认知功能障碍与骨质疏松症关联的研究进展总结2026

认知功能障碍与骨质疏松症关联的研究进展总结2026在全球人口老龄化加速的背景下，认知功能障碍与原发性骨质疏松症作为与衰老密切相关的退行性疾病，已成为威胁老年群体健康的两大公共卫生挑战。流行病学数据显示，截至2021年，我国现存的阿尔茨海默病（Alzheimer′sdisease，AD）及其他痴呆的患病人数约1600万例，约占全球患病人数的29.8%。其中因AD及其他痴呆导致的死亡人数约49万例，约占全球死亡人数的25.2%

［1］

。根据2018年中国骨质疏松症流行病学调查结果，50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%

［2］

。痴呆及骨质疏松症造成的骨折给家庭和社会带来巨大负担。2021年，全球AD及其他痴呆的疾病负担约36百万人年，其中27.7%的负担来源于我国

［1］

，而我国脆性骨折患者每年的相关医疗成本约为94.5亿美元，预计2035年将增长1倍

［3］

。认知功能障碍和骨质疏松症是中老年人群常见的慢性病，在传统疾病分类中属于不同系统，但近20年来的研究逐步证实两者存在双向关联。一项纳入10项研究的meta分析显示，认知障碍患者罹患骨质疏松的风险显著增加（

RR=1.56，95%

CI：1.30~1.87），其中阿尔茨海默病患者的风险更高（

RR=1.70，95%

CI：1.23~2.37）

［4］

，认知功能下降可能导致步态和平衡障碍，增加跌倒风险，进而引发骨折

［5］

，即认知功能障碍人群表现出更高的骨质疏松症和骨折风险。任昀等

［6］

的研究指出，骨质疏松症与认知功能障碍之间的关联可能与慢性炎症、氧化应激、维生素D缺乏及激素调节异常等共同病理机制相关。尽管多项研究证实两者存在关联，但相关研究证据较为分散，需进行系统整理与归纳。本文通过整合流行病学证据、骨密度与骨相关代谢指标机制研究，旨在阐明认知功能障碍与骨质疏松症的关联性并探索其临床意义，为老年痴呆的早期识别与综合管理提供思路，并为之后深入进行主观认知下降（subjectivecognitivedecline，SCD）与骨密度、骨代谢指标等相关性研究提供理论基础。一、文献检索策略检索PubMed、WebofSeience、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普（VIP）等数据库，检索时间设定为建库至2025年10月，中文检索词包括“认知功能障碍或痴呆或阿尔茨海默病”“骨质疏松症”“骨密度”“骨钙素”“25羟维生素D”“甲状旁腺激素”，英文检索词包括“CognitiveImpairmentORDementiaORAlzheimer′sdisease”“OsteoporosisORBoneMineralDensity”“Osteocalcin”“25（OH）D”“Parathyroidhormone”。纳入标准：文献内容涉及认知功能障碍与骨质疏松症、认知功能障碍与骨密度的相关性、骨代谢指标与认知功能的共同病理机制、社区对骨质疏松症的治疗。排除标准：偏离主题、样本量过小、非中英文文献及质量差的文献。最终纳入文献43篇。二、AD的疾病进程及主观认知下降的概念认知功能障碍的病因复杂，主要分为不可逆的神经退行性病变、脑血管疾病以及由其他原因如营养代谢、中毒、自身免疫与炎症等问题引发的潜在可逆性认知损害。以AD为代表的神经退行性病变是导致认知功能障碍的首要原因，占比高达63%~70%，已成为全球公共卫生领域的重大挑战

［

1］

。然而现有药物治疗对认知功能改善效果甚微，所以早期干预成为突破现有治疗困境的关键。《中国阿尔茨海默病报告2024》强调，阿尔茨海默病的诊断需从传统临床诊断模式转向生物学标志物诊断模式，并引入了2023年国际阿尔茨海默病协会提出的ATN（VIS）诊断框架

［

1］

。尽管ATN（VIS）框架极大地提升了AD诊断的精准性，但其标志物主要反映大脑内部的病理变化。近年发现骨代谢指标可能通过多种途径影响认知功能

［

7］

。因此，外周血中的骨代谢标志物（如骨钙素、25-羟维生素D等）可能为早期发现和诊断AD提供重要信息。根据AD连续发展过程，其进程可划分为3个阶段，分别是临床前期（以主观认知下降为主要特征）、前驱期［即轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）］及痴呆期。其中，主观认知下降作为AD的临床前期，于2014年由国际工作组确立标准化定义，特指个体在认知测试表现未受损的情况下自我感知的认知能力下降

