CSCO肿瘤内分泌毒性防治指南2025版

CSCO肿瘤内分泌毒性防治指南(2025版）1总则1.1适用范围本指南适用于所有接受抗肿瘤治疗（含免疫检查点抑制剂治疗、CAR-T细胞治疗、化疗、靶向治疗、抗肿瘤内分泌治疗、放疗、根治性手术）的肿瘤患者，覆盖抗肿瘤治疗相关内分泌毒性的预防、筛查、诊断、分层管理及长期随访，为临床诊疗提供规范依据。1.2毒性分级标准本指南采用美国国家癌症研究所《不良事件通用术语标准（5.0版）》（CTCAE5.0）进行分级：1级：轻度，无症状或轻度症状，仅临床或诊断可见，无需干预；2级：中度，中度症状，影响日常活动，需要干预，不影响生命体征；3级：重度，重度症状，影响日常生活能力，需要住院干预；4级：危及生命，需要急诊干预；5级：死亡。1.3防治基本原则①预防为先：治疗前基线评估内分泌器官功能，识别高危人群，提前开展生育力保存等预防干预；②早筛早诊：规律开展治疗中定期筛查，对隐匿性、亚临床毒性及时识别；③分层管理：根据毒性分级、器官受累类型、肿瘤预后制定个体化方案，优先保障肿瘤治疗安全，同时控制内分泌毒性，改善生活质量；④多学科协作：复杂毒性、多腺体受累病例需肿瘤内科联合内分泌科、外科、生殖医学科等共同管理。流行病学数据：目前抗肿瘤治疗相关内分泌毒性总体发生率为8%~23%，免疫治疗相关内分泌毒性占所有免疫相关不良反应的11%~18%，其中重度（3~4级）占2.7%~6.1%；靶向治疗相关糖代谢异常发生率可达15%~50%；放化疗相关性腺迟发性毒性发生率可达40%~85%，已成为影响肿瘤长期生存者生活质量的核心问题之一。2下丘脑-垂体毒性2.1病因与流行病学最常见病因为免疫检查点抑制剂（ICIs）诱导的自身免疫性垂体炎，其次为颅脑放疗、颅内肿瘤手术/转移、CAR-T细胞治疗。发生率：CTLA-4单药治疗垂体炎发生率为5%~10%，PD-1/PD-L1单药为1%~6%，ICIs联合治疗为10%~15%；颅脑放疗（总剂量≥50Gy）后10年垂体功能减退发生率可达50%~70%。2.2临床表现与诊断亚临床垂体炎仅表现为激素水平异常，无明显症状；临床型可出现头痛、乏力、恶心、视力下降、视野缺损，严重者可出现垂体卒中。受累激素谱以促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）缺乏最常见，其次为促性腺激素（FSH/LH）缺乏，部分可出现高泌乳素血症。筛查推荐：I级推荐（1A类证据）：所有接受ICIs治疗、颅脑放疗的患者，基线检测8点皮质醇、ACTH、TSH、游离T3（FT3）、游离T4（FT4）、FSH、LH、睾酮（男）/雌二醇（女）、泌乳素、生长激素（GH）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）；治疗中前2年每4~6周复查一次，2年后每6个月复查一次，出现可疑症状立即检测。诊断标准：存在抗肿瘤治疗暴露史，排除垂体转移/原发肿瘤，影像学（垂体MRI）可见垂体弥漫性肿大，激素检测提示1种或多种垂体促激素分泌不足，即可确诊。