26年RET用药适配规范指引

26年RET用药适配规范指引演讲人2026-04-29

CONTENTSRET靶点的临床认知与26版规范的前置说明RET阳性患者的检测规范与适应证界定不同临床场景下的RET靶向用药适配细则用药前基线评估与用药期间的全程监测不良反应的分级管理与剂量调整细则停药指征与后续治疗的衔接方案目录

作为一名深耕肿瘤临床药学领域12年的一线药师，我全程参与了2026版《RET靶向治疗用药适配规范指引》的修订、论证与落地培训工作。从2023版规范发布以来，我们累计随访了超过1200例RET阳性实体瘤患者，积累了大量的临床实践数据，同时结合2024-2025年全球获批的新型RET抑制剂、最新的临床研究结果，对原规范进行了系统性更新。接下来，我将结合自己的临床见闻与规范修订的细节，为大家全面解读这份指引的核心内容。这份26版指引的核心逻辑始终围绕“精准检测、个体化适配、安全管理、全程随访”四个维度，旨在为临床医师、药师以及护理人员提供一套可落地、可执行的RET靶向用药操作标准，最大限度提升治疗有效率，降低不良反应发生率。01ONERET靶点的临床认知与26版规范的前置说明

1RET基因与RET融合/突变的生物学本质1.1正常RET基因的生理功能正常状态下，RET基因编码的酪氨酸激酶受体主要参与神经系统、肾脏以及甲状腺C细胞的发育与功能维持，仅在特定细胞表面低水平表达，不会过度激活推动肿瘤生长。

1RET基因与RET融合/突变的生物学本质1.2RET融合与突变的致癌机制当体内RET基因与其他基因发生染色体易位形成融合基因，或者发生点突变导致激酶结构域持续激活时，会异常激活下游的RAS/MAPK、PI3K/AKT等信号通路，驱动肿瘤细胞无限增殖、侵袭与转移。目前已发现的RET融合类型超过20种，其中KIF5B-RET、CCDC6-RET是肺癌中最常见的融合亚型，而M918T点突变则是甲状腺髓样癌的核心致癌驱动因素。

1RET基因与RET融合/突变的生物学本质1.3常见RET阳性实体瘤的发病占比根据2025年全球肿瘤流行病学数据，RET融合在非小细胞肺癌中的发生率约为1%-2%，在甲状腺髓样癌中约为90%的遗传性病例与60%的散发性病例存在RET突变，同时在结直肠癌、胰腺癌等其他实体瘤中也有0.5%-3%的检出率。去年我接诊过一位41岁的肺腺癌患者，当地医院仅检测了EGFR、ALK等常见靶点，导致她错失了10个月的靶向治疗窗口，转诊后我们通过大panelNGS检测发现了CCDC6-RET融合，使用普拉替尼治疗3个月后肿瘤病灶缩小了62%，患者的咳嗽症状完全缓解，这也让我更深刻意识到规范检测与适配的重要性。

1RET基因与RET融合/突变的生物学本质2.1临床实践中暴露的问题梳理在2023-2025年的临床随访中，我们发现三类突出问题：一是基层医疗机构对RET检测的认知不足，仅开展单基因PCR检测，漏检率超过40%；二是经治患者的耐药后处理缺乏统一标准，多数患者只能盲目尝试化疗；三是特殊人群（如儿童、肝肾功能不全患者）的用药剂量缺乏细化指导，不良反应发生率偏高。

1RET基因与RET融合/突变的生物学本质2.22024-2025年最新临床研究成果的纳入本次修订纳入了3项全球多中心III期临床研究结果：包括LIBRETTO-531研究证实普拉替尼对RET融合阳性结直肠癌的客观缓解率达25%；ARROW研究的5年随访数据显示塞尔帕替尼一线治疗RET阳性肺癌的5年生存率达58%；以及VEPDEGESTRANT针对G810耐药突变的II期研究结果，客观缓解率达37%。

1RET基因与RET融合/突变的生物学本质2.3本次修订的核心调整方向本次修订新增了6项核心内容：RET阳性结直肠癌的适配适应证、儿童患者的体重-based剂量方案、脑转移患者的用药指导、耐药后不同突变类型的用药细则、合并用药的相互作用评估标准，以及全程随访的标准化流程。

3本指引的适用范围与服务对象3.1适用的RET阳性实体瘤类型包括晚期非小细胞肺癌、局部晚期/转移性甲状腺髓样癌、RET融合阳性结直肠癌，以及其他经临床研究证实有效的罕见RET阳性实体瘤。

