(2023版)中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识核心要点

2023版中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识一、前言近年来，肿瘤治疗领域取得了飞速进展，化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段的广泛应用显著改善了肿瘤患者的预后。然而，肿瘤药物相关血小板减少（CancerTherapy-InducedThrombocytopenia,CTIT）是各类肿瘤治疗中常见的血液学不良反应，可导致治疗延迟、剂量降低甚至治疗中断，严重者可出现致命性出血事件，极大影响患者的治疗效果和生活质量。为进一步规范CTIT的诊疗实践，提高我国肿瘤患者的管理水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会联合相关领域专家，基于国内外最新研究证据及临床实践经验，制定本共识。二、定义与术语肿瘤药物相关血小板减少（CTIT）是指肿瘤患者在接受抗肿瘤药物治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗等）过程中，因药物直接或间接作用导致血小板计数低于正常参考范围（通常为<100×109/L）的不良反应。根据发病机制及药物类型的不同，可进一步分为化疗相关血小板减少（Chemotherapy-InducedThrombocytopenia,CIT）、靶向药物相关血小板减少（TargetedTherapy-InducedThrombocytopenia,TTIT）、免疫治疗相关血小板减少（Immunotherapy-InducedThrombocytopenia,IIT）等亚型。三、流行病学3.1化疗相关血小板减少化疗是CTIT最常见的诱因，其发生率与化疗药物类型、剂量、给药方案及患者基础情况密切相关。传统细胞毒类化疗药物中，铂类、吉西他滨、阿糖胞苷等药物导致CIT的发生率较高，其中高剂量化疗CIT发生率可达50%以上，常规剂量化疗CIT发生率约为20%-40%。3.2靶向药物相关血小板减少靶向药物中，酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitors,TKIs）如伊马替尼、舒尼替尼等TTIT发生率约为10%-30%，部分抗血管生成药物如贝伐珠单抗等TTIT发生率相对较低，约为5%-15%。不同靶向药物的发病时间及严重程度存在差异，如舒尼替尼所致TTIT多发生于治疗后1-2个周期，严重程度可达3-4级。3.3免疫治疗相关血小板减少免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）所致IIT发生率相对较低，约为1%-5%，但严重出血风险较高。IIT多发生于治疗后数周至数月，部分患者可出现迟发性血小板减少，停药后仍可能发生。四、发病机制4.1化疗相关血小板减少的机制传统细胞毒类化疗药物主要通过损伤骨髓造血干细胞及巨核细胞前体细胞，抑制巨核细胞的增殖、分化及成熟，从而减少血小板生成。此外，部分化疗药物可直接破坏循环中的血小板，或通过诱导免疫介导的血小板破坏导致血小板减少。4.2靶向药物相关血小板减少的机制不同类型的靶向药物发病机制存在差异：（1）酪氨酸激酶抑制剂：可通过抑制巨核细胞表面的c-Mpl受体或相关信号通路，影响巨核细胞的生成及血小板释放；（2）抗血管生成药物：可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）通路，减少骨髓微血管生成，从而影响巨核细胞的增殖与成熟；（3）其他靶向药物：如CD20单抗等可通过免疫介导的血小板破坏导致血小板减少。4.3免疫治疗相关血小板减少的机制免疫检查点抑制剂主要通过激活机体免疫系统攻击肿瘤细胞，但同时可能打破免疫耐受，导致自身免疫性血小板减少。