中国肿瘤免疫治疗指南（2025版）

中国肿瘤免疫治疗指南（2025版）随着肿瘤学研究的飞速发展，免疫治疗已成为继手术、放疗、化疗及靶向治疗之后的第五大支柱疗法。特别是在中国，免疫检查点抑制剂、细胞治疗及肿瘤疫苗等技术的突破性进展，为无数晚期肿瘤患者带来了长期生存甚至临床治愈的希望。本指南基于最新的循证医学证据，结合中国患者的临床特征及药物可及性，旨在为临床医生提供一套规范、科学、实用的肿瘤免疫治疗方案，以提升我国肿瘤整体诊疗水平。第一章肿瘤免疫治疗概述与临床应用原则肿瘤免疫治疗的核心在于激活机体自身的免疫系统来识别并杀伤肿瘤细胞。不同于传统治疗直接攻击癌细胞，免疫治疗通过解除免疫抑制、增强免疫应答或重塑肿瘤微环境，发挥抗肿瘤效应。其具有独特的延迟效应和记忆性，一旦起效，往往能带来持久的获益。在临床应用中，必须遵循以下核心原则：1.精准评估：在治疗前，需全面评估患者的体能状态（PS评分）、器官功能、既往治疗史以及潜在的自身免疫性疾病史。2.生物标志物检测：虽然部分免疫治疗药物获批为“泛癌种”适应症，但精准的生物标志物检测（如PD-L1表达、TMB、MSI-H/dMMR等）对于筛选优势人群、预测疗效及制定治疗策略至关重要。3.全程管理：免疫治疗是一个长期过程，不仅关注近期疗效（ORR），更关注无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。同时，需对免疫相关不良反应进行全程监测与早期干预。4.多学科协作（MDT）：免疫治疗常与手术、放疗、化疗、靶向治疗等其他手段联合。MDT模式有助于制定最佳的综合治疗策略，合理安排治疗顺序。第二章免疫检查点抑制剂的临床应用免疫检查点抑制剂是目前应用最广泛的免疫治疗手段，主要包括程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂，以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）抑制剂。2.1PD-1/PD-L1抑制剂此类药物通过阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。目前国内已有多个进口及国产原研PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，覆盖了肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、肾癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多个瘤种。临床应用策略：单药治疗：适用于PD-L1高表达（TPS≥50%）的非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗，或MSI-H/dMMR实体瘤的后线治疗。对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者，若PD-L1高表达且无禁忌证，单药免疫治疗是优选方案之一。联合化疗：对于PD-L1低表达或阴性的患者，免疫检查点抑制剂联合化疗已成为主流一线方案。化疗可诱导肿瘤抗原释放，改变肿瘤微环境，从而协同增强免疫治疗的疗效。此策略广泛用于驱动基因阴性的晚期NSCLC、晚期胃癌、晚期食管鳞癌及三阴性乳腺癌（TNBC）等。联合抗血管生成药物：“免疫+抗血管”联合模式在肝癌、肾癌及非小细胞肺癌中显示出卓越疗效。抗血管生成药物可normalize肿瘤血管，改善免疫细胞浸润，与免疫治疗具有协同增效作用。例如，在晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗中，PD-1抑制剂联合贝伐珠单抗或同类抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为标准方案。2.2CTLA-4抑制剂CTLA-4抑制剂主要作用于淋巴结阶段的T细胞活化，促进T细胞的增殖和活化。目前国内主要用于恶性黑色素瘤的治疗，以及与PD-1抑制剂联合用于肾癌、MSI-H/dMMR结直肠癌等。联合应用：双免疫联合（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）虽然疗效显著，但免疫相关不良反应的发生率及严重程度也显著增加。临床应用中需严格筛选患者，并在具备丰富irAEs处理经验的中心使用。第三章细胞治疗技术的规范化操作细胞治疗，特别是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，在血液系统肿瘤中取得了突破性进展。随着技术的迭代，CAR-T疗法正逐步向实体瘤及多靶点、通用型方向发展。