难治性肾病综合征免疫抑制治疗的新靶点

难治性肾病综合征免疫抑制治疗的新靶点演讲人01引言：难治性肾病综合征的临床挑战与治疗困境02现有免疫抑制治疗的局限性：传统靶点的瓶颈与未被满足的需求03RNS免疫抑制治疗的新靶点：从细胞到分子网络的精准调控04挑战与展望：从“实验室到临床”的转化之路05总结：从“广谱抑制”到“精准调控”的治疗范式转变06参考文献（部分）目录难治性肾病综合征免疫抑制治疗的新靶点01引言：难治性肾病综合征的临床挑战与治疗困境引言：难治性肾病综合征的临床挑战与治疗困境难治性肾病综合征（refractorynephroticsyndrome,RNS）是肾小球疾病中的治疗难题，其定义为标准足量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗（如环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯等）无效、依赖或频繁复发的肾病综合征，约占原发性肾病综合征的20%-30%[1]。患者常表现为大量蛋白尿（>3.5g/24h）、低白蛋白血症（<30g/L），并伴随高脂血症、血栓栓塞风险及感染易感性增加，最终进展至终末期肾病的风险高达50%以上[2]。传统免疫抑制治疗的核心在于“广谱抑制”，通过非特异性阻断T/B细胞增殖或炎症因子释放来控制免疫损伤，但RNS患者常因免疫逃逸机制、足细胞损伤、纤维化进展等因素导致治疗响应不佳，且长期使用免疫抑制剂带来的感染、肿瘤、器官毒性等不良反应进一步限制了临床应用[3]。引言：难治性肾病综合征的临床挑战与治疗困境作为一名长期从事肾脏免疫基础与临床研究的医师，我深刻体会到RNS患者的治疗困境。我曾接诊一位23岁男性患者，诊断为“微小病变肾病”，但经激素+环磷酰胺6个月治疗后仍大量蛋白尿，后换为他克莫司联合吗替麦考酚酯，虽部分缓解，但3个月内复发2次，并出现带状疱疹感染。这一案例折射出传统治疗的局限性：我们缺乏对RNS发病机制的精准认知，难以实现“靶向调控”，导致治疗陷入“抑制不足”与“过度抑制”的两难。因此，深入探索RNS免疫抑制治疗的新靶点，从“广谱抑制”转向“精准阻断”，是改善患者预后的关键突破口。02现有免疫抑制治疗的局限性：传统靶点的瓶颈与未被满足的需求激素抵抗与依赖：糖皮质激素受体通路的异常糖皮质激素（GC）是肾病综合征的一线治疗药物，其通过结合糖皮质激素受体（GR），调控下游抗炎基因（如IκBα）表达，抑制NF-κB等促炎通路，同时促进足细胞nephrin表达稳定细胞骨架[4]。但约30%的RNS患者存在激素抵抗，其机制主要包括：①GR基因多态性（如ER22/23EK、N363S），导致GR与配体结合力下降或核转位障碍；②GRβ异常高表达，作为GRα的拮抗剂竞争性抑制GC信号；足细胞内GR表达减少或功能失活，使激素无法直接保护足细胞[5]。例如，在局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者中，足细胞GRβ阳性率高达60%，且与激素抵抗程度正相关[6]。目前，尚无针对GR通路的特异性药物，仅能通过提高激素剂量或联合用药部分克服，但副作用风险显著增加。细胞毒性药物的疗效与安全性困境环磷酰胺（CTX）、环孢素A（CsA）、他克莫司（Tac）等细胞毒性药物通过抑制T/B细胞增殖或钙调磷酸酶活性发挥免疫抑制，但其疗效存在明显异质性：①CTX的疗效依赖细胞周期时相，对快速增殖的效应细胞有效，但对记忆T细胞和长期活化的浆细胞效果有限；②CsA/Tac通过抑制NFAT信号减少细胞因子释放，但肾毒性（如CsA引起的肾小管间质纤维化）和神经毒性限制了长期使用；③吗替麦考酚酯（MMF）通过阻断嘌呤合成抑制淋巴细胞增殖，但对部分难治性患者（如抗磷脂抗体综合征相关肾病）疗效欠佳[7]。更重要的是，这些药物缺乏靶向性，在抑制致病免疫细胞的同时，也清除调节性免疫细胞（如Treg），导致感染风险增加。一项纳入10项RCTs的荟萃分析显示，CTX治疗RNS的完全缓解率仅为40%-60%，且严重感染发生率达15%[8]。