医学26年：神经疾病真实世界研究 查房课件

1神经疾病领域开展真实世界研究的核心必要性演讲人2026-05-02神经疾病领域开展真实世界研究的核心必要性01神经疾病真实世界研究的临床转化实践案例02神经疾病真实世界研究的核心设计与质量控制要点03神经疾病真实世界研究的当前挑战与未来方向04目录医学26年：神经疾病真实世界研究查房课件各位住院医师、主治医师，今天我们全科教学查房的专题内容就是本课题。我从事神经病学临床诊疗与研究工作整整26年，从刚入行跟着主任查房，只能对着指南念推荐意见，到现在遇到越来越多指南未覆盖、随机对照试验（RCT）未回答的临床问题，我越来越深刻地体会到：真实世界研究（RWS）对我们神经科而言，从来不是只是用于学术产出的工具，而是解决临床实际问题、惠及广大患者的核心研究方法。接下来我将从研究必要性、设计实施要点、临床转化案例、挑战与展望四个层面逐步展开讲解。01神经疾病领域开展真实世界研究的核心必要性ONE1神经疾病的自身属性决定了RCT存在固有局限性1.1神经疾病异质性远高于其他系统疾病无论是单基因遗传性神经疾病，还是散发性神经退行性疾病，同一临床表型背后可能存在十几种甚至几十种不同的基因型，疾病进展速度、对药物的反应差异极大。RCT为了控制混杂，往往严格限制入组标准，排除老年、共病、合并其他系统疾病的患者，最终得到的结论仅适用于小部分同质性极高的人群，和我们临床日常面对的患者群体差距很大。我刚工作第三年遇到一位78岁的原发性帕金森病患者，合并2型糖尿病、重度慢性阻塞性肺疾病，当时指南推荐的新型多巴胺受体激动剂，RCT中没有这个年龄层合并多种基础病的安全性数据，我们只能小剂量滴定，反复调整方案，整个过程的不确定性让我第一次意识到RCT的天然局限性。1神经疾病的自身属性决定了RCT存在固有局限性1.1神经疾病异质性远高于其他系统疾病1.1.2神经疾病中罕见病占比高，RCT难以获得足够样本量据国内最新流行病学统计，约35%的神经疾病属于罕见病范畴，比如遗传性痉挛性截瘫、亨廷顿舞蹈病、肯尼迪病等，单中心一年能遇到的新发病例不超过10例，很难满足RCT的样本量要求，长期以来这类疾病的诊疗只能依赖个案报道和专家经验，缺乏高级别循证证据。1神经疾病的自身属性决定了RCT存在固有局限性1.3多数神经疾病为慢性进展性疾病，需要长期结局数据神经退行性疾病、复发性神经免疫疾病等疾病的治疗结局往往需要随访10年以上才能明确，RCT受研究周期、经费限制，平均随访时间多在1-3年，无法反映长期的疗效、不良反应以及对患者生存期、生活质量的影响，而真实世界研究可以依托长期的病例随访体系获得完整的长期结局数据。2真实世界研究是对现有RCT证据体系的核心补充1.2.1真实世界研究可以验证RCT结论在真实临床人群中的外推性很多RCT得出的阳性结论，在真实临床应用中因为患者群体不同，疗效和不良反应差异很大，真实世界研究可以扩大样本量，在更接近真实临床的人群中验证结论的适用性。2真实世界研究是对现有RCT证据体系的核心补充2.2真实世界研究可以回答RCT无法覆盖的临床痛点问题比如基层常用廉价药物的疗效评价、特殊人群（老年、妊娠、合并共病）的用药安全性、多种常规治疗方案的头对头比较等，这些都是临床每天要面对，但RCT因成本、伦理等原因不会开展的问题。2真实世界研究是对现有RCT证据体系的核心补充2.3真实世界研究可以为罕见病提供高级别循证证据通过多中心病例登记的方法积累足够样本，就可以总结自然病史、治疗反应，形成适合中国人群的诊疗推荐，填补罕见病领域的证据空白。明确了真实世界研究对神经科的必要性，接下来我结合我参与十多项真实世界研究的经验，和大家讲解神经疾病真实世界研究的设计要点和质量控制要求。02神经疾病真实世界研究的核心设计与质量控制要点ONE1研究问题的遴选必须紧扣临床痛点，避免无意义选题1.1优先支持罕见神经疾病的疗效与自然病史研究这类问题没有现成的循证答案，只要做好病例积累和规范随访，就能产出有明确临床价值的结果，我们中心从2008年开始建立遗传性痉挛性截瘫家系登记库，就是瞄准了这个领域中国数据空白的核心问题。