医学26年：寡核苷酸药物应用进展 查房课件

202XLOGO1寡核苷酸药物的发展溯源与基础认知演讲人2026-05-02寡核苷酸药物的发展溯源与基础认知01寡核苷酸药物的临床应用进展02临床应用面临的挑战与未来展望03目录医学26年：寡核苷酸药物应用进展查房课件今天我们进行心血管遗传专业组的教学查房，刚才我们共同查看了新入院的18岁纯合子型家族性高胆固醇血症患者，该患者对最大耐受剂量他汀联合依折麦布反应不佳，接下来我们计划给予英克西兰皮下注射治疗。不少年轻规培医师对这类新型核酸药物还不够熟悉，而从1998年全球首个寡核苷酸药物福米韦生获FDA批准上市至今，该领域刚好走过26年的临床转化历程，今天我就以第一视角，从基础认知到临床实践，和大家系统梳理寡核苷酸药物的应用进展。01寡核苷酸药物的发展溯源与基础认知寡核苷酸药物的发展溯源与基础认知要理解这类药物的临床价值，我们首先要梳理清楚它的发展脉络和核心机制，这是我们临床合理应用的基础。126年发展脉络梳理寡核苷酸药物的发展并非一帆风顺，而是经历了两次大的技术突破才走到今天。1.1早期探索阶段（1998-2013年）1998年福米韦生获批治疗艾滋病合并巨细胞病毒视网膜炎，这是全球第一个获批上市的寡核苷酸药物，我当时刚读硕士进实验室，做的第一个课题就是第一代反义寡核苷酸的体外合成，整个领域都对这类可以直接靶向基因的药物充满期待。但很快我们就发现了第一代药物的核心问题：未修饰的寡核苷酸稳定性差、半衰期短，脱靶效应明显，全身毒性发生率高，加上福米韦生本身的临床应用场景狭窄，后续几年没有新的药物获批，整个领域进入了低潮，当时甚至有不少学者质疑寡核苷酸药物的临床转化价值。1.2技术突破与爆发增长阶段（2013年至今）2013年两个核心事件改变了整个领域的走向：一是首个靶向降胆固醇的反义寡核苷酸米泊美生获批，二是N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联修饰技术成熟，彻底解决了肝脏靶向递送的核心问题，把肝脏靶向效率提高了近100倍，同时大幅降低了全身毒性。此后整个领域进入爆发期：2016年治疗脊髓性肌萎缩症的诺西那生获批，2018年全球首个小干扰RNA（siRNA）药物帕替西兰获批，截至2024年6月，全球已经获批上市的寡核苷酸药物超过20款，进入三期临床的候选药物超过50款，这个发展速度远远超出了我们当年很多从业者的预期。1.2技术突破与爆发增长阶段（2013年至今）2核心分类与作用机制根据化学结构和作用机制的不同，目前临床常用的寡核苷酸药物可以分为三类，核心逻辑都是通过碱基互补配对靶向致病核酸，抑制致病蛋白表达，从根源上治疗疾病。2.1反义寡核苷酸（ASO）ASO是长度为15-20个核苷酸的单链寡核苷酸，进入细胞后主要通过两种方式发挥作用：一是结合靶信使RNA（mRNA），诱导RNA酶H降解靶mRNA，阻断致病蛋白的翻译；二是结合前体mRNA改变剪接过程，让突变基因产生功能性蛋白，最典型的就是我们熟悉的诺西那生，就是通过改变SMN2基因的剪接，让原本不能产生功能性蛋白的SMN2表达正常SMN蛋白，从而治疗脊髓性肌萎缩症。2.2小干扰RNA（siRNA）siRNA是长度为21-23个碱基的双链寡核苷酸，进入细胞后会结合RNA诱导沉默复合物（RISC），精准剪切降解靶mRNA，从而长期沉默致病基因的表达。siRNA的优势是作用效率更高，半衰期更长，比如我们今天要给患者用的英克西兰，靶向PCSK9mRNA的半衰期可以达到190天，因此只需要每半年注射一次，患者依从性远远优于传统的单抗药物。2.3其他新型寡核苷酸除了ASO和siRNA，还有miRNA模拟物、miRNA抑制剂、激活型寡核苷酸、CpG寡核苷酸免疫调节剂等类型，目前多数处于临床研究阶段，部分候选药物已经进入后期临床试验，未来会逐步进入临床。