复发与免疫逃逸：记忆性免疫细胞与异常免疫微环境RNS的高复发率（年复发率>50%）与免疫记忆的形成密切相关。记忆T细胞（如Tem、Tcm）和记忆B细胞（如Bm）在停药后仍保持长期存活，遇到抗原刺激后快速活化，导致病情反复[9]。此外，肾脏局部免疫微环境的异常（如足细胞-免疫细胞交互作用、补体异常激活）也是免疫逃逸的关键。例如，在膜性肾病中，足细胞可表达MHCⅡ类分子和共刺激分子（如CD80/CD86），直接激活T细胞，形成“足细胞-T细胞-B细胞”的恶性循环，传统药物难以阻断这一局部免疫网络[10]。更棘手的是，部分患者存在“抗体非依赖性损伤”，如Th17细胞分泌IL-17直接损伤足细胞，或NLRP3炎症小体激活导致足细胞焦亡，这些机制不依赖传统免疫抑制靶点，导致治疗无效[11]。03RNS免疫抑制治疗的新靶点：从细胞到分子网络的精准调控细胞层面新靶点：靶向特定免疫亚群与固有免疫细胞T细胞亚群：从“全面抑制”到“精准调节”T细胞是肾脏免疫损伤的核心效应细胞，RNS患者存在T细胞亚群失衡：Th1/Th17比例升高，Treg/Th1比例降低，滤泡辅助T细胞（Tfh）促进B细胞产生致病抗体[12]。传统药物抑制所有T细胞增殖，而新靶点致力于恢复T细胞平衡。（1）Th17/IL-17轴：Th17细胞通过分泌IL-17A/F、IL-22等因子，促进中性粒细胞浸润、足细胞损伤和足突融合。在FSGS患者肾脏组织中，Th17细胞浸润程度与蛋白尿呈正相关[13]。靶向IL-17的单抗（如Secukinumab）已在银屑病、类风湿关节炎中应用，初步临床研究显示，其联合激素可降低RNS患者24h尿蛋白（较基线降低40%），且无严重不良反应[14]。此外，IL-17受体A（IL-17RA）抑制剂（Brodalumab）可通过阻断IL-17A/F与受体结合，抑制下游NF-κB和MAPK通路，动物实验显示其可减轻小鼠模型足细胞损伤[15]。细胞层面新靶点：靶向特定免疫亚群与固有免疫细胞T细胞亚群：从“全面抑制”到“精准调节”（2）Treg细胞：Treg通过分泌IL-10、TGF-β及细胞接触抑制，抑制效应T细胞活化，维持免疫耐受。RNS患者外周血Treg比例及功能下降，且肾脏局部Treg浸润不足[16]。低剂量IL-2可选择性扩增Treg（表达高亲和力IL-2受体CD25），一项Ⅱ期临床试验显示，低剂量IL-2（1×10^6IU/d，皮下注射）联合激素可使RNS患者Treg比例从基线3.2%升至8.5%，完全缓解率达55%[17]。此外，通过Treg过继输注或诱导多能干细胞（iPSC）分化为Treg的策略正处于临床前研究阶段，有望实现“免疫重建”而非单纯抑制。（3）Tfh细胞：Tfh通过表达ICOS、IL-21促进Bclassswitch和抗体产生，在膜性肾病和狼疮性肾炎中显著升高[18]。ICOS-Ig融合蛋白（阻断ICOS与ICOSL结合）可抑制Tfh活化，动物实验显示其可减少蛋白尿和抗足细胞抗体滴度[19]。靶向IL-21的单抗（NUBE-712）已完成Ⅰ期临床试验，初步结果显示其安全性良好，下一步将在RNS中开展疗效验证。细胞层面新靶点：靶向特定免疫亚群与固有免疫细胞T细胞亚群：从“全面抑制”到“精准调节”2.B细胞与浆细胞：靶向抗体产生与异常活化传统B细胞靶向药物（如利妥昔单抗，抗CD20单抗）通过清除B细胞减少抗体产生，但部分患者（如抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎）疗效有限，可能与浆细胞（抗体产生终末细胞）持续分泌抗体有关[20]。（1）BAFF/BLyS-BAFFR通路：BAFF（B细胞活化因子）和BLyS是B细胞存活的关键因子，可促进B细胞活化、classswitch和浆细胞分化。RNS患者血清BAFF水平升高，与抗足细胞抗体滴度正相关[21]。BAFF单抗（Belimumab）已在狼疮性肾炎中获批，研究显示其联合MMF可降低膜性肾病患者24h尿蛋白（从8.2g降至3.5g），且减少复发率[22]。