医学26年：恶性组织细胞病诊疗 查房课件

1疾病认知更新与流行病学特点演讲人疾病认知更新与流行病学特点01典型临床表现解析02诊断流程与鉴别诊断思路04治疗方案与预后分层05辅助检查的判读要点03目录医学26年：恶性组织细胞病诊疗查房课件各位主治医师、住院医师、规培及进修医师：大家好，今天我们教学查房讨论的核心是恶性组织细胞病（以下简称“恶组”）的规范诊疗。从我进入临床工作至今，整整26年，我累计接诊、随访过11例经病理确诊的原发恶性组织细胞病，这个疾病发病率极低，临床表现异质性强，早年误诊率超过50%，即使在当前辅助检测手段极大丰富的背景下，也很容易和其他淋巴造血系统疾病混淆，今天我们就围绕恶组的诊疗，结合我这些年的临床经验，为大家梳理完整规范的诊疗思路。接下来我们从以下几个方面逐步展开讲解。01疾病认知更新与流行病学特点疾病认知更新与流行病学特点在讲具体诊疗之前，我们首先要明确这个疾病概念的演变，这是我们正确诊断的基础。1疾病概念的演变恶组是单核-巨噬细胞系统来源的恶性克隆性增殖疾病，最早在上世纪三十年代由病理学家提出，在上世纪后期，国内一度有大量的恶组病例报道。但随着免疫病理学和分子生物学的发展，我们发现过去报道的超过80%的“恶组”实际上是其他类型的淋巴造血系统恶性肿瘤，其中最常见的是间变性大细胞淋巴瘤、EB病毒相关的T/NK细胞淋巴瘤，还有部分是反应性噬血细胞综合征。我刚参加工作第二年，就遇到过一例以持续高热、三系减少入院的19岁患者，当时按照旧的诊断标准，骨髓找到少量异常组织细胞就诊断了恶组，给予化疗后患者病情一度缓解，半年后复发死亡，多年后我们调取存档的病理切片重做免疫组化，最终更正诊断为EB病毒相关的噬血细胞综合征，这件事给我的印象非常深，也让我意识到恶组概念更新对临床诊断的重要性。目前我们所说的原发恶性组织细胞病，是指严格排除了其他淋巴造血系统肿瘤之后，真正来源于单核-巨噬细胞的恶性疾病，发病率极低。2流行病学特点目前全球范围内，原发恶组的年发病率约为0.1~0.2/10万人，也就是每百万人口中不到2例，可发生于任何年龄，以15~40岁的青壮年多见，男性发病率高于女性，男女比约为2~3:1。我国过去报道病例数多于欧美，主要原因就是过去诊断标准不完善，误诊率较高。3病因与发病机制目前恶组的具体发病机制尚未完全阐明，现有研究显示超过80%的确诊病例存在EB病毒的整合感染，部分病例可检测到BRAFV600E、KRAS等驱动基因突变，提示EB病毒感染合并基因突变可能在发病中起到核心作用，我近5年接诊的3例确诊病例中，有2例通过测序检测到了EB病毒整合，和现有研究结论一致。讲完恶组的基本认知，接下来我们结合临床实际，解析这个疾病的典型临床表现，帮助大家建立初步的临床怀疑方向。02典型临床表现解析典型临床表现解析恶组的临床表现异质性非常强，主要和恶性细胞浸润的部位有关，大致可以分为全身性非特异性症状和器官浸润特异性症状两类，还有部分特殊临床亚型。1全身性非特异性症状我接诊的所有确诊病例，首发症状都包含发热，绝大多数为不规则弛张热或稽留热，体温可超过39.5℃，应用抗生素、抗病毒治疗完全无效，这是非常重要的临床特点。其次是进行性的全身消耗表现，短时间内出现体重下降、盗汗、乏力，多数患者在发病1~2个月内就会出现明显的衰竭。此外，由于恶性细胞几乎都会侵犯骨髓，绝大多数患者会出现进行性全血细胞减少，进而带来贫血相关的头晕心悸，血小板减少带来的皮肤黏膜出血，中性粒细胞减少带来的继发感染。