以上我们梳理了寡核苷酸药物的发展历程和核心机制，对这类药物的基础属性有了清晰的认知，接下来我们结合临床实际，具体谈谈26年来这类药物在临床应用中取得的核心进展。02寡核苷酸药物的临床应用进展寡核苷酸药物的临床应用进展经过26年的发展，寡核苷酸药物已经从实验室的研究对象，变成了临床多个领域的核心治疗选择，应用范围从最初的罕见病逐步拓展到常见病，改变了很多疾病的治疗格局。1遗传罕见病领域：从无药可治到可治可控遗传罕见病是寡核苷酸药物最早取得突破的领域，也是目前获批品种最多的领域，很多原来预后极差的罕见病，现在已经变成了可控制的慢性病。1遗传罕见病领域：从无药可治到可治可控1.1脊髓性肌萎缩症（SMA）SMA是寡核苷酸药物改变罕见病治疗结局的典型案例，SMA是SMN1基因突变导致的运动神经元坏死，1型SMA患儿多数在2岁前死亡，在诺西那生2016年获批之前，我们没有任何有效的治疗手段。我2017年参与国内首例诺西那生鞘内注射的多学科会诊，当时那个患儿才6个月，已经无法抬头、自主呼吸，用药1年后随访，患儿已经可以独立坐起，现在过去7年了，去年随访的时候患儿已经可以扶着墙走路，这个改变放在26年前是完全不敢想象的。目前除了诺西那生，还有口服ASO利司扑兰，治疗效果也十分确切，大部分SMA患者只要早诊早治，都可以获得接近正常的生存质量。1遗传罕见病领域：从无药可治到可治可控1.2转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）ATTR是转甲状腺素蛋白突变导致的淀粉样蛋白沉积，主要累及心脏和周围神经，未经治疗的ATTR心肌病中位生存期只有2-3年，周围神经型ATTR也会在5年内进展为残疾。目前已经获批了两款ASO和两款siRNA药物，我去年会诊了一例ATTR周围神经病型的45岁患者，确诊时已经出现双下肢感觉减退、行走不稳，无法正常工作，给予vutrisiran治疗半年后，神经症状没有进展，疼痛评分从6分降到2分，已经恢复了轻工作，这类药物把ATTR的十年生存率从不到30%提高到了超过70%，是非常了不起的突破。1遗传罕见病领域：从无药可治到可治可控1.3其他罕见病目前已经获批了3款治疗杜氏肌营养不良（DMD）的ASO药物，针对亨廷顿舞蹈病、戈谢病、苯丙酮尿症的寡核苷酸药物也已经进入三期临床，越来越多原来无药可治的罕见病，现在有了治疗希望。2常见病领域：从罕见病赛道走向大众临床近10年来，寡核苷酸药物的最大进展就是突破了罕见病的限制，逐步拓展到心血管、肝病、肿瘤等常见病领域，给常见病的治疗带来了新的选择。2常见病领域：从罕见病赛道走向大众临床2.1心血管代谢疾病最具代表性的就是我们今天提到的PCSK9siRNA英克西兰，英克西兰通过GalNAc修饰靶向肝脏，抑制PCSK9蛋白表达，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），给药方案是初始2次注射后，每半年皮下注射一次，大大提高了患者的依从性。我在门诊随访了12例他汀不耐受的杂合子家族性高胆固醇血症患者，用药一年后LDL-C平均下降了52%，只有2例出现注射部位轻度红肿，没有出现严重不良反应，目前英克西兰已经进入我国医保，可及性大幅提高，已经成为难治性高胆固醇血症的核心治疗选择。此外，靶向ANGPTL3的siRNA针对难治性高甘油三酯血症也已经获批，疗效显著。2常见病领域：从罕见病赛道走向大众临床2.2慢性乙型肝炎目前慢性乙型肝炎的核苷类似物只能抑制病毒复制，不能清除共价闭合环状DNA（cccDNA），很难实现临床治愈，寡核苷酸药物可以靶向乙肝病毒的所有RNA转录本，抑制乙肝表面抗原（HBsAg）表达，重启患者的抗病毒免疫，实现表面抗原转阴。