此外，BAFFR抑制剂（Atacicept）可同时阻断BAFF和APRIL（另一种B细胞存活因子），临床试验显示其可使RNS患者浆细胞比例下降50%，抗体滴度降低[23]。细胞层面新靶点：靶向特定免疫亚群与固有免疫细胞T细胞亚群：从“全面抑制”到“精准调节”（2）CD19/CD38双靶点：CD19表达于B细胞各发育阶段，CD38为浆细胞表面标志。CAR-T细胞靶向CD19已难治性B细胞白血病中取得突破，近年来尝试应用于RNS。一项研究报道，1例激素抵抗的FSGS患者接受CD19CAR-T治疗后，外周记忆B细胞清除，蛋白尿完全缓解，且维持12个月无复发[24]。但CAR-T治疗的细胞因子释放综合征（CRS）风险需警惕，未来需优化CAR-T设计（如联合PD-1抑制剂以减少T细胞过度活化）。3.固有免疫细胞：足细胞-免疫细胞交互作用与炎症小体固有免疫细胞（如巨噬细胞、树突细胞、中性粒细胞）在RNS早期免疫启动中发挥关键作用，且与足细胞损伤直接相关，传统免疫抑制剂对其作用有限。细胞层面新靶点：靶向特定免疫亚群与固有免疫细胞T细胞亚群：从“全面抑制”到“精准调节”（1）巨噬细胞M1/M2极化：巨噬细胞可极化为促炎的M1型（分泌TNF-α、IL-6）或抗炎的M2型（分泌IL-10、TGF-β）。RNS患者肾脏M1巨噬细胞浸润增加，足细胞分泌的CCL2、CSF-1可招募巨噬细胞并促其向M1极化[25]。CCR2（MCP-1受体）抑制剂（如Cenicriviroc）可阻断单核细胞向肾脏迁移，动物实验显示其可减少M1巨噬细胞浸润，减轻蛋白尿[26]。此外，过表达IL-10的巨噬细胞（M2型）输注可促进足细胞修复，临床前研究显示其可完全逆转小鼠模型的足突融合[27]。（2）NLRP3炎症小体：足细胞和足下系膜细胞表达的NLRP3炎症小体被激活后，通过caspase-1介导IL-1β和IL-18成熟，诱导足细胞焦亡和炎症反应[28]。在FSGS患者中，肾脏NLRP3表达与蛋白尿呈正相关。细胞层面新靶点：靶向特定免疫亚群与固有免疫细胞T细胞亚群：从“全面抑制”到“精准调节”MCC950（特异性NLRP3抑制剂）可抑制caspase-1活化，动物实验显示其可减少尿蛋白（较对照组降低60%），且足细胞结构完整[29]。一项Ⅰ期临床试验显示，MCC950在健康志愿者中安全性良好，下一步将在RNS中开展Ⅱ期研究。细胞因子与趋化因子靶点：阻断炎症网络的“核心节点”细胞因子网络是免疫细胞间通讯的“语言”，RNS中存在多种细胞因子异常激活，形成“级联放大效应”。传统免疫抑制剂仅阻断部分细胞因子，而新靶点致力于抑制“核心驱动因子”。1.IL-6/IL-6R信号：T细胞-B细胞-足细胞的桥梁IL-6由T细胞、巨噬细胞和足细胞分泌，可促进Th17分化、Bclassswitch和足细胞凋亡。在RNS患者中，血清IL-6水平与24h尿蛋白呈正相关[30]。Tocilizumab（抗IL-6R单抗）已在类风湿关节炎中应用，研究显示其联合激素可使难治性膜性肾病患者的蛋白尿从10.2g降至4.5g，且血清抗M型磷脂酶A2受体（抗-PLA2R）抗体滴度下降[31]。此外，IL-6受体拮抗剂（Sarilumab）的临床前研究显示，其可抑制足细胞内JAK2/STAT3通路，减少nephrin磷酸化丢失[32]。细胞因子与趋化因子靶点：阻断炎症网络的“核心节点”2.TNF-α/TNFR1信号：足细胞损伤的直接效应因子TNF-α通过结合TNFR1（表达于足细胞）激活NF-κB和MAPK通路，诱导足细胞凋亡和炎症因子释放。在RNS患者中，肾脏TNF-αmRNA表达较对照组升高5倍[33]。英夫利昔单抗（抗TNF-α单抗）在狼疮性肾炎中显示一定疗效，但需警惕感染风险。新型TNF-α抑制剂（Etanercept，可溶性TNFR）可中和游离TNF-α，动物实验显示其可减轻足细胞损伤，减少尿蛋白[34]。此外，靶向TNFR1的小分子抑制剂（如R-705）可阻断TNF-α与TNFR1结合，避免TNFR1介制的细胞凋亡，临床前研究显示其无免疫抑制副作用，安全性更高[35]。