2.3分层管理毒性分级推荐方案1级（无症状/轻度症状，仅1种激素轻度异常，无占位效应）I级推荐（2A类证据）：继续原抗肿瘤治疗，生理剂量补充缺乏的靶腺激素，每2周复查激素水平；II级推荐（2B类证据）：完善垂体MRI排除转移2级（中度症状，≥2种激素异常，轻度占位效应）I级推荐（1A类证据）：暂停抗肿瘤治疗，予口服糖皮质激素（氢化可的松20~30mg/d，或泼尼松5~7.5mg/d）联合对应靶腺激素替代治疗，每1~2周复查激素及影像学；II级推荐（2A类证据）：症状缓解后恢复抗肿瘤治疗3~4级（重度症状，垂体卒中，视力受损，危及生命）I级推荐（1A类证据）：暂停抗肿瘤治疗，予静脉氢化可的松200~300mg/d，急诊完善垂体MRI，请神经外科会诊评估垂体卒中减压指征，多学科协作管理；II级推荐（2B类证据）：垂体水肿伴严重占位效应者予甲基泼尼松龙1g/d冲击治疗3天，后续逐渐减量至生理剂量ICIs相关性垂体炎60%~80%遗留永久性腺垂体功能减退，需要终身激素替代治疗，仅10%~20%患者可完全恢复激素功能；放疗相关垂体功能减退几乎均为不可逆，需终身随访替代。3甲状腺毒性甲状腺毒性是抗肿瘤治疗最常见的内分泌毒性，原发性占90%以上。3.1病因与流行病学常见病因为ICIs诱导自身免疫性甲状腺损伤、靶向治疗（VEGFR抑制剂、BRAF/MEK抑制剂、EGFR-TKI）、头颈部放疗、化疗（多柔比星、顺铂）。发生率：ICIs相关甲状腺功能异常总体发生率为5%~20%，其中原发性甲减占70%~85%，破坏性甲状腺炎/甲亢占10%~25%，3~4级毒性发生率<3%；头颈部放疗（总剂量≥40Gy）后10年原发性甲减发生率可达40%~50%；靶向治疗相关甲状腺功能异常发生率为10%~25%。3.2筛查与诊断I级推荐（1A类证据）：所有接受上述治疗的患者基线检测TSH、FT4，治疗中每4~8周复查一次，头颈部放疗患者治疗后每年复查一次，终身筛查。可疑甲亢/甲减时加测FT3、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、甲状腺超声。诊断：原发性甲亢：TSH降低，FT3/FT4升高；原发性甲减：TSH升高，FT4降低；中枢性甲减：TSH正常或降低，FT4降低。3.3分层管理3.3.1原发性甲亢1级（亚临床甲亢：TSH降低，FT3/FT4正常，无症状）：I级推荐（2A类证据）：继续抗肿瘤治疗，每2周复查TSH/FT4，无需特殊干预；II级推荐（2B类证据）：完善TRAb检测明确病因。2级（临床甲亢：TSH降低，FT3/FT4升高，中度症状，不影响日常生活）：I级推荐（1A类证据）：继续抗肿瘤治疗，予β受体阻滞剂（普萘洛尔10~30mgtid或比索洛尔2.5~10mgqd）控制心悸、震颤症状；II级推荐（2A类证据）：症状持续不缓解加用抗甲状腺药物（甲巯咪唑10~30mgqd，肝功能不全者优先选丙硫氧嘧啶）。3~4级（重度甲亢，甲状腺危象）：I级推荐（1A类证据）：暂停抗肿瘤治疗，足量β受体阻滞剂控制症状，予抗甲状腺药物联合碘剂、糖皮质激素治疗，甲状腺危象予补液、降温、血流动力学支持，内分泌科急诊会诊；II级推荐（2B类证据）：难治性反复甲亢待病情缓解后可考虑手术治疗。3.3.2原发性甲减1级（亚临床甲减：TSH升高，FT4正常，无症状）：I级推荐（2A类证据）：TSH<10mIU/L时继续抗肿瘤治疗，每4周复查TSH；TSH≥10mIU/L时启动左甲状腺素（L-T4）替代治疗。2级（临床甲减：TSH升高，FT4降低，轻度症状）：I级推荐（1A类证据）：继续抗肿瘤治疗，启动L-T4替代，起始剂量按1.6μg/(kg·d)计算，老年、冠心病患者起始剂量12.5~25μg/d，每4周调整剂量，控制TSH在0.5~4.0mIU/L范围。3~4级（重度甲减，黏液性水肿昏迷）：I级推荐（1A类证据）：暂停抗肿瘤治疗，急诊予静脉L-T4联合L-T3治疗，予糖皮质激素、保温、呼吸支持、纠正水电解质紊乱，内分泌科会诊；II级推荐：病情缓解后恢复抗肿瘤治疗，长期维持L-T4替代。