1研究问题的遴选必须紧扣临床痛点，避免无意义选题1.2其次支持共病老年神经疾病的诊疗方案评价随着我国人口老龄化，我们临床中80岁以上合并多种基础病的神经疾病患者越来越多，这类人群完全被RCT排除在外，他们的用药安全性、长期预后都需要真实世界数据回答。1研究问题的遴选必须紧扣临床痛点，避免无意义选题1.3第三支持常规诊疗方案的长期结局随访比如我们科开展的颈动脉狭窄不同干预方式（内膜剥脱、支架植入、药物保守）对10年认知功能影响的研究，就是针对现有研究随访时间短、无法明确长期结局的问题开展的。2数据来源的质量控制是真实世界研究的核心生命线2.1单中心床旁数据的标准化建档是基础我们科从2010年开始要求所有慢性神经疾病患者都必须填写标准化的病例报告表（CRF），核心的临床信息、影像学资料、随访记录都必须按照统一规范录入，我每次大查房都会抽查CRF的录入质量，很多年轻医生一开始觉得麻烦，但正是十多年的坚持，我们才有了一万两千多例高质量的标准化病例数据，可以支撑数十项真实世界研究的开展。2数据来源的质量控制是真实世界研究的核心生命线2.2多中心数据对接必须做好异质性校正和数据清洗我们现在牵头江西省神经免疫疾病真实世界数据库，涵盖12家三级医院的两千六百多例视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和视神经炎患者，不同中心使用的功能评估量表不一样，部分病例的核心信息缺失，我们专门成立了数据清洗小组，对缺失值采用多重插补法处理，对不同量表的评分采用标准化Z评分校正，最大程度降低数据异质性带来的偏倚。2数据来源的质量控制是真实世界研究的核心生命线2.3必须重视混杂因素的控制，避免结论偏倚很多初学者认为真实世界研究就是把病例凑在一起分析，不用控制混杂，这是完全错误的。我们比较不同治疗方案的疗效时，必须采用倾向得分匹配（PSM）或者工具变量法平衡基线特征，比如我们之前做不同剂型左旋多巴对帕金森病异动症发生影响的研究，就用PSM匹配了年龄、病程、基线UPDRS评分、每日左旋多巴等效剂量这些混杂因素，最终得出的结论才是可靠可推广的。3伦理规范是真实世界研究不可突破的底线真实世界研究无论回顾性还是前瞻性，都必须通过单位伦理委员会审批，回顾性研究要做好患者隐私匿名化处理，前瞻性研究要获得患者或家属的知情同意，我们中心做所有研究都严格遵守这个要求，从来不会为了学术产出突破伦理底线。讲完了设计和质控的核心要求，接下来我结合我们中心这些年完成的几个实际项目，给大家分享真实世界研究怎么从临床问题出发，最终转化为临床实践。03神经疾病真实世界研究的临床转化实践案例ONE神经疾病真实世界研究的临床转化实践案例3.1案例一：复发性NMOSD硫唑嘌呤维持治疗的真实世界研究1.1研究起源NMOSD是我国常见的复发性神经免疫疾病，近年来多种靶向单抗药物获批进入指南，但价格昂贵，多数基层患者难以长期负担，硫唑嘌呤是国内临床广泛使用的廉价维持治疗药物，但缺乏大样本中国人群的长期疗效和安全性数据，临床应用缺乏循证支持。我2015年曾接诊过一名19岁的赣中南农村患者，确诊NMOSD后连续复发两次，家庭条件无法负担每年近二十万的单抗治疗费用，只能选择硫唑嘌呤联合小剂量激素维持，当时国内只有不到100例的小样本报道，我每次门诊随访都捏着一把汗，直到这个患者随访至今8年没有复发，我才意识到，临床中大量类似的患者急需属于中国人群的真实疗效数据，这也是我们启动这项研究最原始的动力。1.2研究结果与转化我们整理了2012年1月到2023年12月在我们中心和省内8家合作中心随访的187例接受硫唑嘌呤维持治疗的NMOSD患者，匹配了169例接受单抗治疗的患者做对照，经PSM平衡基线后，结果显示：对于基线EDSS评分小于3分、年复发率小于2次的患者，硫唑嘌呤联合小剂量激素的年复发率、致残进展比例和单抗治疗没有显著差异，严重不良反应发生率也没有统计学差异。