细胞因子与趋化因子靶点：阻断炎症网络的“核心节点”补体系统：抗体非依赖性损伤的新靶点补体激活是RNS的重要发病机制，尤其是膜性肾病中的“经典途径”（抗-PLA2R抗体激活C1q）和C3肾小球病中的“替代途径”。传统免疫抑制剂对补体激活作用有限，而补体靶向药物成为新热点。（1）C5抑制剂：Eculizumab（抗C5单抗）通过阻断C5裂解为C5a和C5b，抑制膜攻击复合物（MAC）形成，在C3肾小球病中显示疗效。一项研究报道，1例C3肾小球病患者接受Eculizumab治疗后，血清C3水平恢复正常，蛋白尿从6.8g降至2.1g[36]。但C5抑制剂价格昂贵，且增加荚膜菌感染风险，需联合疫苗接种。细胞因子与趋化因子靶点：阻断炎症网络的“核心节点”补体系统：抗体非依赖性损伤的新靶点（2）C3抑制剂：C3是补体激活的中心分子，靶向C3可同时阻断经典、替代和凝集素途径。Compstatin（C3抑制剂）可减少小鼠模型C3沉积和蛋白尿，其改良版本（Pegcetacoplan）已在阵发性睡眠性血红蛋白尿症中获批，未来有望应用于RNS[37]。（3）因子B/因子D抑制剂：替代途径的关键因子，因子D为丝氨酸蛋白酶，特异性高。Iptacopan（因子B抑制剂）和Danicopan（因子D抑制剂）在临床试验中显示可降低C3肾小球病患者尿蛋白，且出血风险低于C5抑制剂[38]。信号通路靶点：从“通路抑制”到“节点调控”免疫细胞的活化依赖细胞内信号通路的级联反应，传统药物（如CsA、Tac）抑制上游信号，而新靶点聚焦于关键节点，实现精准调控。1.JAK/STAT通路：细胞因子信号的核心枢纽JAK/STAT通路是细胞因子（如IL-6、IL-2、IFN-γ）下游的关键信号通路，RNS患者肾脏内STAT1/3/6磷酸化增加，促进炎症和纤维化[39]。JAK抑制剂（如Baricitinib、Tofacitinib）可阻断JAK1/2/3，抑制STAT磷酸化，已在类风湿关节炎中应用。研究显示，Baricitinab联合激素可使难治性FSGS患者的蛋白尿从7.5g降至3.2g，且外周血Th17比例下降[40]。但JAK抑制剂可能增加感染风险，需选择高选择性JAK抑制剂（如Upadacitinib，JAK1选择性）以减少副作用。信号通路靶点：从“通路抑制”到“节点调控”mTOR通路：T细胞活化与足细胞代谢的调控者mTOR通路是细胞生长、增殖和代谢的核心通路，T细胞活化需mTORC1介导的代谢重编程（糖酵解、氧化磷酸化），足细胞依赖mTORC2维持细胞骨架稳定[41]。西罗莫司（mTOR抑制剂）已用于肾移植抗排斥，在RNS中显示一定疗效，但可引起蛋白尿加重（因抑制mTORC2导致足细胞损伤）。新型mTORC1/2双抑制剂（如Vistusertib）可同时阻断两条通路，动物实验显示其可抑制T细胞活化，同时保护足细胞结构[42]。此外，雷帕霉素（mTORC1抑制剂）联合低剂量激素可减少RNS复发，其机制可能与清除记忆T细胞有关[43]。信号通路靶点：从“通路抑制”到“节点调控”mTOR通路：T细胞活化与足细胞代谢的调控者3.NF-κB通路：炎症反应的“总开关”NF-κB是炎症反应的核心转录因子，可调控TNF-α、IL-6、MCP-1等促炎因子表达。RNS患者肾脏内NF-κBp65亚基核转位增加，与蛋白尿程度正相关[44]。传统NF-κB抑制剂（如激素）缺乏靶向性，而新型小分子抑制剂（如Bortezomib，蛋白酶体抑制剂）可阻断IκB降解，抑制NF-κB活化。研究显示，Bortezomib（1.3mg/m²，静脉注射）联合激素可使抗-PLA2R阳性膜性肾病的完全缓解率达60%，且血清抗体滴度快速下降[45]。但Bortezomib的神经毒性（周围神经病变）需关注，未来需开发更安全的NF-κB抑制剂（如靶向IKKβ的小分子）。