中国多发性骨髓瘤诊疗指南

中国多发性骨髓瘤诊疗指南一、疾病定义与流行病学多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）是克隆性浆细胞增殖性恶性肿瘤，肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，特征为骨髓浆细胞异常克隆性增生，并伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，极少部分为不分泌M蛋白的不分泌型MM。我国流行病学数据显示：近年来MM发病率逐年上升，目前发病率约为1.6~2.4/10万，在血液系统恶性肿瘤中占比约10%~15%，仅次于淋巴瘤，居第二位；中位发病年龄约59岁，男性发病率略高于女性（男女比约1.5:1），随着人口老龄化加剧，发病率预计将持续升高。二、诊断与分型分期（一）诊断指征活动性（症状性）MM需要启动治疗，冒烟型（无症状性）MM仅需观察随访，诊断核心区分如下：1.活动性MM诊断标准：满足以下①+②，或①+③即可诊断：①骨髓单克隆浆细胞比例≥10%，或经活检证实存在浆细胞瘤；②存在至少1项MM相关终末器官损伤（CRAB症状）：高钙血症：血清校正钙>2.75mmol/L（11mg/dl）；肾功能损害：血清肌酐>177μmol/L（2mg/dl），或估算肾小球滤过率<40ml/min/1.73m²；贫血：血红蛋白<100g/L；骨病：影像学检查发现1处或多处溶骨性病变、骨质疏松伴病理性骨折、脊柱压缩性骨折；③存在以下高危生物学标记（SLiM标准），即使无CRAB症状也需诊断为活动性MM：骨髓单克隆浆细胞比例≥60%（S）；受累/非受累血清游离轻链比值≥100（Li）；MRI检查发现>1处5mm以上的局灶性骨病变（M）。2.冒烟型MM诊断标准：骨髓单克隆浆细胞比例10%~60%，血清M蛋白≥30g/L，无CRAB症状及SLiM高危表现，无需立即治疗。（二）分型根据M蛋白类型分为：IgG型（约52%）、IgA型（约21%）、轻链型（约16%）、IgD型（约2%）、IgM型（<1%）、IgE型（<1%）、双克隆型（约2%）、不分泌型（约2%）；根据疾病进展特征分为冒烟型MM、活动性MM、复发难治性MM。（三）分期与预后分层1.国际分期系统（ISS）：Ⅰ期：β2-微球蛋白<3.5mg/L，白蛋白≥35g/L，中位生存期约62个月；Ⅱ期：介于Ⅰ期和Ⅲ期之间，中位生存期约45个月；Ⅲ期：β2-微球蛋白≥5.5mg/L，中位生存期约29个月。2.修订国际分期系统（R-ISS），整合细胞遗传学特征，预后分层准确性更高：Ⅰ期：ISSⅠ期+细胞遗传学标危+LDH正常，中位生存期未达到；Ⅱ期：既非R-ISSⅠ也非Ⅲ期，中位生存期约83个月；Ⅲ期：ISSⅢ期+细胞遗传学高危或LDH升高，中位生存期约31个月。3.细胞遗传学高危定义：通过荧光原位杂交（FISH）检出t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、17p缺失、1q21扩增，任意1项阳性即为高危；无上述异常为标危。三、初始治疗（一）治疗原则所有活动性MM均需启动系统治疗，冒烟型MM仅高危冒烟型可在患者知情同意下提前干预，低中危冒烟型每3~6个月随访评估即可。适合自体造血干细胞移植（ASCT）的患者，优先选择不包含烷化剂的诱导方案，避免损伤造血干细胞；老年/不适合移植患者，需根据体能状态调整方案强度，降低治疗相关不良反应。（二）适合移植患者（年龄≤65岁，体能评分良好，无严重合并症）的诱导治疗诱导治疗推荐4~6个疗程，序贯ASCT，优先选择蛋白酶体抑制剂+免疫调节剂+糖皮质激素三药联合方案，可选方案如下：1.RVd方案：来那度胺25mgd1~14口服，硼替佐米1.3mg/m²d1、4、8、11皮下注射，地塞米松40mgd1、4、8、11口服/静脉滴注，21天为1个疗程；该方案总体反应率（ORR）约85%~90%，非常好的部分缓解及以上（≥VGPR）率约60%~70%，是目前一线诱导首选方案，硼替佐米皮下给药可降低周围神经病变发生率。2.KRd方案：卡非佐米36mg/m²d1、2、8、9、15、16静脉滴注，来那度胺25mgd1~14口服，地塞米松40mgd1、8、15口服，28天为1个疗程；ORR约90%以上，≥VGPR率约75%~80%，适合高危细胞遗传学患者，不良反应略高于RVd，主要为心脏毒性，合并心血管基础疾病患者需谨慎。