3.1CAR-T细胞治疗适应症：目前国内获批的CAR-T产品主要用于复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤、急性B淋巴细胞白血病及多发性骨髓瘤。对于经过二线及以上系统治疗失败的患者，CAR-T疗法提供了潜在的治愈机会。治疗流程规范：1.单采：通过血细胞分离机采集患者外周血单个核细胞，分离出T细胞。2.制备与质检：在GMP实验室中，利用基因工程技术将识别肿瘤抗原的scFv、共刺激分子及激活域等基因片段转入T细胞，使其表达嵌合抗原受体。制备过程中需进行严格的质量控制，包括病毒载体安全性、细胞活性、转导效率、无菌及内毒素检测。3.清淋预处理：回输前3-7天，通常采用环磷酰胺联合氟达拉滨进行清淋化疗，以清除免疫抑制细胞，为CAR-T细胞体内扩增创造空间。4.回输：将制备好的CAR-T细胞回输至患者体内。5.不良反应管理：重点监测细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。3.2其他细胞治疗除CAR-T外，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在实体瘤（如黑色素瘤、宫颈癌、肺癌）中展现出良好前景。此外，基于TCR（T细胞受体）的基因修饰T细胞技术也在研发中，针对HLA限制性抗原，有望覆盖更广的肿瘤类型。第四章主要瘤种的免疫治疗推荐4.1原发性支气管肺癌非小细胞肺癌（NSCLC）：驱动基因阴性患者：一线治疗：PD-L1TPS≥50%且无化疗禁忌的患者，推荐帕博利珠单抗单药治疗；PD-L1TPS1%-49%或高表达但伴有高危因素（如快速进展、症状明显）者，推荐免疫联合化疗。对于鳞癌，推荐免疫联合含铂双药化疗；对于非鳞癌，推荐免疫联合培美曲塞/铂类化疗，或免疫联合抗血管生成+化疗（如“贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇+阿替利珠单抗”四药方案）。二线治疗：一线未使用免疫治疗且无驱动基因突变者，推荐单药免疫治疗。驱动基因阳性患者：对于EGFR突变、ALK重排等患者，靶向治疗仍是一线首选。但在靶向治疗耐药后，特别是对于寡进展或经多线治疗失败的患者，可考虑免疫治疗联合化疗或抗血管生成治疗。需注意，EGFR突变患者免疫治疗单药疗效有限，且可能增加毒性。小细胞肺癌（SCLC）：广泛期SCLC（ES-SCLC）：免疫联合化疗已确立一线标准地位。推荐度伐利尤单抗或阿替利珠单抗联合依托泊苷和卡铂/顺铂。若患者耐受性良好，维持阶段可持续使用免疫治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性。4.2消化系统肿瘤肝细胞癌（HCC）：一线治疗：对于Child-PughA级或较好的B级患者，首选“T+A”方案（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）。也可选择信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗类似物），或替雷利珠单抗联合甲磺酸仑伐替尼。对于不适合或不接受抗血管生成治疗的患者，可考虑单药免疫治疗。二线治疗：一线接受过索拉非尼或仑伐替尼治疗的患者，推荐二线使用PD-1/PD-L1抑制剂单药（如卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等）。胃癌及胃食管结合部癌：一线治疗：PD-1抑制剂联合曲氟尿苷替匹嘧啶和雷莫西尤单抗虽在部分研究中显示获益，但国内主流推荐为PD-1抑制剂联合化疗（XELOX或FP方案）。对于PD-L1CPS≥5的患者，免疫联合化疗的获益更为显著。三线及以上治疗：对于PD-L1CPS≥1的患者，推荐纳武利尤单抗单药治疗。食管鳞状细胞癌（ESCC）：一线治疗：无论PD-L1表达状态如何，推荐免疫联合化疗（紫杉醇/顺铂或5-FU/顺铂）。对于无法耐受化疗的患者，若PD-L1高表达，可考虑免疫单药。二线治疗：推荐PD-1抑制剂单药治疗。结直肠癌（CRC）：MSI-H/dMMR患者：无论是一线、二线还是后线治疗，均推荐免疫检查点抑制剂治疗。对于此类患者，免疫治疗疗效显著，甚至可取代化疗成为首选。一线推荐帕博利珠单抗或纳武利尤单抗±伊匹木单抗。MSS/pMMR患者：免疫治疗单药效果不佳。目前探索方向包括免疫联合抗血管生成、免疫联合化疗、免疫联合放疗等。4.3泌尿及生殖系统肿瘤肾细胞癌（RCC）：一线治疗：对于中高危患者，推荐PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗），或PD-1抑制剂联合TKI（帕博利珠单抗联合阿昔替尼，或替雷利珠单抗联合仑伐替尼）。对于低危患者，可选择TKI单药或免疫联合TKI。