2器官浸润特异性表现恶性组织细胞增殖会浸润全身各个器官，不同部位浸润带来不同表现：2器官浸润特异性表现2.1肝脾淋巴结肿大超过70%的患者会出现肝脾肿大，部分患者脾脏肿大可达脐水平，淋巴结肿大相对少见，仅约30%的患者出现浅表淋巴结肿大，这一点和多数淋巴瘤不同，也是一个重要鉴别点。我2015年接诊的那例32岁男性患者，初诊时脾脏肋下5cm，肝脏肋下3cm，全身浅表淋巴结没有明显肿大，符合典型表现。2器官浸润特异性表现2.2骨髓浸润除了导致全血细胞减少，部分患者会出现骨髓坏死，带来剧烈的骨痛，进一步加快病情进展。2器官浸润特异性表现2.3消化系统浸润约20%的患者以消化道症状起病，恶性细胞浸润肠壁可以导致腹痛、腹泻、溃疡、出血，严重者会出现肠穿孔，我1999年就接诊过一例从外科转来的患者，因急性肠穿孔急诊手术，术中发现多发肠溃疡，术后病理才确诊为恶组，这类病例非常容易漏诊。2器官浸润特异性表现2.4皮肤浸润部分患者会出现皮肤结节、红斑或溃疡，好发于四肢躯干，常被误诊为皮肤感染或其他皮肤肿瘤。2器官浸润特异性表现2.5其他部位浸润少数患者会出现肺部浸润导致咳嗽、胸腔积液，颅内浸润导致头痛、偏瘫，泌尿系统浸润导致血尿、肾功能不全。3特殊临床亚型临床上还有两种特殊亚型，一种是皮肤型恶组，病变仅局限于皮肤，进展相对缓慢，预后较好；另一种是慢性型恶组，病变进展缓慢，生存期可达数年，远长于急性型恶组。我们掌握了临床表现，能够在临床中识别出可疑病例后，接下来就要掌握各类辅助检查的判读要点，明确诊断方向。03辅助检查的判读要点1常规实验室检查血常规最典型的表现是进行性全血细胞减少，约占确诊病例的90%，少数早期病例仅表现为一系或两系减少。生化检查最有提示意义的是乳酸脱氢酶（LDH）显著升高，几乎所有进展期恶组患者的LDH都高于正常上限3倍以上，这个指标可以作为我们初步筛查的重要提示。此外，多数患者会出现肝功能异常、白蛋白下降、凝血功能异常，约60%~80%的患者外周血或骨髓EB病毒DNA检测阳性。2骨髓检查骨髓穿刺涂片和活检是诊断恶组最常用的手段，需要注意的是，恶组的恶性细胞常呈灶性分布，一次骨髓穿刺阴性不能排除本病，我接诊的11例患者中，有3例第一次骨穿没有发现异常细胞，第二次换部位穿刺才找到典型的恶性组织细胞，因此临床上高度怀疑本病时，一定要做多部位骨髓穿刺活检。典型的恶性组织细胞形态为胞体大，胞浆丰富嗜碱性，核形态不规则，核染色质疏松，核仁大而明显，部分可见特征性的多核巨恶组细胞。3病理活检与免疫组化免疫组化是确诊恶组的核心依据，原发恶组的免疫表型为单核-巨噬细胞标记阳性，即CD68、CD163、溶菌酶阳性，而T细胞标记CD3、B细胞标记CD20、T细胞抗原CD30均为阴性，T细胞受体和免疫球蛋白重链基因重排为多克隆性，这一点是我们和其他易混淆疾病鉴别的关键。4影像学检查PET-CT对于发现全身隐匿性的浸润病灶、明确活检部位非常有帮助，对于骨髓穿刺阴性的可疑病例，PET-CT发现高代谢病灶后针对性活检，能够显著提高诊断阳性率，我刚才提到的2015年那例患者，第一次骨穿阴性，PET-CT发现脾脏多发高代谢病灶，之后行经皮脾穿刺活检才确诊。5分子生物学检测现在对于疑似病例，我们常规会做二代测序，一方面可以检测驱动基因突变帮助诊断，另一方面也可以排除其他克隆性淋巴造血系统疾病，还可以为后续靶向治疗提供依据。明确了辅助检查的判读要点，接下来我们梳理完整的诊断流程和鉴别诊断思路，避免误诊漏诊。