具体机制包括：（1）T细胞介导的巨核细胞损伤；（2）自身抗体介导的血小板破坏；（3）补体系统激活导致的血小板清除增加。五、临床表现与评估5.1临床表现CTIT的临床表现主要与血小板减少的程度及出血风险相关：（1）轻度血小板减少（血小板计数50×109/L-100×109/L）：多数患者无明显症状，仅在血常规检查中发现；（2）中度血小板减少（25×109/L-50×109/L）：部分患者可出现皮肤黏膜瘀斑、鼻出血、牙龈出血等轻度出血表现；（3）重度血小板减少（<25×109/L）：患者出血风险显著升高，可出现皮肤广泛瘀斑、呕血、黑便、血尿、颅内出血等严重出血事件，甚至危及生命。5.2病情评估CTIT的评估应包括以下内容：（1）血小板计数监测：治疗期间定期检测血常规，动态观察血小板计数变化；（2）出血风险评估：采用WHO出血分级标准评估出血严重程度（0级：无出血；1级：轻度出血，如皮肤瘀点、鼻出血；2级：中度出血，如明显呕血、黑便；3级：重度出血，如颅内出血、大量咯血；4级：危及生命的出血）；（3）危险因素评估：包括患者年龄、基础骨髓功能、既往CTIT史、合并用药（如抗凝药、抗血小板药）、合并疾病（如肝病、感染）等，以判断CTIT的发生风险及预后。六、诊断与鉴别诊断6.1诊断标准CTIT的诊断需满足以下条件：（1）肿瘤患者在接受抗肿瘤药物治疗期间出现血小板计数<100×109/L；（2）血小板计数下降与抗肿瘤药物治疗存在时间相关性（通常在用药后数天至数月内发生）；（3）排除其他导致血小板减少的原因，如原发血液系统疾病（如再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜）、感染（如病毒、细菌感染）、肝硬化脾功能亢进、弥散性血管内凝血（DIC）、其他非抗肿瘤药物等；（4）停药或给予升血小板治疗后，血小板计数可恢复或升高。推荐意见1：对于接受抗肿瘤治疗的患者，应常规监测血小板计数，当血小板计数<100×109/L且符合时间相关性时，需高度怀疑CTIT，进一步排查其他病因后明确诊断。6.2鉴别诊断（1）特发性血小板减少性紫癜（ITP）：多无明确抗肿瘤药物暴露史，常伴有自身抗体阳性，骨髓检查可见巨核细胞增多伴成熟障碍；（2）再生障碍性贫血（AA）：除血小板减少外，常伴有贫血、白细胞减少，骨髓检查显示造血细胞增生低下；（3）感染相关性血小板减少：多伴有发热、感染灶等临床表现，感染控制后血小板计数可恢复；（4）脾功能亢进：多伴有肝硬化、脾大等基础疾病，血常规可见全血细胞减少；（5）弥散性血管内凝血（DIC）：多伴有休克、多器官功能障碍，凝血功能检查可见凝血酶原时间延长、纤维蛋白原降低等异常。七、治疗7.1治疗原则CTIT的治疗应根据血小板减少的严重程度、出血风险、抗肿瘤治疗的必要性及患者整体情况综合制定，以预防出血事件、维持血小板计数在安全范围、保证抗肿瘤治疗的顺利进行为目标。7.2不同严重程度CTIT的治疗策略7.2.11级CTIT（血小板计数75×109/L-99×109/L）密切监测血小板计数变化，无需特殊升血小板治疗，可继续原抗肿瘤治疗方案，避免使用影响血小板功能的药物（如阿司匹林、氯吡格雷等）。7.2.22级CTIT（血小板计数50×109/L-74×109/L）每2-3天监测1次血小板计数，若患者无出血症状且抗肿瘤治疗为必需，可继续原治疗方案并给予预防性升血小板治疗（如重组人血小板生成素rhTPO、血小板生成素受体激动剂TPO-RA等）；若患者存在出血风险因素（如既往出血史、合并抗凝治疗），应考虑暂停抗肿瘤治疗，给予升血小板治疗。7.2.33级CTIT（血小板计数25×109/L-49×109/L）立即暂停抗肿瘤治疗，给予升血小板治疗（rhTPO、TPO-RA等），密切监测血小板计数及出血情况。若患者出现出血症状，应给予血小板输注；对于免疫介导的CTIT（如IIT），可考虑给予糖皮质激素（如泼尼松1-2mg/kg/d）治疗。