尿路上皮癌（UC）：一线治疗：对于不适合接受含铂化疗的患者，若PD-L1高表达，推荐阿替利珠单抗或帕博利珠单抗单药。二线治疗：对于含铂化疗后进展的患者，推荐PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗。第五章免疫治疗生物标志物检测规范为了实现精准免疫治疗，规范的生物标志物检测是必不可少的环节。生物标志物检测方法临床意义及截断值注意事项PD-L1免疫组化（IHC）预测免疫检查点抑制剂疗效。不同药物/癌种截断值不同（如TPS1%,50%;CPS1,5,10）。需使用伴随诊断试剂盒或经验证的抗体。判读需由病理医师严格遵循评分标准。MSI/MMRPCR（检测微卫星位点）或IHC（检测MMR蛋白：MLH1,MSH2,MSH6,PMS2）MSI-H或dMMR是免疫治疗强效预测因子，适用于泛癌种。IHC结果若蛋白缺失即为dMMR；PCR需对照正常组织。TMB全外显子测序（WES）或大Panel靶向测序（NGS）高TMB（TMB-H）提示免疫治疗可能获益。目前常用截断值为10mut/Mb或16mut/Mb（取决于检测平台）。需使用经过验证的NGS平台，不同平台间TMB值无可比性。基因突变谱NGS测序POLE/POLD1突变、JAK1/2突变、B2M缺失等影响免疫治疗疗效。需关注伴随突变功能，不仅是突变有无。第六章免疫相关不良反应的管理免疫相关不良反应是免疫治疗特有的毒性反应，可发生于全身任何器官。其发生机制通常为免疫耐受打破导致的自身免疫性炎症。irAEs可发生在治疗期间，甚至停药后。大多数irAEs通过及早使用糖皮质激素可得到控制，严重者需永久停药并使用免疫抑制剂（如英夫利西单抗、麦考酚钠等）。6.1管理原则1.预防与监测：治疗前详细询问自身免疫病史。治疗期间每次复查均需评估有无新发症状，并监测血常规、肝肾功能、甲状腺功能、心肌酶谱及凝血功能等。2.分级治疗：根据CTCAE标准（常见不良反应事件评价标准）进行分级。1级（轻度）：通常无需停药，对症处理，密切监测。2级（中度）：暂停免疫治疗，开始口服泼尼松（0.5-1mg/kg/d）。症状缓解至1级及以下时，激素减量，可考虑重启免疫治疗。3级（重度）：永久停用免疫治疗（部分内分泌毒性除外），静脉输注甲泼尼龙（1-2mg/kg/d）。症状缓解后改为口服并逐渐减量。4级（危及生命）：永久停用免疫治疗，静脉输注甲泼尼龙（2-4mg/kg/d）。若48-72小时无改善，需加用英夫利西单抗（除肝炎外）或其他免疫抑制剂。6.2常见irAEs处理细则免疫性皮炎：表现为皮疹、瘙痒、白癜风。轻度使用外用激素和抗组胺药；中重度需口服激素。免疫性结肠炎：表现为腹泻、腹痛、便血。需排除感染。中重度腹泻需口服激素，重度需静脉激素，无效者加用英夫利西单抗或维得利珠单抗。免疫性肺炎：表现为干咳、气短、低氧血症。影像学可见磨玻璃影或实变。一旦确诊2级及以上，立即开始激素治疗。激素减量需缓慢（超过4-6周），以防复发。免疫性内分泌疾病：包括甲状腺功能异常（甲减/甲亢）、肾上腺功能不全、垂体炎、高血糖等。甲减通常无需激素，仅需左甲状腺素替代治疗。对于垂体炎或肾上腺危象，需及时补充激素，且往往需要长期替代治疗。免疫性肝炎：表现为转氨酶升高、胆红素升高。需排除病毒性肝炎、药物性肝损等。2级及以上需激素治疗，若无效可加用麦考酚钠（MMF）。免疫性心肌炎：虽然罕见但死亡率极高。表现为胸闷、心律失常、心衰。一旦确诊，立即大剂量激素冲击，联合心肌支持治疗，必要时加用MMF或他克莫司。第七章特殊人群的免疫治疗考量免疫治疗在特殊人群中的应用需格外谨慎，平衡获益与风险。老年患者：年龄本身不是免疫治疗的禁忌症。老年患者（>65岁甚至>75岁）同样能从免疫治疗中获益，且耐受性通常优于化疗。但对于体能状态极差（PS≥2）或伴有严重合并症的老年患者，需谨慎评估。自身免疫性疾病患者：对于病情稳定、无需系统治疗的自身免疫性疾病（如控制良好的甲状腺疾病、银屑病）患者，可考虑使用免疫治疗，但需密切监测疾病flare（爆发）。对于活动性或需大剂量激素/免疫抑制剂维持的患者，原则上禁用免疫治疗。器官移植受者：实体器官移植后接受免疫治疗存在极高的移植物排斥反应风险（可达50%以上），且排斥反应往往导致移植物丢失。此类患者若需免疫治疗，应在移植科医生密切协作下，考虑强化免疫抑制方案，但风险极高，需充分知情同意。妊娠及哺乳期妇女：目前关于免疫治疗在妊娠期妇女中的数据有限。基于免疫治疗的作用机制，可能对胎儿造成免疫干扰。妊娠期妇女应避免使用，若在使用期间意外妊娠，应立即终止治疗。哺乳期妇女应停止哺乳。HIV感染者：对于CD4+T细胞计数正常、病毒载量可控的HIV感染者，免疫治疗并非绝对禁忌，且在部分肿瘤中显示出疗效。但对于CD4+T细胞计数低下的患者，感染风险增加，暂不推荐使用。第八章挑战与未来展望尽管肿瘤免疫治疗取得了巨