3.4预后ICIs相关原发性甲减约20%~30%可恢复，70%~80%需要终身替代；放疗相关甲减几乎均不可逆，需长期随访。4肾上腺毒性4.1病因与流行病学常见病因为ICIs诱导原发性肾上腺炎、双侧肾上腺转移肿瘤破坏、腹部放疗累及肾上腺、大剂量糖皮质激素长期使用导致下丘脑-垂体肾上腺轴（HPA）抑制。ICIs相关原发性肾上腺功能不全（PAI）发生率为1%~3%，晚期肿瘤合并双侧肾上腺转移患者中亚临床PAI发生率可达10%~15%，症状性PAI约占2%~3%。4.2诊断与筛查临床表现：乏力、纳差、不明原因体重下降、低血压、低钠血症、高钾血症，严重者可出现肾上腺危象，表现为休克、意识障碍。I级推荐（1A类证据）：基线检测8点皮质醇、ACTH，接受ICIs治疗、合并双侧肾上腺转移的患者，出现不明原因乏力、低钠血症时立即检测；对于长期使用糖皮质激素（≥10mg/d泼尼松超过3周）的患者，停药前需评估HPA轴功能。诊断标准：8点血清皮质醇<5μg/dl，原发性PAI伴ACTH升高（>100pg/ml），中枢性PAI伴ACTH正常或降低，ACTH兴奋试验提示皮质醇峰值<18μg/dl即可确诊。4.3分层管理1~2级（亚临床或轻度症状，无低血压、电解质紊乱）：I级推荐（1A类证据）：继续抗肿瘤治疗，予生理剂量糖皮质激素替代治疗（氢化可的松15~25mg/d，分晨起2/3、下午1/3口服；或泼尼松5~7.5mg/d晨起顿服），定期监测电解质和症状。3~4级（重度症状，肾上腺危象）：I级推荐（1A类证据）：暂停抗肿瘤治疗，立即予氢化可的松100mg静脉推注，后续予100~200mg/d持续静脉滴注，快速补液纠正低钠血症与脱水，血流动力学支持，内分泌科会诊；II级推荐（2A类证据）：病情缓解后逐渐减量改为口服生理剂量替代，终身维持，告知患者应激（感染、手术、创伤）时需将糖皮质剂量加倍至2~3倍，避免危象发生。4.4预后ICIs及转移/放疗相关原发性肾上腺功能不全95%以上为永久性，需要终身替代治疗，HPA轴抑制多在停药后1~12个月恢复。5胰腺内分泌毒性（糖代谢异常）5.1病因与流行病学可诱发糖代谢异常的抗肿瘤治疗包括：化疗（天冬酰胺酶、顺铂、紫杉类）、靶向治疗（mTOR抑制剂、BRAF/MEK抑制剂、EGFR-TKI、VEGF抑制剂）、ICIs、糖皮质激素。发生率：mTOR抑制剂（依维莫司、替西罗莫司）相关高血糖发生率为30%~50%，其中3~4级占10%~15%；BRAF/MEK联合治疗相关高血糖发生率为20%~35%；ICIs相关新发1型糖尿病发生率为0.5%~2%，其中40%~60%以糖尿病酮症酸中毒起病。5.2筛查与诊断I级推荐（1A类证据）：所有接受上述治疗的患者基线检测空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c），糖尿病高危人群（肥胖、家族史、既往糖尿病）治疗中每2~4周复查一次血糖，普通人群每4~8周复查一次。新发糖尿病需检测C肽、谷氨酸脱羧酶抗体（GADAb）区分1型（ICIs相关多见）和2型。诊断采用WHO2019年糖尿病诊断标准：典型糖尿病症状+空腹血糖≥7.0mmol/L，或随机血糖≥11.1mmol/L，或OGTT2h血糖≥11.1mmol/L即可确诊。血糖控制目标：一般患者空腹血糖4.4~7.0mmol/L，非空腹<10.0mmol/L，HbA1c<7%；老年、晚期肿瘤、预期寿命<5年患者可放宽至HbA1c<8.5%。