7.2.44级CTIT（血小板计数<25×109/L）立即暂停抗肿瘤治疗，绝对卧床休息，避免外伤。给予紧急升血小板治疗，包括血小板输注、rhTPO或TPO-RA；对于出血患者，给予止血药物（如氨甲环酸、酚磺乙胺等）治疗；免疫介导的CTIT患者需大剂量糖皮质激素治疗（如甲泼尼龙1g/d冲击治疗3-5天），必要时可加用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗等药物。推荐意见2：3-4级CTIT患者应立即暂停抗肿瘤治疗，优先给予升血小板治疗以维持血小板计数≥50×109/L，出血患者需紧急输注血小板并给予止血治疗；免疫介导的CTIT患者应早期使用糖皮质激素，必要时联合IVIG或利妥昔单抗。7.3升血小板治疗药物（1）重组人血小板生成素（rhTPO）：通过结合巨核细胞表面的c-Mpl受体，促进巨核细胞增殖、分化及成熟，提高血小板计数。推荐剂量为300U/kg/d，皮下注射，连用7-14天，血小板计数恢复正常后停药；（2）血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）：如艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等，口服给药，使用方便，适用于不能耐受皮下注射的患者。艾曲泊帕推荐剂量为50mg/d（肝功能不全患者25mg/d），口服至血小板计数≥100×109/L后停药；（3）血小板输注：是快速提升血小板计数、预防及治疗严重出血的有效手段，推荐血小板计数<10×109/L或伴有严重出血症状时输注，每次输注1个治疗量（约200ml全血制备的血小板）。八、预防8.1高危人群识别CTIT的高危人群包括：（1）既往有CTIT史的患者；（2）基础骨髓功能较差的患者（如老年患者、既往接受过多次化疗或放疗的患者）；（3）接受高剂量化疗或联合化疗的患者；（4）合并使用抗凝药、抗血小板药或影响血小板功能药物的患者；（5）合并感染、肝病等基础疾病的患者。8.2预防策略（1）药物预防：对于CTIT高危患者，可在抗肿瘤治疗结束后24-72小时内给予预防性升血小板治疗，如rhTPO300U/kg/d，皮下注射，连用7-10天；或TPO-RA口服治疗；（2）剂量调整：对于既往发生过3-4级CTIT的患者，再次接受抗肿瘤治疗时应考虑调整药物剂量或更换治疗方案；（3）监测预防：定期监测血小板计数，早期发现血小板减少迹象，及时干预。推荐意见3：对于CTIT高危患者，应在抗肿瘤治疗后给予预防性升血小板治疗，以降低CTIT的发生风险及严重程度，保证抗肿瘤治疗的连续性。九、特殊人群管理9.1老年患者老年患者基础骨髓功能较差，CTIT发生率及严重程度均较高，治疗期间应加强血小板计数监测，预防性升血小板治疗的指征可适当放宽。同时，应注意老年患者合并用药的相互作用，避免使用影响血小板功能的药物。9.2肝肾功能不全患者肝肾功能不全患者药物代谢能力下降，CTIT发生风险升高，应根据肝肾功能情况调整抗肿瘤药物及升血小板药物的剂量。如艾曲泊帕在肝功能不全患者中需减半剂量使用，rhTPO在肾功能不全患者中无需调整剂量，但应密切监测不良反应。9.3妊娠期患者妊娠期肿瘤患者CTIT的管理需兼顾母体及胎儿的安全，应尽量选择对胎儿影响较小的抗肿瘤药物及升血小板药物。血小板输注及rhTPO可用于妊娠期CTIT的治疗，糖皮质激素应谨慎使用，避免对胎儿造成不良影响。十、随访与监测10.1治疗期间监测（1）1-2级CTIT患者：每2-3天监测1次血小板计数，直至恢复正常；（2）3-4级CTIT患者：每天监测1次血小板计数，直至血小板计数≥50×109/L后，改为每2-3天监测1次，直至恢复正常。10.2停药后监测部分抗肿瘤药物所致CTIT可能出现迟发性反应，停药后仍需监测血小板计数2-4周，尤其是免疫治疗相关血小板减少患者，监测时间可延长至停药后12周。10.3