［

8］

。研究发现，约7.2%的主观认知下降人群会发展为痴呆，20.8%可能会进展为MCI，主观认知下降人群罹患AD的风险是非主观认知下降人群的2.17倍

［

8］

。一项针对3项前瞻性队列研究（

n=4431）的荟萃分析表明，较高的基线骨密度与显著降低的痴呆及AD发病风险相关（

HR=0.91，95%

CI：0.84~0.995）

［

9］

，提示骨代谢异常可能早于显著认知损害出现。然而，当前研究多聚焦于AD确诊后的共病分析，针对主观认知下降阶段慢性疾病相互作用的研究仍有限。未来需要进一步探索主观认知下降与骨密度、骨代谢相关指标的关系，深入了解骨质疏松症与AD之间的关系，帮助建立基于多维度生物标志物的风险评估模型，为AD的二级预防提供新靶点。三、骨质疏松症及骨密度与认知功能障碍的相关性骨质疏松症是一种以骨质流失、骨量低下、骨微结构破坏和骨脆性增加为特征的全身性疾病，其诊断依赖于脆性骨折的影像学证据或双能X线吸收法（dual-energyX-rayabsorptiometry，DXA）测量的骨密度值。既往研究发现，骨质疏松症与认知功能障碍相关。我国一项针对社区老年人的研究发现骨质疏松症与MCI高风险相关（

OR=1.389，95%

CI：1.021~1.888）

［

10］

。根据现有研究证据，不同身体部位的骨密度与认知障碍的关联存在差异

［

11,12］

。大规模流行病学数据显示，50岁及以上无痴呆或中风病史的成年人中，低骨密度与认知障碍风险显著相关，其中股骨颈骨密度是预测痴呆发病最稳定的关联因素之一

［

11］

，意味着其预测价值较其他部位相对更为显著，可能成为痴呆风险分层的补充工具，但其临床效用尚需前瞻性研究进一步验证。对北京地区578例60岁以上居民进行研究，结果显示腰椎骨密度越低，简易精神状况量表分数（mini-mentalstateexamination，MMSE）越差，且这种关联是独立的

［

12］

，但也有研究并未支持腰椎骨密度与痴呆风险存在显著关联

［

11，13］

，与前期研究存在分歧。现有研究提示骨骼部位的生物学差异可能影响其与认知功能的关联强度

［

11］

，腰椎主要由多孔的松质骨构成，而股骨等长骨外层由致密的皮质骨为主，内部仅有少量松质骨，且皮质骨的代谢受机械应力调控更显著。运动功能减退作为痴呆的中晚期表现，可能通过Wnt/β-catenin等信号通路同时影响骨重建与神经可塑性调节，这为不同解剖部位骨密度与认知功能障碍风险之间的差异提供了合理解释。这种结构差异提示，皮质骨密度的改变可能与痴呆风险关系更为密切。此外，样本量、随访时间不同或既往研究的横断面设计不同也有可能导致不同的结果。Xiao等

［

11］

的队列研究进一步发现，低股骨颈骨密度与全因痴呆风险显著相关（

HR=1.12，95%

CI：1.02~1.23），且在痴呆临床前期（基线后10年内）关联尤为显著（

HR=2.03，95%

CI：1.39~2.96），表明骨密度可能在痴呆临床前期（如MCI阶段）预测效能更强。横断面研究则揭示了骨密度与认知状态的剂量-反应关系

［

14］

。徐爱红等

［

14］

通过分组比较发现，认知障碍组的股骨颈骨密度和腰椎L1~L4骨密度水平均低于单纯骨质疏松组（

P<0.05），更为重要的是，MMSE评分与股骨颈骨密度及腰椎骨密度呈中度正相关（

P<0.05），表明骨量流失程度与认知功能减退存在同步性。这些发现提示骨质疏松症可能与认知功能障碍存在一定关联。为明确骨密度动态变化与认知衰退的时序关系，需开展多中心前瞻性研究，并尝试以骨代谢调节为切入点探索延缓认知衰退的预防措施。四、骨代谢相关指标与认知功能障碍的关系（一）骨钙素骨骼是一个结构器官，也是一个内分泌器官，能够分泌骨钙素影响包括认知在内的多个生理功能。骨钙素不仅可作为成骨细胞活性的生物标志物，还能透过血脑屏障，与特定脑区的神经元相互作用。骨钙素主要功能是抑制海马区神经元的凋亡，促进单胺类神经递质的合成，同时抑制γ-氨基丁酸的生成，这种神经递质平衡的改变可能是骨钙素改善情绪障碍和记忆缺陷的分子基础