3本指引的适用范围与服务对象3.2服务的临床工作者群体主要面向肿瘤内科医师、临床药师、放射治疗科医师以及专科护理人员，同时为基层医疗机构的临床工作者提供标准化操作参考。

3本指引的适用范围与服务对象3.3指引的执行原则指引仅作为临床决策的参考依据，具体治疗方案需结合患者的个体情况、合并症、意愿以及所在医疗机构的药物可及性综合制定。02ONERET阳性患者的检测规范与适应证界定

1.1组织学检测阳性的判定阈值26版规范明确，组织样本检测到任何功能性RET融合基因（包括已知的20余种融合亚型）或激活突变（包括M918T、G810A、V804L等），且变异等位基因频率（VAF）≥1%时，即可判定为RET阳性。对于罕见融合亚型，如TRIM33-RET、ERC1-RET等，只要有临床研究数据支持其致癌性，也可纳入适配范围。

1.2液体活检阳性的判定标准对于无法获取组织样本的患者，外周血游离DNA（cfDNA）的NGS检测发现RET融合或突变，且VAF≥0.1%时，可作为初步判定依据，但需优先采用组织样本进行复核，除非患者存在组织活检的禁忌证。

1.3罕见RET融合/突变的适配规则对于罕见RET变异，需参考2025年版《NCCN肿瘤临床实践指南》中RET靶向治疗的扩展适应证，若有对应的临床研究正在开展，可优先推荐患者参与研究，若无研究则需结合患者的整体状况综合评估。

2.1优先推荐的组织样本检测组织样本是RET检测的金标准，优先选择手术切除标本或穿刺活检标本，要求样本的肿瘤细胞占比≥20%，以保证检测结果的准确性。

2.1优先推荐的组织样本检测2.1.1手术切除标本的检测要求手术切除标本需在离体后30分钟内放入10%中性福尔马林溶液固定，固定时间控制在6-24小时，避免过度固定导致DNA降解。

2.1优先推荐的组织样本检测2.1.2穿刺活检标本的检测规范穿刺活检标本需至少采集6-8条组织条，长度≥1cm，避免样本量不足导致检测失败。对于小标本（如经支气管镜穿刺的肺组织标本），可优先采用NGS检测以最大化利用样本。

2.2液体活检的适用人群与局限性2.2.1无法获取组织样本的患者包括晚期肿瘤患者无法耐受穿刺、组织样本量不足、既往治疗后组织样本难以获取的患者，可采用外周血cfDNA进行液体活检。

2.2液体活检的适用人群与局限性2.2.2动态监测治疗反应的应用在RET靶向治疗过程中，可每2-3个月采用液体活检监测cfDNA中的RET融合/突变负荷，评估治疗反应，相较于影像学检查更灵敏。

2.3检测方法的优先级排序2.3.1大panelNGS检测的核心地位26版规范将大panelNGS检测作为晚期实体瘤患者的首选检测方法，可同时检测RET融合、突变以及其他共突变基因，为后续治疗方案的调整提供全面依据。

2.3检测方法的优先级排序2.3.2单基因PCR检测的补充场景仅在基层医疗机构无法开展NGS检测，且患者明确有RET融合家族史或高度怀疑RET阳性的情况下，可采用单基因PCR检测作为初步筛查手段，但阳性结果需通过NGS复核。

3.1阳性结果的报告规范检测报告需明确标注RET变异的类型、VAF值、检测方法以及共突变情况，同时需注明检测结果的局限性，如液体活检的假阴性风险。

3.2共突变的检测与临床意义约15%的RET阳性肺癌患者会合并其他驱动基因突变，如EGFR突变、KRAS突变等，26版规范明确，合并EGFR突变的患者需优先采用RET抑制剂联合EGFR-TKI治疗，而合并KRAS突变的患者则需参考KRAS抑制剂的治疗方案。

3.3假阳性/假阴性结果的处理流程若液体活检结果为阳性但组织活检结果为阴性，需重新采集组织样本进行复核，或采用数字PCR（dPCR）验证cfDNA中的RET变异；若组织活检结果为阳性但临床症状与检测结果不符，需重新评估样本质量或采用其他检测方法验证。我们曾遇到一例液体活检假阳性的患者，最终通过组织活检排除了RET融合，避免了不必要的靶向治疗。03ONE不同临床场景下的RET靶向用药适配细则