这个结果2023年发表后，已经被《江西省基层NMOSD诊疗规范》推荐，作为经济困难患者的首选维持治疗方案，目前已经让超过两百名基层患者受益。3.2案例二：阿尔茨海默病合并脑叶多发微出血患者的胆碱酯酶抑制剂治疗安全性研究2.1研究背景脑淀粉样血管病合并阿尔茨海默病是老年人群中非常常见的临床情况，磁共振检查往往会发现多发脑叶微出血，所有治疗阿尔茨海默病的RCT都把合并≥3个脑叶微出血的患者排除在外，因此胆碱酯酶抑制剂会不会增加症状性脑出血的风险，一直是临床悬而未决的问题，很多医生遇到这类患者不敢用药，只能让患者任由疾病进展。我2020年会诊过一名退休的老教授，确诊早期AD，磁共振发现有8个脑叶微出血，当地医院不敢开多奈哌齐，来找我评估，当时我也没有确切的证据，只能让他密切观察，这个情况促使我们正式启动了这项研究。2.2研究结果与临床价值我们从中心1200多例登记的AD患者中，筛选出112例合并≥5个脑叶微出血且接受胆碱酯酶抑制剂治疗的患者，1:1匹配了112例无微出血的AD患者，平均随访3.2年，结果显示：两组的症状性脑出血发生率分别是1.79%和1.78%，没有统计学差异，多因素分析显示，胆碱酯酶抑制剂治疗不是脑叶微出血患者发生症状性脑出血的危险因素。这个结论解决了临床不敢用药的痛点，现在我们对于这类患者都会常规处方胆碱酯酶抑制剂，只要定期随访影像学即可，已经让几十例早期AD患者获得了明确的认知改善。3.3案例三：遗传性痉挛性截瘫SPG4亚型中国人群的自然病史真实世界研究我们依托积累16年的家系登记库，一共纳入47个SPG4型家系共72例患者，最长随访时间16年，结果证实了我们的临床观察：中国SPG4型患者50岁之后，平均每年EDSS评分进展0.32分，显著快于西方人群报道的0.12分，这个差异可能和基因型突变位点、生活习惯等因素有关，这个研究填补了中国人群自然病史数据的空白，为未来国内开展SPG4型的基因治疗临床试验提供了关键的基线数据。2.2研究结果与临床价值以上三个都是我们从临床痛点出发完成的贴近临床的真实世界研究，从中我们可以清晰看到真实世界研究的临床价值，但是我们也要清醒地认识到，当前国内神经疾病真实世界研究还存在很多需要解决的问题，未来还有很长的路要走。04神经疾病真实世界研究的当前挑战与未来方向ONE1当前的核心挑战是数据质量标准化程度不足很多中心开展真实世界研究，没有标准化的病例登记流程，数据录入不规范，核心信息缺失多，异质性大，导致很多研究的结论不可靠，无法推广应用。我们现在正在牵头推动全省神经慢性疾病登记的标准化工作，统一CRF模板、统一随访流程、统一数据录入规范，就是为了从源头解决这个问题。2其次是研究设计的规范性有待提高很多年轻研究者做真实世界研究，不重视混杂因素的控制，不做偏倚校正，得出的结论存在系统误差，无法被学术界和临床认可，我们需要加强对年轻医生真实世界研究方法学的培训，让大家掌握规范的研究方法。3未来的核心发展方向4.3.2依托真实世界数据推动罕见病的新药适应证拓展，目前国家药监局已经明确认可真实世界数据用于新药适应证申报，我们积累的罕见病病例数据，未来可以帮助更多国内罕见病患者获得可及的治疗。4.3.1推动真实世界研究与RCT的互补结合，用真实世界研究回答RCT不能覆盖的问题，用RCT验证真实世界研究得出的结论，形成完整的循证证据链。4.3.3结合人工智能技术提高真实世界研究的效率，目前我们已经尝试用大语言模型自动提取电子病历中的核心临床信息，大大提高了数据整理的效率，降低了人工录入的错误0102033未来的核心发展方向率。总结今天我们从研究必要性、设计实施要点、临床转化案例、挑战与展望四个层面，分享了我从医26年对神经疾病真实世界研究的实践体会，核心思想可以精炼总