［

15］

。骨钙素通过促进肌肉分泌白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），后者反作用于成骨细胞以释放活性骨钙素

［

16］

。IL-6作为炎症因子发挥诸多生理活性，除参与骨代谢调控外，还涉及神经炎症和突触可塑性调节，表明骨钙素及IL-6可能参与骨质疏松症与认知功能障碍的共同发病机制。此外，骨钙素必须经维生素K介导的γ-羧化激活后才能发挥其生理功能。维生素K不仅是骨钙素γ-羧化激活的必需因子，还通过调控多种维生素K依赖性蛋白及调节脑内脂质代谢过程参与神经保护，维生素K缺乏可导致骨钙素及相关蛋白功能受限，从而可能通过“骨-脑轴”通路影响认知功能

［

17］

，因此通过营养干预如补充维生素K以确保骨钙素的充分活化，可能是未来干预认知衰退的潜在途径。动物实验证实，外源性骨钙素可有效改善小鼠海马依赖性记忆，骨钙素表达沉默会导致啮齿类动物出现显著的行为表型异常，包括情感障碍和空间记忆受损

［

18］

，表明骨钙素对认知功能至关重要，而外源性补充骨钙素能够恢复其认知能力

［

19］

。然而，近期一项针对AD患者的大型临床研究发现，患者血浆和脑脊液中的骨钙素水平反而显著升高，且升高程度与Aβ和Tau病理严重度及认知功能下降呈正相关，研究者认为这可能是AD病理状态下骨-脑轴的一种代偿性反应或骨代谢紊乱的信号

［

20］

。大量临床研究进一步支持骨钙素与认知功能的关联。Logistic回归分析显示，较高的骨钙素水平是认知功能的独立保护因素，骨钙素水平升高与认知功能障碍的发生呈负相关（

OR=0.91，95%

CI：0.86~0.96）

［

7］

。一项病例对照研究表明，与健康对照组相比，AD患者的维生素D及骨钙素水平明显降低。在男性早期AD组中，骨吸收标志物包括尿脱氧吡啶啉/肌酐比及尿钙/肌酐比和骨形成标志物骨钙素均显著高于健康组

［

21］

。还有研究表明，骨钙素可能通过调控脂质及糖代谢，间接影响中枢神经系统功能

［

16］

。上述结果表明，认知功能障碍可能伴随着骨钙素水平异常，高骨钙素水平或许是认知功能的保护因素。近年来的研究也揭示了AD与骨形成抑制的直接关联。实验研究表明，AD的病理状态可导致大脑中的Aβ沉积，同样会引起骨组织中Aβ的异常沉积，并伴随自噬活性的普遍降低

［

22］

。这一病理状态直接导致了骨形成功能的显著抑制，具体表现为骨形成的关键标志物骨钙素水平和矿化沉积率的下降。自噬功能下降是阿尔茨海默病与骨质疏松的共同病理环节，而通过抑制miR-9-5p和miR-331-3p靶向上调视神经蛋白（optineurin，OPTN）和SQSTM1/P62（sequestosome-1），有望同时缓解两者的病理表现，该发现为解决AD与骨质疏松症共病问题提供了潜在的临床干预靶目标。综上，多数研究认为较高骨钙素水平对认知功能具有保护作用

［

7，21］

，骨钙素水平异常与认知功能障碍和骨质疏松症的共病机制密切相关

［

16,17,18,19］

。少数研究发现骨钙素水平升高反而有更严重的脑病理变化和更差的认知表现

［

20］

。目前关于骨钙素与认知功能关系的研究结论不一致，这种差异可能与研究人群、疾病阶段或骨钙素的不同分子形态有关。（二）25-羟维生素D［25-hydroxyvitaminD，25（OH）D］羟维生素D作为钙磷代谢调节的关键因子，是维生素D在体内的主要贮存形式，与认知功能的关系已成为神经科学领域的研究热点。研究指出，25（OH）D可通过多种机制发挥神经保护作用，包括诱导神经保护机制、调节氧化应激水平、维持钙稳态及抑制炎症反应等