1初治晚期RET阳性实体瘤患者的用药选择1.1.1一线治疗的首选药物与剂量26版规范推荐一线治疗首选普拉替尼或塞尔帕替尼，普拉替尼的推荐剂量为400mgqd（空腹服用），塞尔帕替尼的推荐剂量为160mgbid（与食物同服），均需持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

1初治晚期RET阳性实体瘤患者的用药选择1.1.2合并其他共突变的调整方案对于合并EGFRexon20插入突变的患者，推荐采用RET抑制剂联合mobocertinib治疗；对于合并PD-L1高表达的患者，可考虑RET抑制剂联合免疫治疗，但需密切监测免疫相关不良反应。

1初治晚期RET阳性实体瘤患者的用药选择1.2.1晚期甲状腺髓样癌的一线用药对于晚期RET阳性甲状腺髓样癌患者，推荐首选塞尔帕替尼，剂量为160mgbid，对于无法耐受的患者可调整为120mgbid。

1初治晚期RET阳性实体瘤患者的用药选择1.2.2局部晚期可手术患者的新辅助治疗适配对于局部晚期可手术的甲状腺髓样癌患者，可采用新辅助RET抑制剂治疗，缩小肿瘤体积，提高手术切除率，推荐治疗周期为3-6个月。

1初治晚期RET阳性实体瘤患者的用药选择1.3.1RET融合阳性结直肠癌的用药方案基于LIBRETTO-531研究结果，26版规范新增RET融合阳性结直肠癌的适应证，推荐普拉替尼400mgqd治疗，客观缓解率达25%，疾病控制率达67%。

1初治晚期RET阳性实体瘤患者的用药选择1.3.2罕见实体瘤的临床研究参与推荐对于RET阳性的胰腺癌、胆管癌等罕见实体瘤患者，推荐优先参与当地的临床研究，若无研究则可参考RET抑制剂的超适应证用药方案。

2经治患者的二线及以上用药适配2.1经化疗或免疫治疗失败后的RET抑制剂选择对于经化疗或免疫治疗失败的RET阳性患者，若未接受过RET抑制剂治疗，推荐首选普拉替尼或塞尔帕替尼，与初治患者的剂量一致。3.2.2经第一代RET抑制剂治疗失败后的耐药机制与后续方案

2经治患者的二线及以上用药适配2.2.1溶剂前沿突变（G810C/S）的适配方案若二次活检发现G810C/S突变，推荐采用第三代RET抑制剂VEPDEGESTRANT，推荐剂量为200mgqd，基于II期研究结果，其客观缓解率达37%。

2经治患者的二线及以上用药适配2.2.2其他耐药突变的处理原则对于V804L/M突变的患者，可换用塞尔帕替尼或普拉替尼的剂量调整方案；对于多耐药突变的患者，推荐参与临床研究或采用化疗联合抗血管生成治疗。

2经治患者的二线及以上用药适配2.3多线治疗失败后的个体化适配对于多线治疗失败的患者，需综合评估患者的体力状态、合并症以及药物可及性，可采用低剂量RET抑制剂联合支持治疗，或参与新型靶向药物的临床研究。

3特殊人群的用药适配细则3.1.1血脑屏障穿透性的药物选择普拉替尼和塞尔帕替尼均具有良好的血脑屏障穿透性，脑脊液浓度可达血浆浓度的10%-20%，因此对于合并脑转移的RET阳性患者，推荐首选这两种药物，无需因脑转移调整剂量。

3特殊人群的用药适配细则3.1.2脑转移患者的剂量调整方案若患者出现脑转移相关的不良反应，如颅内压升高，需暂停用药并给予脱水治疗，待症状缓解后恢复原剂量用药，若不良反应反复出现，可考虑减量25%继续用药。

3特殊人群的用药适配细则3.2.1轻度肝肾功能不全的剂量调整轻度肝功能不全（Child-PughA级）患者无需调整剂量，轻度肾功能不全（eGFR≥60ml/min/1.73m²）患者也无需调整剂量。

3特殊人群的用药适配细则3.2.2中重度肝肾功能不全的用药方案选择中度肝功能不全（Child-PughB级）患者需将剂量调整为原剂量的50%，重度肝功能不全（Child-PughC级）患者需禁用RET抑制剂；中度肾功能不全（eGFR30-59ml/min/1.73m²）患者需将剂量调整为原剂量的75%，重度肾功能不全（eGFR<30ml/min/1.73m²）患者需禁用RET抑制剂。