5.3分层管理（CTCAE5.0分级）1级高血糖（血糖7.0~8.9mmol/L，无症状）：I级推荐（2A类证据）：继续抗肿瘤治疗，生活方式干预（控制碳水摄入、适度运动），每1~2周监测血糖；II级推荐：生活方式干预1个月血糖不达标加用口服降糖药。2级高血糖（血糖8.9~13.9mmol/L，中度症状）：I级推荐（1A类证据）：继续抗肿瘤治疗，启动口服降糖药治疗，eGFR≥30ml/min/1.73m²可选用二甲双胍、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂；eGFR<30ml/min/1.73m²优先选用胰岛素、DPP-4抑制剂；II级推荐：口服药不达标加用基础胰岛素治疗。3~4级高血糖（血糖>13.9mmol/L，伴酮症/酮症酸中毒/高渗性昏迷）：I级推荐（1A类证据）：暂停抗肿瘤治疗，予胰岛素治疗，酮症酸中毒予大量补液、小剂量胰岛素持续静脉滴注、纠正电解质酸碱平衡紊乱，急诊多学科会诊；II级推荐（2A类证据）：ICIs相关1型糖尿病需终身胰岛素治疗，定期监测血糖和C肽。基线合并糖尿病患者：I级推荐（1A类证据）：治疗前将HbA1c控制在<7.5%后再启动抗肿瘤治疗，治疗期间加强血糖监测，及时调整降糖方案。6性腺毒性6.1病因与流行病学常见病因为烷化剂化疗（环磷酰胺、氮芥、美法仑）、顺铂、PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂、盆腔放疗、造血干细胞移植。发生率：40岁以上女性接受烷化剂为基础的化疗后，卵巢早衰（POI）发生率为60%~90%，40岁以下为30%~50%；男性接受烷化剂化疗后睾丸生精功能损伤发生率可达60%~80%；盆腔放疗（总剂量≥20Gy）几乎可导致不可逆性腺功能衰竭。6.2筛查与预防I级推荐（1A类证据）：所有有生育需求的年轻患者，治疗前基线检测：女性AMH、FSH、LH、雌二醇，男性FSH、LH、睾酮、精液分析；治疗前优先完成生育力保存：男性冷冻保存精液，女性冷冻保存胚胎/卵子/卵巢组织，为I级推荐（1A类证据），无生育需求但保留卵巢功能需求的年轻女性可考虑化疗期间使用GnRH激动剂保护卵巢，为II级推荐（2A类证据）。6.3分层管理6.3.1女性原发性卵巢功能不全（POI）1级（亚临床POI：AMH降低，FSH轻度升高，月经正常）：I级推荐（2A类证据）：继续抗肿瘤治疗，每3个月复查激素和月经情况；II级推荐：无激素禁忌症者可予低剂量雌孕激素维持月经。2~3级（临床POI：闭经，FSH>40IU/L，雌二醇降低，伴潮热盗汗等绝经症状）：I级推荐（1A类证据）：无激素禁忌症（无激素依赖性肿瘤、无血栓病史）予雌孕激素联合替代治疗，直到自然绝经年龄，预防骨质疏松、心血管疾病，改善绝经症状；II级推荐（2A类证据）：激素禁忌症者予非甾体类药物或SSRI类药物改善潮热症状；有生育需求者在生殖医学科指导下接受供卵辅助生殖。6.3.2男性性腺功能减退1级（亚临床：睾酮轻度降低，无症状）：I级推荐（2A类证据）：每3个月复查睾酮，无需特殊干预。2~3级（临床：睾酮降低，伴性欲减退、乏力、勃起功能障碍）：I级推荐（1A类证据）：无前列腺癌禁忌证者予睾酮替代治疗，改善症状，维持骨量和肌肉量；II级推荐（2A类证据）：有生育需求者予HCG联合HMG促性腺激素治疗诱导生精。6.4长期随访I级推荐（1A类证据）：性腺功能减退患者每2~3年检测骨密度，及时发现骨质疏松，予维生素D、钙剂及抗骨松药物治疗。