［

23,24,25］

。25（OH）D可能通过增强大脑对β-淀粉样蛋白（Aβ）的清除能力，进而抑制淀粉样斑块的沉积

［

23］

。25（OH）D还能够中和过量活性氧，从而保护神经元免受氧化损伤

［

24］

。除此之外，25（OH）D通过调节钙相关基因表达，维持神经元内钙离子平衡，其缺乏会引发钙超载，进而激活毒性酶促反应、加剧氧化应激，并与Aβ沉积形成恶性循环，共同加剧神经变性进程

［

24］

。不仅如此，维生素D缺乏通过解除对炎症小体通路的抑制，触发细胞凋亡，导致IL-1β和IL-18大量释放，进而通过神经炎症通路损害认知功能

［

25］

。一项汇总分析结果证实血清25（OH）D浓度与痴呆、AD及认知障碍的风险之间存在显著负相关

［

26］

。而以美国老年人群为例的研究进一步证实维生素D缺乏（<50nmol/L）与老年人较低的数字符号替换测验（digitsymbolsubstitutiontest，DSST）得分相关（

aOR=1.62，95%

CI：1.03~2.53），即信息处理速度与工作记忆较差

［

27］

。Liu等

［

28］

的研究结论显示与维生素D充足者（≥30ng/ml）相比，维生素D缺乏者（<20ng/ml）患MCI的风险增加了约3倍（

OR=2.96，95%

CI：1.06~8.26），意味着维持充足维生素D水平对于认知保护的重要性。如上文所述，25（OH）D缺乏与老年人认知功能下降和认知障碍风险增加存在关联，维持充足的25（OH）D水平对于预防认知衰退至关重要，但有研究表明其保护作用存在最优范围，将水平提升至远高于正常范围可能并无额外益处

［

29］

。英国生物样本库超过44万人的队列研究证实，两者存在显著的“L型”剂量反应关系（

P-trend<0.001），表明在维生素D水平较低时，其风险预防效应最为明显

［

29］

。Chen等的

［

30］

系统综述与荟萃分析也指出，维生素D补充在基线维生素D缺乏（<20ng/ml）或认知脆弱人群中效果显著，但对特定认知领域无显著作用，且最有效的干预模型是根据基线水平优化剂量以纠正维生素D缺乏，而非采用固定的补充方案。NHANES研究揭示了这种关系可能存在一个最佳平衡点，即血清25（OH）D浓度处于81~98nmol/L时，认知障碍的风险最低（

OR=0.56，95%

CI：0.36~0.87）

［

31］

。这些发现对预防和管理痴呆人群具有重要启示，对于AD人群干预的重点应放在纠正和预防人群中的维生素D缺乏上，从而有希望有效地降低痴呆风险。相反，盲目追求超高水平的维生素D补充，对于认知健康可能并非必要。须指出，现有研究结果存在差异。部分研究未发现25（OH）D水平与认知功能评分或痴呆风险的相关性

［

32］

，这可能是因为反向因果关系干扰研究结论。血清25（OH）D的水平受饮食摄入和阳光照射影响，定期日晒可调节25（OH）D浓度从而影响骨密度。认知功能障碍长期阳光暴露不足和膳食摄入减少可导致维生素D缺乏，使皮肤维生素D合成受到影响。目前现有研究受限于样本量较小、随访周期短及混杂因素控制不足等局限性，未来需通过扩大样本、延长观察周期及完善多因素分析，以更精准地阐明25（OH）D在认知障碍发生发展中的作用机制。（三）甲状旁腺素（parathyroidhormone，PTH）PTH作为钙磷代谢的核心调控因子，其升血钙、降血磷的生理功能已获广泛认识。近年研究发现，PTH可通过血脑屏障并作用于中枢神经系统的受体，提示PTH可能参与神经认知功能的调控。多项临床观察支持了这一可能性，在原发性甲状旁腺功能亢进（primaryhyperparathyroidism，PHPT）患者中，PTH水平与MMSE评分呈负相关（Spearman′s