3特殊人群的用药适配细则3.3.1初始剂量的调整原则老年患者的初始剂量需调整为原剂量的75%，并密切监测不良反应，若耐受性良好，可逐步调整至标准剂量。

3特殊人群的用药适配细则3.3.2不良反应的监测与处理老年患者的高血压、肝毒性等不良反应发生率较高，需增加监测频率，每周监测血压、肝肾功能，一旦出现不良反应需及时调整剂量。

3特殊人群的用药适配细则3.4.1体重-based的剂量计算方案26版规范新增了儿童患者的剂量方案，对于体重≥50kg的儿童患者，推荐剂量与成人一致；对于体重<50kg的儿童患者，剂量按照10mg/kgbid计算，最高剂量不超过160mgbid。

3特殊人群的用药适配细则3.4.2儿童患者的不良反应监测重点儿童患者的胃肠道反应发生率较高，需加强止吐治疗，同时监测甲状腺功能，因为RET抑制剂可能会导致甲状腺功能减退。我们曾治疗过一位12岁的甲状腺髓样癌患者，按照体重调整剂量后，治疗6个月后肿瘤病灶缩小了45%，且未出现明显的不良反应。04ONE用药前基线评估与用药期间的全程监测

1用药前的基线评估项目与要求1.1.1既往治疗史与不良反应史需详细询问患者的既往化疗、免疫治疗、靶向治疗史，以及既往出现的药物不良反应，尤其是高血压、肝损伤等与RET抑制剂相关的不良反应。

1用药前的基线评估项目与要求1.1.2合并用药的相互作用评估需评估患者正在使用的药物与RET抑制剂的相互作用，如华法林、苯妥英钠等CYP3A4抑制剂或诱导剂，会影响RET抑制剂的血药浓度，需调整剂量或更换药物。

1用药前的基线评估项目与要求1.2.1肝肾功能、血常规与电解质需检测谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、肌酐、尿素氮、血常规、血钾、血钙等指标，确保患者的肝肾功能、血常规、电解质在正常范围内。

1用药前的基线评估项目与要求1.2.2甲状腺功能与凝血功能需检测促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）等指标，因为RET抑制剂可能会导致甲状腺功能减退和凝血功能异常。

1用药前的基线评估项目与要求1.3.1基线肿瘤病灶的影像学评估需采用胸部CT、腹部CT、颅脑MRI等影像学检查评估肿瘤病灶的大小、数量与位置，作为后续治疗反应评估的基线。

1用药前的基线评估项目与要求1.3.2心肺功能的评估（针对老年患者）对于≥75岁的老年患者，需评估心肺功能，包括心电图、心脏超声、肺功能检查等，以确保患者能够耐受RET抑制剂治疗。

2用药期间的定期监测计划2.1.1生命体征（血压、心率）的监测需每周监测血压、心率，尤其是在用药的前2个月，RET抑制剂最容易导致高血压不良反应。

2用药期间的定期监测计划2.1.2血常规与肝肾功能的复查需每周复查血常规、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素等指标，及时发现早期的血液学毒性与肝毒性。

2用药期间的定期监测计划2.2.1实验室检查的简化方案每月复查血常规、肝肾功能、电解质等指标，无需每周监测，但需密切关注异常指标的变化。

2用药期间的定期监测计划2.2.2肿瘤病灶的影像学评估周期每2-3个月采用影像学检查评估肿瘤病灶的变化，评估治疗反应，采用RECIST1.1标准进行判定。

2用药期间的定期监测计划2.3.1高血压的每日监测要求对于有高血压病史的患者，需每日监测血压，若出现收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg，需及时告知医师调整剂量。

2用药期间的定期监测计划2.3.2肝毒性的定期复查方案若患者出现谷丙转氨酶升高≥3倍正常上限，需每3-5天复查一次肝肾功能，直至指标恢复正常。

2用药期间的定期监测计划2.3.3出血事件的应急处理流程若患者出现呕血、黑便、咯血等出血症状，需立即暂停用药，给予止血治疗，并评估出血原因，若为药物相关的出血，需永久停药。05ONE不良反应的分级管理与剂量调整细则

1常见不良反应的分级与处理原则1.1.11级高血压的处理方案收缩压140-159mmHg或舒张压90-99mmHg，继续原剂量用药，加用ACEI类降压药（如贝那普利10mgqd），每周监测血压。

1常见不良反应的分级与处理原则1.1.22级高血压的暂停用药与剂量调整收缩压160-179mmHg或舒张压100-109mmHg，暂停用药，待血压恢复至1级以下后，将剂量调整为原剂量的75%，继续用药并加强血压监测。