我参与了我国自主研发的一款ASO药物二期临床的观察，入组的30例经核苷治疗的慢乙肝患者，24周时有3例实现了HBsAg转阴，这个数据优于传统干扰素治疗，目前全球已经有多个寡核苷酸药物进入三期临床，慢乙肝临床治愈很可能会在寡核苷酸药物上取得突破。2常见病领域：从罕见病赛道走向大众临床2.3肿瘤领域寡核苷酸药物在肿瘤领域的探索也在不断推进，目前主要有两个方向：一是靶向致癌驱动基因，针对KRAS、MYC这些传统小分子不可成药的靶点，寡核苷酸可以直接靶向mRNA抑制蛋白表达，目前针对KRASG12D的siRNA已经进入一期临床，初步数据显示出明确的抗肿瘤活性；二是联合免疫治疗，靶向PD-L1、TIGIT等免疫检查点的寡核苷酸，联合PD-1抑制剂，可以提高免疫治疗的有效率，目前多个临床试验正在进行，初步结果十分振奋。3中枢神经系统领域：突破血脑屏障的新希望血脑屏障一直是药物进入中枢的核心障碍，近年来随着鞘内给药技术和化学修饰技术的进步，寡核苷酸药物在中枢神经系统疾病领域也取得了突破。除了SMA的诺西那生，目前针对阿尔茨海默病靶向tau蛋白的ASO，针对亨廷顿舞蹈病靶向突变亨廷顿蛋白的ASO，都已经进入二期临床。我上个月参加全国神经病学年会，看到了亨廷顿ASO的二期临床数据，治疗组患者的认知功能下降速度比安慰剂组延缓了36%，这是近30年来亨廷顿舞蹈病治疗第一次获得阳性结果，当时整个会场都为之振奋，相信未来几年中枢神经系统的罕见病和神经退行性疾病都会有更多的寡核苷酸药物获批。回顾26年的发展，寡核苷酸药物从实验室走向临床，从罕见病拓展到常见病，给无数患者带来了生的希望，但作为临床医师，我们也要清晰认识到，这类药物在临床应用中依然存在不少问题，也面临很多需要我们关注的挑战。03临床应用面临的挑战与未来展望1当前临床应用的核心挑战1.1递送技术仍有局限目前只有GalNAc修饰的肝脏靶向药物技术比较成熟，其他组织器官的靶向递送还没有很好的解决方案，比如中枢神经系统的多数药物仍然需要鞘内注射，长期鞘内注射可能出现脑脊液漏、无菌性蛛网膜炎等并发症，我们中心去年就碰到一例诺西那生治疗后出现无菌性脑膜炎的患者，经过激素治疗后好转，提醒我们临床操作一定要严格遵循规范，密切观察不良反应。1当前临床应用的核心挑战1.2长期安全性仍需监测寡核苷酸药物的半衰期很长，多数可以达到数周甚至半年，一旦出现严重不良反应，目前没有有效的解毒药物，常见的不良反应包括血小板减少、转氨酶升高、补体系统激活，我之前在门诊碰到一例用英克西兰治疗后转氨酶升高到3倍正常值上限的患者，停药后2个月才恢复正常，因此我们一定要做好用药前评估，用药后定期监测，不能因为是新型药物就忽视安全性管理。1当前临床应用的核心挑战1.3可及性仍有待提高尽管近年来多款寡核苷酸药物进入我国医保，但多数罕见病寡核苷酸药物的年治疗费用仍然较高，定制化寡核苷酸药物的成本更是高达数百万元，很多患者依然无法获得治疗，这是整个行业都需要共同解决的问题。2未来发展方向2.1递送技术的进一步优化目前越来越多的新型递送技术，比如肿瘤细胞特异性配体修饰、外泌体递送、脂质纳米颗粒靶向递送都在研发中，未来有望实现全身给药后靶向肿瘤、中枢等特定组织，进一步降低不良反应，提高疗效。2未来发展方向2.2适应症的进一步拓展除了我们谈到的领域，寡核苷酸药物在自身免疫病、新发病毒感染、衰老相关疾病都在进行探索，未来会有更多适应症获批，进入临床应用。2未来发展方向2.3定制化个体化治疗对于超级罕见病，不同患者的突变类型不同，可以通过定制化设计寡核苷酸药物，实现个性化治疗，目前FDA已经批准了两款针对单个患者的定制化寡核苷酸药物，开创了罕见病治疗的新模式，未来会有更多患者从中获益。总结以上就是我们今天结合临床查房，梳理的寡核苷酸药物问世26年来的发展与应用进展。回顾这26年，寡核苷酸药物从最初的理论构想，到全球首个药物