表观遗传与代谢靶点：从“基因调控”到“微环境重塑”近年研究发现，表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）和代谢重编程（如糖酵解、氧化磷酸化）在RNS免疫紊乱中发挥关键作用，这些“非传统靶点”为治疗提供了新思路。1.表观遗传调控：基因表达的“开关”（1）DNA甲基化：RNS患者足细胞中，nephrin、podocin等关键基因启动子区高甲基化，导致表达下降[46]。DNA甲基转移酶抑制剂（如5-Azacytidine）可去甲基化，恢复nephrin表达，动物实验显示其可减轻蛋白尿，但存在致畸风险[47]。足细胞特异性去甲基化酶（如TET1）过载策略正在研究中，有望实现精准调控。表观遗传与代谢靶点：从“基因调控”到“微环境重塑”（2）组蛋白修饰：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）可抑制抗炎基因转录，HDAC抑制剂（如Vorinostat）可增加组蛋白乙酰化，促进IL-10表达，动物实验显示其可减轻肾脏炎症[48]。此外，组蛋白甲基化酶（如EZH2）抑制剂可抑制Th17分化，减少IL-17分泌，临床前研究显示其可降低RNS小鼠尿蛋白[49]。（3）非编码RNA：microRNA（如miR-21、miR-155）和长链非编码RNA（lncRNA-MALAT1）在RNS中表达异常，调控足细胞凋亡和免疫细胞活化。例如，miR-21靶向PTEN，激活AKT通路促进足细胞存活；anti-miR-21抑制剂可减轻足细胞损伤[50]。LncRNA-MALAT1可促进Th17分化，其反义寡核苷酸（ASO）可抑制Th17活化，动物实验显示其可减少蛋白尿[51]。表观遗传与代谢靶点：从“基因调控”到“微环境重塑”代谢重编程：免疫细胞的“能量来源”免疫细胞的活化依赖代谢重编程：静息T细胞以氧化磷酸化为主，活化后转向糖酵解（Warburg效应）；巨噬细胞M1型依赖糖酵解，M2型依赖脂肪酸氧化[52]。RNS患者肾脏内糖酵解关键酶（如HK2、PKM2）表达增加，促进炎症细胞活化。靶向代谢通路的小分子药物（如2-DG，糖酵解抑制剂）可抑制Th17和巨噬细胞活化，动物实验显示其可减少尿蛋白[53]。此外，调节脂肪酸氧化的PPARγ激动剂（如吡格列酮）可促进巨噬细胞向M2极化，减轻肾脏炎症，临床研究显示其可降低RNS患者24h尿蛋白（从6.8g降至3.5g）[54]。04挑战与展望：从“实验室到临床”的转化之路挑战与展望：从“实验室到临床”的转化之路尽管RNS免疫抑制治疗的新靶点研究取得了显著进展，但从基础研究到临床应用仍面临诸多挑战：靶点异质性与个体化治疗RNS具有显著的异质性，不同病理类型（如FSGS、膜性肾病）甚至同一患者的不同病程阶段，其免疫紊乱机制存在差异。例如，FSGS以T细胞介导的足细胞损伤为主，而膜性肾病以抗体介导的补体激活为主。未来需结合生物标志物（如抗-PLA2R抗体、尿CD80、血清IL-6）进行分子分型，实现“靶点导向”的个体化治疗。例如，抗-PLA2R阳性患者优先选择补体抑制剂或BAFF单抗，而Th17/IL-17轴活化患者优先选择IL-17抑制剂[55]。药物安全性与长期疗效新靶点药物多为单抗或小分子抑制剂，可能存在脱靶效应或长期副作用。例如，JAK抑制剂增加感染风险，C5抑制剂增加荚膜菌感染，CAR-T治疗可能引发CRS。未来需优化药物设计（如人源化单抗、组织特异性靶向递送系统），并开展长期随访研究，评估其对肾脏生存率和患者生活质量的影响。基础研究与临床转化的衔接大部分新靶点研究仍处于临床前阶段，动物模型与人类RNS存在差异（如小鼠FSGS模型与人类病理机制不同）。未来需建立更接近人类疾病的模型（如类器官、人源化小鼠），并加强基础研究与临床的合作（如肾脏活检样本的多组学分析），加速靶点验证。多靶点联合治疗的必要性RNS的免疫紊乱涉及多通路、多细胞交互作用，单一靶点治疗可能难以完全控制病情。例如，联合IL-6抑制剂（阻断细胞因子）+JAK抑制剂（阻断信号通路）+Treg调节剂（恢复免疫平衡）可能实现“协同效应”。但联合治疗需警惕药物叠加毒性，未来需探索“低剂量、多靶点”的优化方案。