1常见不良反应的分级与处理原则1.1.33级及以上高血压的永久停药指征收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg，或出现高血压危象，需永久停药，并给予降压治疗。

1常见不良反应的分级与处理原则1.2.1转氨酶升高的分级与处理谷丙转氨酶或谷草转氨酶≥3倍正常上限（1级）：继续原剂量用药，每周复查肝肾功能；≥5倍正常上限（2级）：暂停用药，待指标恢复至1级以下后，将剂量调整为原剂量的75%；≥10倍正常上限（3级）：永久停药。

1常见不良反应的分级与处理原则1.2.2胆红素升高的特殊处理方案总胆红素≥2倍正常上限（1级）：继续原剂量用药，每周复查胆红素；≥5倍正常上限（2级）：暂停用药，待指标恢复至1级以下后，将剂量调整为原剂量的50%；≥10倍正常上限（3级）：永久停药。

1常见不良反应的分级与处理原则1.3.1恶心呕吐的分级与止吐方案1级恶心呕吐：给予5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼8mgqd），继续原剂量用药；2级恶心呕吐：暂停用药，给予5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松，待症状缓解后恢复原剂量；3级恶心呕吐：暂停用药，给予静脉补液与止吐治疗，待症状缓解后将剂量调整为原剂量的75%。

1常见不良反应的分级与处理原则1.3.2腹泻的分级与补液方案1级腹泻（每日排便次数增加<4次）：给予蒙脱石散3gtid，继续原剂量用药；2级腹泻（每日排便次数增加4-6次）：暂停用药，给予蒙脱石散联合口服补液盐，待症状缓解后恢复原剂量；3级腹泻（每日排便次数增加≥7次，或出现血性腹泻）：暂停用药，给予静脉补液与抗生素治疗，待症状缓解后将剂量调整为原剂量的50%。

1常见不良反应的分级与处理原则1.4.1轻度出血的处理方案牙龈出血、皮肤瘀斑等轻度出血，继续原剂量用药，给予维生素K1等止血治疗，密切观察出血情况。

1常见不良反应的分级与处理原则1.4.2重度出血的永久停药指征呕血、黑便、咯血等重度出血，或出现颅内出血，需永久停药，并给予止血治疗与输血支持。

2剂量调整的统一原则与流程2.1首次剂量调整的时机与幅度首次出现不良反应后，需暂停用药，待不良反应恢复至1级以下后，将剂量调整为原剂量的75%，若再次出现相同等级的不良反应，需将剂量调整为原剂量的50%。

2剂量调整的统一原则与流程2.2多次剂量调整的上限与限制剂量调整的上限为原剂量，下限为原剂量的25%，若调整至最低剂量后仍出现不可耐受的不良反应，需永久停药。

2剂量调整的统一原则与流程2.3特殊人群的剂量调整特例儿童患者的剂量调整需根据体重进行计算，老年患者的剂量调整需结合体力状态与合并症情况综合评估。

3不良反应的预防与健康教育3.1患者的用药教育与注意事项需向患者详细讲解RET抑制剂的用药方法、不良反应的表现与处理方案，告知患者需空腹服用普拉替尼，与食物同服塞尔帕替尼，避免漏服或多服药物。

3不良反应的预防与健康教育3.2不良反应的自我监测指导需指导患者自我监测血压、体温、排便情况，若出现头痛、头晕、恶心呕吐、皮肤瘀斑等症状，需及时告知医师。06ONE停药指征与后续治疗的衔接方案

1永久停药的明确指征1.1不可控的3级及以上不良反应若患者出现不可控的3级及以上不良反应，如高血压危象、严重肝损伤、重度出血等，需永久停药。

1永久停药的明确指征1.2疾病进展后的停药决策若患者采用RET抑制剂治疗后出现疾病进展，需暂停用药，评估耐药机制后选择后续治疗方案，若无法获取耐药突变信息，可采用化疗联合抗血管生成治疗。

1永久停药的明确指征1.3其他特殊情况的停药指征若患者出现严重的合并症，如心力衰竭、呼吸衰竭等，无法耐受RET抑制剂治疗，需永久停药。

2停药后的后续治疗方案选择2.1化疗与免疫治疗的适配方案若患者停药后体力状态良好，可采用化疗联合抗血管生成治疗，如培美曲塞联合贝伐珠单抗，或采用免疫治疗联合化疗。

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