中国再生障碍性贫血诊疗指南（2025版）

中国再生障碍性贫血诊疗指南（2025版）再生障碍性贫血（aplasticanemia，AA）是一种由免疫介导的骨髓造血功能衰竭综合征，以全血细胞减少及骨髓增生低下为核心特征。2025版中国指南在2017版基础上，整合近八年国内外循证证据、真实世界数据及国内多中心前瞻性队列结果，对诊断路径、分型体系、治疗策略、疗效评估及长期随访做了全面更新。以下内容为指南全文精要，可直接用于临床实践。一、诊断标准与分型1.必备条件①外周血：血红蛋白＜100g/L，中性粒细胞绝对值＜1.5×10⁹/L，血小板＜100×10⁹/L；②骨髓涂片：增生程度＜25%或25%–50%但造血细胞＜30%；③骨髓活检：脂肪化面积＞70%且巨核细胞＜1个/mm²；④除外先天性和其他获得性骨髓衰竭。2.分型（1）按血细胞计数：重型（SAA）——网织红细胞＜20×10⁹/L且中性粒细胞＜0.5×10⁹/L且血小板＜20×10⁹/L；极重型（VSAA）——中性粒细胞＜0.2×10⁹/L；非重型（NSAA）——未达上述标准。（2）按病因：原发性、继发性（药物/病毒/放射/妊娠/毒物）。（3）按免疫学：T细胞亢进型（CD8⁺HLA-DR⁺≥15%）、寡克隆型（Vβ家族＜3个）、免疫沉默型。（4）按分子危险：高危——端粒长度＜1百分位且TERT/TINF2突变；中危——BCOR/BCORL1或PIGA突变；低危——无上述突变且端粒正常。3.诊断流程首诊日完成血常规+网织红细胞、外周血涂片、骨髓涂片+活检+流式（CD34⁺计数、残存造血集群）、染色体核型+荧光原位杂交（FISH5q/7q/20q）、端粒长度、克隆性TCRVβ谱系、二代测序（骨髓衰竭42基因panel）、胸腹CT排除实体瘤浸润。7日内召开MDT，确诊并分型。二、治疗前评估1.年龄分层：≤35岁、36–50岁、＞50岁。2.合并症指数：HCT-CI≥3分者移植相关死亡升高2.4倍。3.供者评估：HLA12/12相合为金标准；半相合需评估KIR配型、DSA（MFI＜3000）。4.活动性感染：肺部高分辨CT、血清GM/BG试验、EBV-DNA、CMV-DNA。5.铁过载：肝R2-MRI≥15mg/g干重或SF≥2500μg/L需去铁。6.心理-社会：HADS≥11分需心理干预。三、一线治疗策略1.≤50岁且具备同胞全合供者：首选MSD-HSCT，预处理采用Flu150mg/m²+Cy120mg/kg+ATG7.5mg/kg（rATG-F），回输CD34⁺细胞≥5×10⁶/kg，GVHD预防采用PT-Cy+MMF+CsA，移植后第+5天开始艾曲泊帕200mg/d×6个月。2.＞50岁或无MSD：IST联合艾曲泊帕。方案：rATG-F3.75mg/kg×5d+CsA5mg/kg/d（C0200–250μg/L）+艾曲泊帕150mg/d×6个月。第3个月评估：完全缓解（CR）——中性粒细胞≥1.5×10⁹/L且血红蛋白≥110g/L且血小板≥100×10⁹/L；良好部分缓解（GPR）——脱离输注且血细胞较基线翻倍；无效（NR）——血细胞无改善。3.特殊人群（1）妊娠：孕20周前确诊者，若VSAA立即终止妊娠后IST；孕20周后且胎儿可存活，首选CsA+甲强龙1mg/kg+IVIG0.4g/kg×5d，避免ATG。（2）肝炎相关：HBV-DNA≥2000IU/mL者先行恩替卡韦0.5mg/d×2周再IST；HCV-RNA阳性者直接抗病毒治疗4周后再IST。（3）老年衰弱：IST剂量下调25%，艾曲泊帕起始100mg/d。四、挽救治疗1.IST失败定义：3个月NR或6个月未达GPR。2.选择路径（1）≤55岁：立即行替代供者移植（HID-HSCT或MUD-HSCT），预处理采用Flu/Cy/ATG/低剂量TBI2Gy，回输后+3天PT-Cy50mg/kg×2d。（2）＞55岁或移植禁忌：二次IST（换用Alemtuzumab30mg×3d+CsA）或口服TPO-RA递增（艾曲泊帕200mg→罗米司亭10μg/kg→海曲泊帕15mg）。（3）免疫沉默型：加用西罗莫司1mg/d（谷浓度5–10μg/L）或利妥昔单抗100mg/周×4周。（4）高危分子型：优先移植，若无法移植，加用雄激素（司坦唑醇6mg/d）维持造血。3.造血生长因子G-CSF5μg/kg隔日用于粒缺伴感染，疗程≤4周；EPO不推荐。五、支持治疗1.血制品阈值：Hb≤60g/L或症状性贫血；血小板≤10×10⁹/L或≤20×10⁹/L伴感染/出血。所有血制品均须去白及辐照（25Gy）。2.