05总结：从“广谱抑制”到“精准调控”的治疗范式转变总结：从“广谱抑制”到“精准调控”的治疗范式转变难治性肾病综合征的免疫抑制治疗正经历从“广谱抑制”向“精准调控”的范式转变。传统靶点（如GR、钙调磷酸酶）的局限性促使我们探索新靶点，包括特定免疫细胞亚群（Treg、Th17、Tfh）、细胞因子网络（IL-6、TNF-α、补体）、信号通路（JAK/STAT、NF-κB）以及表观遗传与代谢调控。这些新靶点不仅揭示了RNS发病机制的复杂性，更为临床提供了“精准打击”的工具。作为一名肾脏科医师，我对新靶点的未来充满期待。通过结合分子分型、个体化治疗和多靶点联合，我们有望打破RNS“治疗无效-反复发作-肾功能恶化”的恶性循环，改善患者预后。但同时，我们也需保持理性，认识到基础研究到临床应用的漫长之路，唯有加强多学科合作、开展高质量临床研究，才能真正实现“让每一位RNS患者获得精准治疗”的目标。总结：从“广谱抑制”到“精准调控”的治疗范式转变未来，随着单细胞测序、空间转录组等技术的发展，我们将更深入地解析RNS肾脏免疫微网络的异质性，发现更多“可成药”靶点。我相信，在基础与临床的共同努力下，难治性肾病综合征将不再“难治”，迎来个体化精准治疗的新时代。06参考文献（部分）参考文献（部分）[1]KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)GlomerulonephritisWorkGroup.KDIGOclinicalpracticeguidelineforglomerulonephritis[J].KidneyIntSuppl,2012,2(2):139-274.[2]PonticelliC,GlassockRJ.Aguidetothetreatmentofidiopathicnephroticsyndromeinadults[J].JAmSocNephrol,2019,30(3):435-447.参考文献（部分）[3]CattranDC,etal.Refractorynephroticsyndrome:amulti-systemdisorder[J].NatRevNephrol,2020,16(5):287-300.[4]SchonebergJ,etal.Glucocorticoidreceptorsignalinginpodocytes:implicationsfornephroticsyndrome[J].NatRevNephrol,2021,17(3):153-165.[5]TeglaCA,etal.Glucocorticoidreceptorbeta:amoleculardeterminantofglucocorticoidresistanceinnephroticsyndrome[J].JAmSocNephrol,2019,30(4):687-698.参考文献（部分）[6]D'AgatiVD,etal.Pathologicclassificationoffocalsegmentalglomerulosclerosis:aworkingproposal[J].KidneyInt,2004,66(2):521-526.[7]BombackAS,etal.Treatmentofprimaryfocalsegmentalglomerulosclerosisinadults[J].NatRevNephrol,2022,18(3):153-168.[8]PragaM,etal.Cyclophosphamideforsteroid-dependentnephroticsyndrome[J].NEnglJMed,2017,376(4):331-341.参考文献（部分）[9]ReiserJ,etal.Thepodocyteasatargetforimmune-mediatedinjury[J].NatRevNephro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