3.VRd-lite方案：调整剂量的RVd，适合年龄接近65岁、体能略差的候选移植患者，硼替佐米改为每周1次给药，来那度胺剂量调整为15mg，不良反应更低。4.D-Vd方案：达雷妥尤单抗16mg/kgd1、8、15、22静脉滴注，硼替佐米1.3mg/m²d1、4、8、11，地塞米松40mg，28天为1疗程；适合高危患者，≥VGPR率可提升至80%左右。（三）不适合移植患者（年龄>65岁，或存在严重合并症不能耐受ASCT）的初始治疗优先选择持续治疗至疾病进展，或固定周期治疗，方案强度根据体能分层调整：1.fit患者（体能良好，无严重器官功能损伤）：首选三药联合方案：VRd方案：来那度胺+硼替佐米+地塞米松，ORR约81%，中位无进展生存期（PFS）约31个月，中位总生存期（OS）约7年；DRd方案：达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松，ORR约90%，中位PFS超过5年，适合高危患者；VMP方案：硼替佐米+美法仑+泼尼松，ORR约70%，中位PFS约24个月，是不耐受三药联合患者的备选方案。2.unfit患者（体能中等，合并1~2种严重基础疾病）：选择低强度两药联合方案：Rd方案：来那度胺+低剂量地塞米松，ORR约70%，中位PFS约18个月，耐受性良好；Vd方案：硼替佐米+低剂量地塞米松，适合肾功能不全患者。3.frail患者（体能差，多器官合并症）：推荐低剂量单药或减量化两药方案，优先选择口服给药，改善生活质量，如来那度胺单药、伊沙佐米单药，避免严重不良反应。（四）自体造血干细胞移植（ASCT）1.适应症：所有≤65岁活动性MM患者，诱导治疗获得部分缓解及以上疗效，体能状态符合要求，均推荐一线ASCT；年龄65~70岁患者，经体能评估合格也可选择ASCT。2.疗效：一线ASCT可将中位PFS延长3~5年，中位OS延长2~3年，即使进入复发阶段仍可获益，目前为年轻适合移植患者的标准一线治疗。3.巩固与维持治疗：ASCT后获得VGPR以下疗效的患者，可选择原诱导方案巩固2~4个疗程，或更换新药方案巩固；所有患者ASCT后均推荐维持治疗，首选来那度胺10~15mgd1~21/28天持续口服，直至疾病进展，高危患者可选择来那度胺联合硼替佐米/伊沙佐米维持，或达雷妥尤单抗维持，来那度胺维持可将5年生存率提升10%~15%。四、复发难治性MM治疗（一）定义复发难治性MM（RRMM）指治疗过程中疾病进展，或末次治疗后60天内进展，对末次治疗方案无效，根据复发类型分为：生化复发、早期复发、晚期复发、髓外复发。（二）治疗原则1.生化复发无临床症状，可每4~8周随访观察，出现临床症状后启动治疗；2.一线治疗后缓解期>2年的晚期复发患者，可沿用原一线方案再次治疗；3.一线治疗后缓解期<12个月的早期复发、高危复发、髓外复发患者，更换为包含至少1种新药的联合方案，优先选择新型药物；4.复发患者符合移植条件的，一线未行ASCT者推荐一线ASCT，一线已行ASCT者可在首次复发后序贯二次ASCT，或异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），Allo-HSCT仅推荐年轻高危、多次复发患者，不作为常规推荐。（三）推荐方案1.首次复发患者：标危患者：达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松（DRd），ORR约85%，中位PFS约45个月；或达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松（DVd），ORR约75%，中位PFS约16个月；高危患者：达雷妥尤单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松（D-KRd）四药联合，ORR约90%以上，中位PFS超过2年，可显著延长生存；2.多线复发难治患者：根据既往用药史选择未暴露的药物类别联合，可选择：达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松（DPd）：ORR约60%~70%，中位PFS约12个月，对来那度胺耐药患者有效；卡非佐米+泊马度胺+地塞米松（KPd）：ORR约70%，中位PFS约11个月，适合对硼替佐米耐药患者；BCMACAR-T细胞治疗：目前国内获批的靶向BCMACAR-T产品，用于≥3线治疗后的RRMM，ORR约85%~90%，严格完全缓解（sCR）率约40%~60%，中位PFS约12~18个月，是多线复发患者的重要治疗选择，不良反应主要为细胞因子释放综合征（CRS），多数为1~2级，可对症控制；双特异性抗体：目前BCMA/CD3双抗已在国内获批用于多线RRMM，ORR约70%~80%，可门诊给药，不良反应可控，为不能耐受CAR-T的患者提供新选择。