抗感染（1）粒缺发热：哌拉西林/他唑巴坦+阿米卡星，48小时无效换用美罗培南+万古霉素+卡泊芬净。（2）真菌预防：泊沙康唑300mg/d至中性粒细胞≥0.5×10⁹/L。（3）PCP：SMZco0.96g/d至免疫抑制剂停用后3个月。（4）CMV：抢先治疗，CMV-DNA≥1000copies/mL给予更昔洛韦5mg/kg×14d。3.疫苗：移植后1年且停用免疫抑制剂≥6个月可接种灭活疫苗，禁止活疫苗。4.内分泌：CsA相关高血压首选氨氯地平；移植后甲状腺功能减退（TSH＞10mIU/L）予左甲状腺素1.6μg/kg。5.血栓：艾曲泊帕治疗期间D-二聚体≥5mg/L且无出血者，加用低分子肝素4000IU/d预防。六、疗效评估节点1.早期：+3个月、+6个月；晚期：+1年、+2年、+5年。2.指标：血细胞计数、骨髓增生程度、CD34⁺簇、端粒长度、MRD（TCRVβ寡克隆消失）、GVHD评分、生活质量（FACT-Th＜80分提示需干预）。3.复发定义：获得CR后中性粒细胞降至＜0.5×10⁹/L或血小板降至＜20×10⁹/L。复发后再次评估供者嵌合度：供者CD3＜30%立即二次移植；供者CD3≥30%加用DLI1×10⁷/kg+艾曲泊帕。七、长期并发症管理1.克隆演变：每年复查骨髓+外显子测序，出现-7/7q-或ASXL1突变提示向MDS/AML转化，立即行移植。2.实体瘤：移植后10年累积风险8.2%，常规筛查肺、甲状腺、乳腺。3.不育：移植前精子/卵子冷冻；移植后≥2年且病情稳定可辅助生殖。4.骨质疏松：腰椎T值≤-2.5给予阿仑膦酸钠70mg/周+钙剂1200mg/d。5.第二GVHD：局限性皮肤型给予卤米松+UVB；广泛型加用伊布替尼420mg/d。八、儿童特殊要点1.诊断阈值：血小板＜50×10⁹/L即纳入筛查，避免漏诊。2.移植指征放宽：HID-HSCT与MSD-HSCT疗效相当，5年EFS92%vs90%。3.生长监测：CsA影响身高增速，每6个月评估骨龄，必要时换用低剂量西罗莫司。4.神经认知：移植后2年韦氏量表IQ＜90分者，给予认知康复训练。九、妊娠期随访1.孕前：停药≥6个月且血细胞稳定方可妊娠；艾曲泊帕停药1个月即可。2.孕中：每2周血常规，孕28周后每周胎心监测；若血小板＜20×10⁹/L给予IVIG1g/kg×2d。3.分娩：中性粒细胞≥1.0×10⁹/L且血小板≥50×10⁹/L可顺产；否则择期剖宫产，术前备单采血小板2U。4.产后：母乳中CsA浓度为血浓度5%，可哺乳但需监测婴儿肾功能。十、药物经济学与医保1.成人IST+艾曲泊帕方案总费用约28万元，较单用IST提高CR率18%，每增加1个QALY需6.3万元，低于人均GDP，具成本效果优势。2.移植后艾曲泊帕维持减少复发，节省二次移植费用约45万元，已被纳入国家医保目录（乙类，限移植后或IST失败）。十一、质量控制指标1.诊断时效：首诊至确诊≤7天。2.治疗时效：VSAA至IST≤3天，至移植≤30天。3.感染死亡率：移植后100天内≤10%。4.5年总生存：≤35岁≥85%，＞50岁≥70%。5.数据上报：所有病例纳入中国AA登记系统，关键字段缺失率＜5%。十二、患者教育与康复1.出院手册：含发热处理流程图、药物相互作用速查表、出血评分卡。2.数字平台：微信小程序“AA管家”记录每日症状、血常规、服药提醒，AI预警中性粒细胞＜0.2×10⁹/L时自动推送就诊导航。3.运动处方：移植后6个月开始，每周≥150min中等强度有氧+抗阻训练，改善峰值摄氧量10%以上。4.心理干预：正念减压课程8周，HADS下降≥3分。5.社会回归：病情稳定1年后可恢复非重体力劳动，用人单位不得拒绝入职。十三、研究前沿1.单细胞测序发现CD8⁺CX3CR1⁺亚群与IST耐药相关，靶向CX3CL1-CX3CR1轴的小分子抑制剂JNU-1已进入Ⅰ期试验。2.脐带间充质干细胞联合HSCT可降低cGVHD42%，多中心Ⅲ期试验（NCT05984233）正在入组。3.基因编辑：体外CRISPR修复患者CD34⁺细胞TERT突变后自体回输，3例患者脱离输血已持续18个月。4.CAR-Treg：HLA-DQ8-CAR-Treg特异性抑制致病T细胞，动物模型显示造血恢复100%。5.微生物组：移植前粪菌多样性Shannon＜2.0者aGVHD风险升高3.1倍，拟杆菌属移植正在探索。十四、附录：实用工具1.快速计算器：输入年龄、中性粒细胞、血小板、网织红细胞，自动输出SAA/VSAA/NSAA分型及推荐路径。2.药物剂量表：按体重、肝肾功能实时生成CsA、艾曲泊帕、泊沙康唑剂量。