04诊断流程与鉴别诊断思路1现行诊断标准目前国内外通用的原发恶组诊断标准为三点：第一，存在不明原因发热、肝脾肿大、进行性全血细胞减少、全身衰竭等典型临床表现；第二，骨髓或病灶活检中找到克隆性恶性组织细胞，免疫表型符合单核-巨噬细胞来源；第三，排除其他淋巴造血系统恶性肿瘤以及反应性组织细胞增生，三点缺一不可。2规范诊断流程我结合临床经验给大家梳理了规范的诊断流程：第一步，对于不明原因持续发热、肝脾肿大、进行性全血细胞减少、伴LDH显著升高的患者，将恶组列入核心鉴别诊断；第二步，完善多部位骨髓穿刺涂片+活检，同时做免疫组化、EB病毒DNA检测；第三步，若骨髓检查确诊，进一步做分子检测排除其他疾病，完成分期；若骨髓检查阴性，做PET-CT寻找高代谢病灶，对病灶进行活检明确诊断。3常见鉴别诊断要点临床上恶组最容易和以下几种疾病混淆，需要逐一鉴别：3常见鉴别诊断要点3.1反应性噬血细胞综合征这是最容易混淆的疾病，两者都可以有发热、肝脾肿大、全血细胞减少、组织细胞增生，但是反应性噬血细胞综合征有明确的诱因，常见为感染、风湿免疫病、淋巴瘤，没有恶性克隆性组织细胞，免疫表型为多克隆，可资鉴别。3常见鉴别诊断要点3.2间变性大细胞淋巴瘤过去超过一半误诊为恶组的病例都是这个病，它的免疫表型为CD30阳性，T细胞受体基因重排为单克隆，和恶组完全不同。3常见鉴别诊断要点3.3其他淋巴造血系统肿瘤比如急性单核细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤，都可以通过免疫表型和分子检测和恶组鉴别。3常见鉴别诊断要点3.4骨髓转移癌转移癌也会导致全血细胞减少，但是转移癌细胞上皮标记阳性，不难鉴别。明确诊断后，我们接下来讨论规范的治疗方案和预后判断。05治疗方案与预后分层1一般支持治疗恶组恶性程度高，消耗大，多数患者诊断时已经存在明显的贫血、出血、感染，支持治疗是所有治疗的基础。我们需要根据患者的情况，给予成分输血、抗感染、纠正凝血功能异常、营养支持，高热患者可给予物理降温或糖皮质激素短期退热，改善一般状况后尽早开始抗肿瘤治疗。2联合化疗目前恶组没有标准的化疗方案，临床上通常沿用侵袭性淋巴瘤的化疗方案，对于一般状况较好的年轻患者，推荐采用强烈化疗方案，比如hyperCVAD方案，或者CHOP样方案，我2015年接诊的那例32岁患者，采用hyperCVAD方案化疗4个疗程后，就达到了完全缓解。3造血干细胞移植异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈恶组的手段，因为恶组恶性程度高，单纯化疗的复发率超过70%，因此对于年轻患者，化疗达到完全缓解后，只要有合适的供体，我们都推荐尽早行异基因造血干细胞移植。刚才提到的那例患者，缓解后接受了同胞全合异基因造血干细胞移植，现在已经停药随访8年，没有复发，已经恢复正常工作，达到临床治愈。4预后特点与影响因素过去未经治疗的恶组中位生存期不到3个月，单纯化疗的中位生存期也仅为6~12个月，随着诊断水平的提高和异基因造血干细胞移植的应用，目前长期生存率已经提高到30%左右。影响预后的主要因素包括：年龄超过60岁、确诊时多器官浸润、合并噬血细胞综合征、一般状况差的患者预后极差；年轻、诊断时仅单器官受累、能够接受异基因造血干细胞移植的患者预后较好，部分可以获得长期治愈。今天我们从疾病认知更新、临床表现识别、辅助检查判读、诊断鉴别思路到规范治疗方案，系统梳理了恶性组织细胞病的完整诊疗体系，最后我们做总结：恶性组织细胞病是一种罕见的单核-巨噬细胞系统来源的恶