ρ=-0.42，

P<0.05），且该关联在一定程度上由较差的睡眠质量所中介

［

33］

。另外，Sikjaer等

［

34］

在相关研究中指出甲状旁腺功能减退症患者存在海马体体积缩小等大脑结构改变，并伴随处理速度、记忆和执行功能等客观认知领域的损害。干预性研究也证实了两者关系，接受继发性甲状旁腺功能亢进（secondaryhyperparathyroidism，SHPT）治疗的老年终末期肾病患者中，痴呆发生率为6例/100人年，较未治疗者（11例/100人年）显著降低，其痴呆风险下降了42%（

aHR=0.58，95%

CI：0.56~0.59）

［

35］

。尽管现有研究证明两者存在关联，但部分结论却相互矛盾。一项研究人群为血液透析患者的研究指出，不同认知障碍组别间的PTH水平差异无统计学意义（

P=0.664）

［

36］

。关于PTH影响认知功能的潜在机制，目前存在多种解释。其一，PTH通过调控钙稳态可能引发脑血管钙化及神经元钙超载，进而促进淀粉样蛋白沉积和细胞凋亡

［

37］

。其二，PTH与维生素D的负反馈调节失衡可能形成双重风险，特别是在慢性肾病患者中，继发性甲状旁腺功能亢进与维生素D缺乏的协同作用可能加剧认知损害

［

37］

。其三，实验数据表明升高的PTH可导致局部脑血流量下降，这一血流动力学改变可能加速神经退行性变进程

［

38］

。这些观察性研究存在局限性，容易受反向因果关系的影响，痴呆人群户外活动减少、饮食改变，可能影响维生素D状态并继发性地升高PTH，病例对照研究尤其容易受到这种偏倚的影响，加之二者关系可能存在人群异质性或中介因素干扰。五、基于社区的干预措施基于疾病进展的不可逆性特征，早期干预措施的建立至关重要。基层医疗体系人群覆盖面广、贴近社区，能够对中老年群体进行定期骨密度检测及认知功能筛查，从而早期识别老年痴呆高风险人群。AD与骨质疏松症存在共同的病理机制，如炎症反应及氧化应激，为协同干预提供了科学依据。既往实践证明，通过健康教育、体能锻炼及饮食调整等行为干预，有助于改善骨密度水平，对防控骨质疏松具有积极作用

［

2］

，这也为基于生活方式干预降低神经退行性疾病风险提供了思路。然而，在现实医疗实践中，骨质疏松症的管理仍面临挑战。受限于骨密度检测普及率偏低，相当比例病例长期处于未确诊状态，这直接削弱了疾病二级预防的实施效果。不仅如此，患者治疗依从性存在明显差距。最新研究表明仅约24%符合筛查指征的患者（如≥65岁女性或≥70岁男性）接受骨密度检测，而在治疗阶段，尽管医生报告>67%的患者坚持用药，实际取药率却仅40%，提示真实依从性可能更低

［

39］

。在此背景下，社区被认为是慢性疾病全程管理的理想平台，其能够将早期筛查、治疗与持续监测整合成连贯的综合体系，实现从预防到照护的无缝衔接。《中国阿尔茨海默病报告2024》也明确指出，构建以社区为基础的“筛查-干预-照护-支持”一体化综合体系，是应对阿尔茨海默病挑战的最优策略

［

1］

。针对上述问题，构建“医院-社区-家庭”三级联动的系统化防控模式具有重要现实意义。具体来说就是依托签约家庭医生实现长期追踪，整合多学科团队、云健康平台及定期随访体系来提升老年群体健康管理的连续性与依从性。有学者对“医院-社区-家庭一体化管理路径”进行了实践报道，结果显示在该管理模式下，通过康复训练督导、用药依从性监测及心理支持等，患者的治疗规范性及相关结局有所改善

［

40］

。非药物干预层面，不同方式可以进行互补。研究显示，太极训练具有双重获益特征，其通过力学刺激维持骨小梁及皮质骨的密度

［

41］

，同时提升MoCA评分改善认知功能

［

42］

，体现了体医融合的独特优势。除了运动之外，营养干预研究揭示地中海饮食可减少与AD相关的氧化应激及炎症反应，从而可能对疾病进展产生积极调控作用

［

43］

。《中国老年骨质疏松症诊疗指南（2023）》虽未直接倡导地中海饮食模式，但其所倡导的以蔬菜、水果、鱼类、坚果和全谷物为主的健康膳食结构

［

44］

，与地中海饮食的核心特征高度一致，上述证据为骨质疏松症与认知功能障碍的综合管理提供了可借鉴的营养干预方向。药