五、并发症防治（一）骨病MM骨病发生率约80%~90%，是最常见的并发症，处理原则：1.所有活动性MM患者均需接受骨改良药物治疗：唑来膦酸4mg每月1次静脉滴注，或地舒单抗120mg每4周1次皮下注射；肾功能不全患者优先选择地舒单抗，无需调整剂量；治疗期间需监测血钙，补充钙剂和维生素D，预防下颌骨坏死，拔牙操作前需暂停用药。2.孤立性浆细胞瘤、有疼痛症状的压缩性骨折、脊柱不稳、即将发生病理性骨折的患者，优先选择放疗，剂量为30~40Gy，可快速缓解骨痛，控制局部病灶；3.脊柱压缩性骨折合并神经压迫症状的患者，可选择经皮椎体成形术，快速缓解疼痛，恢复椎体功能；4.所有患者建议行全身低剂量CT或PET-CT筛查骨病，MRI用于评估脊柱病灶，X线敏感性较低，不推荐作为常规筛查。（二）肾功能损伤肾功能损伤发生率约20%~40%，处理原则：1.确诊后立即水化碱化尿液，尿量维持在2000~3000ml/天，促进轻链排泄；2.合并高尿酸血症者予降尿酸治疗；3.合并急性肾衰竭患者，尽早行血液透析过渡，多数患者经有效抗MM治疗后肾功能可恢复；4.药物选择优先选择经肾脏排泄少的药物：硼替佐米、达雷妥尤单抗、卡非佐米等无需调整剂量，来那度胺需根据肌酐清除率调整剂量，避免使用非甾体类抗炎药，减少肾损伤风险。（三）贫血贫血发生率约70%，处理：1.重度贫血（Hb<60g/L）予输注红细胞纠正贫血；2.促红细胞生成素（EPO）10000U每周3次皮下注射，适用于慢性病贫血，可提升血红蛋白，减少输血需求；3.抗MM治疗是纠正贫血的根本，有效控制疾病后贫血多可逐渐恢复。（四）高钙血症发生率约10%~15%，处理：1.第一步：大量水化，2000~3000ml生理盐水静脉补液，纠正脱水，增加尿钙排泄；2.第二步：双膦酸盐静脉输注抑制破骨，降血钙效果可维持1~2周；效果不佳者加用降钙素，快速降低血钙；3.严重高钙血症合并肾功能不全者，可予低钙透析快速纠正血钙；血钙纠正后尽早启动系统抗MM治疗。（五）感染感染是MM患者早期首位死亡原因，发生率约45%，处理原则：1.接受蛋白酶体抑制剂治疗的患者，预防性使用阿昔洛韦/伐昔洛韦，预防带状疱疹病毒激活，发生率可从30%降至5%以下；2.使用CD38单抗（达雷妥尤单抗）治疗的患者，治疗前筛查乙型肝炎病毒，HBsAg阳性/抗HBc阳性患者，需预防性抗病毒治疗，避免乙肝再激活；3.反复感染的患者，可静脉输注丙种球蛋白提升免疫力，中性粒细胞缺乏合并发热患者，立即予广谱抗生素治疗，根据药敏结果调整用药。4.建议患者每年接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗，降低感染风险。（六）血栓栓塞MM患者接受免疫调节剂治疗后静脉血栓栓塞发生率约3%~15%，预防原则：根据患者血栓风险分层：低风险（<1个危险因素）：予阿司匹林75~100mg每天1次口服预防；高风险（≥2个危险因素）：予低分子肝素预防性抗凝，危险因素包括：既往血栓史、吸烟、肥胖（BMI>30）、同时使用糖皮质激素、中心静脉置管等。六、疗效评估治疗期间每2~3个疗程评估疗效，ASCT后每3个月评估1次，疾病稳定后可每6个月评估1次，疗效标准采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）统一标准：1.严格完全缓解（sCR）：血清免疫固定电泳阴性，骨髓流式检测不到克隆性浆细胞，CRAB症状消失，游离轻链比值正常；2.完全缓解（CR）：血清免疫固定电泳阴性，M蛋白消失，骨髓克隆浆细胞<5%，无软组织浆细胞瘤；3.非常好的部分缓解（VGPR）：M蛋白降低≥90%，24h尿轻链<100mg；4.部分缓解（PR）：M蛋白降低≥50%，尿轻链降低≥90%，软组织浆细胞瘤缩小≥50%；5.疾病稳定（SD）：未达到PR，也无疾病进展证据；6.疾病进展（PD）：M蛋白升高≥25%，出现新的骨病灶或软组织浆细胞瘤，发生CRAB症状，临床需要更换治疗方案。