选allo-HSCT，这是目前唯一可以治愈疾病的方案，我从业以来完成了42例同胞全合移植治疗SAA，中位随访10年，总体生存率达到82%，多数患者可以长期无病生存，恢复正常工作生活。2重型/极重型再障的一线治疗2.2免疫抑制治疗（IST）的适应症对于没有合适供者、年龄>40岁，或者身体条件不能耐受移植的SAA/VSAA，一线推荐ATG联合环孢素A的IST方案，近年来我们常规在IST基础上联用TPO-RA，从我中心的数据来看，联合用药的6个月总体缓解率可以达到70%左右，比单纯IST提升了近18%，效果非常明确。3难治复发再障的挽救治疗对于一线IST治疗失败的患者，挽救治疗首选异基因造血干细胞移植，包括单倍体相合移植、无关供者移植，现在单倍体移植技术已经非常成熟，我近5年做了12例挽救性单倍体移植治疗难治SAA，总体生存率达到75%，效果超出了早年的预期。对于不能耐受移植的患者，可以选择TPO-RA、艾泊西肽等新药，去年我有一例42岁难治SAA患者，IST失败后合并基础疾病不能耐受移植，给予艾泊西肽治疗6个月后，现在已经脱离输血接近1年，生活质量非常好。再障的治疗不是只关注初治诱导缓解，全程管理和并发症防治是改善患者长期预后的关键，这也是我26年临床工作中体会最深的一点，很多患者获得缓解后因为不规范随访、自行停药，导致复发甚至出现严重不良反应，非常可惜，接下来我们谈谈长期管理的要点。03长期管理与并发症防治1支持治疗的规范管理1.1输血指征的把握我一直不主张血小板低于20×10^9/L就常规输注，对于没有出血倾向、病情稳定的患者，可以放宽到血小板<10×10^9/L再输注，避免长期反复输血导致的铁过载。如果血小板下降同时有明显出血倾向，要及时输注，避免颅内出血等严重不良事件。对于已经出现铁过载的患者，要及时给予去铁治疗，保护心肝功能。1支持治疗的规范管理1.2感染的防治重型再障粒缺期感染是最常见的死亡原因，我见过不少年轻患者因为粒缺合并重症肺炎延误治疗导致死亡，所以粒缺期间一旦出现发热，要尽早经验性应用广谱抗生素，同时完善病原学检查，尽早覆盖常见致病菌，不要盲目等待检查结果延误治疗。2药物不良反应的长期监测环孢素最常见的不良反应是肾损伤、高血压、牙龈增生，用药期间要每个月监测肾功能、血压，根据结果调整环孢素剂量，避免长期高浓度导致不可逆肾损伤。雄激素最常见的是肝功能损伤，长期用药要定期监测肝功能，部分女性患者会出现多毛、痤疮等男性化表现，要提前跟患者沟通，做好心理疏导。ATG用药期间要注意过敏反应和血清病，用药前常规给予糖皮质激素和抗组胺药物预处理，用药后2周内密切观察体温、皮疹，及时处理血清病反应。3远期克隆性疾病的随访再障患者长期接受免疫抑制治疗，有一定概率出现晚期克隆性疾病转化，比如PNH、MDS、急性白血病，所以我要求所有患者获得缓解后，每年都要复查骨髓细胞学、染色体、PNH克隆，必要时做二代测序检测，早发现转化，早干预处理。我有一例患者，NSAA缓解后12年，常规随访发现出现PNH克隆转化，及时给予补体抑制剂治疗，现在控制得非常好，不影响正常生活。讲完全流程的诊疗要点，我们现在结合本次查房的病例，做一个完整的诊疗复盘，帮助大家梳理临床思路。04本次查房病例诊疗复盘本次查房病例诊疗复盘本次我们收治的是1例22岁男性患者，因“头晕乏力伴皮肤瘀点瘀斑1个月”入院，入院后完善检查：Hb64g/L，WBC1.8×10^9/L，中性粒细胞绝对值0.12×10^9/L，PLT14×10^9/L，网织红细胞绝对值0.018×10^12/L；骨髓涂片提示增生重度低下，骨髓活检提示造血面积占8%，染色体核型正常，PNH克隆阴性，二代测序没有发现致病性克隆性突变，自身抗体谱阴性，明确诊断为极重型再生障碍性贫血。患者为独生子，没有同胞兄弟姐妹，父母配型为HLA半相合，患者年龄轻，身体条件好，我们全科讨论后，考虑到等待无关供者需要1-3个月的时间，患者为极重型再障，病情重，随时可能出现严重感染或出血，所以先给予ATG联合环孢素、联合艾曲泊帕的免疫抑制治疗，目前用药后2周，患者中性粒细胞已经回升到0.8×10^9/L，目前没有严重感染，继续观察疗效，后续根据6个月的缓解情况决定是否需要挽救