中国局灶节段性肾小球硬化诊疗指南

中国局灶节段性肾小球硬化诊疗指南一、定义与流行病学局灶节段性肾小球硬化（FocalSegmentalGlomerulosclerosis，FSGS）是一类以部分肾小球（局灶）、肾小球毛细血管袢部分区域（节段）发生硬化性改变为核心病理特征的原发性肾小球疾病，是肾病综合征（NS）和终末期肾病（ESRD）的常见病因之一。我国FSGS占原发性肾小球疾病的比例近年呈上升趋势，1990-1999年为3.3%，2000-2009年升至8.2%，2010-2019年已达10.5%，部分中心数据接近发达国家水平（12%~15%）；FSGS占原发性NS的比例约10%~20%，是青少年NS激素抵抗的首要病因；FSGS患者10年肾存活率约为60%~80%，未缓解患者10年ESRD发生率超过50%。二、病因与分型根据病因可分为原发性FSGS（特发性FSGS）、继发性FSGS和遗传性FSGS三类：1.原发性FSGS：无明确病因，占FSGS的60%~70%，循环通透性因子（如可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体suPAR、血管生成素样蛋白4等）参与发病是目前主流学说。2.继发性FSGS：病因明确，占比约20%~30%，常见病因包括：病毒感染：人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）；药物损伤：糖皮质激素受体拮抗剂（米非司酮）、干扰素、锂剂、蒽环类化疗药、非甾体类抗炎药、槟榔碱等；肾负荷增加：肥胖相关性肾病、先天性肾发育不全、单侧肾缺如、糖尿病肾病早期、慢性移植肾肾病；其他：系统性红斑狼疮（SLE）、过敏性紫癜、反流性肾病、镰状细胞病等。3.遗传性FSGS：由单基因突变导致，占儿童FSGS的30%~40%，成人起病的遗传性FSGS占比约10%~15%，已明确的突变基因包括：NPHS1（编码nephrin）、NPHS2（编码podocin）、ACTN4（编码α-辅肌动蛋白4）、TRPC6（编码瞬时受体电位通道6）、INF2（编码成形蛋白2）等，常染色体隐性遗传多儿童起病，常染色体显性遗传多成年起病。病理分型采用2004年国际肾脏病理学会（ISRP）分型标准，分为5型：1.非特殊型（NOS）：仅符合局灶节段硬化定义，无其他特殊亚型改变，占原发性FSGS的50%~60%；2.门部型（perihilarvariant）：硬化病变累及肾小球血管极，伴门部透明变性，常伴肾单位减少相关的高滤过损伤，多与继发性FSGS相关，占比约10%~15%；3.细胞型（cellularvariant）：肾小球毛细血管袢节段增生，细胞过度积聚阻塞袢腔，可伴泡沫细胞浸润，病变活动度高，占比约5%~10%，对治疗反应优于其他亚型；4.顶端型（tipvariant）：硬化病变累及尿极，与肾小囊壁粘连，伴泡沫细胞浸润，占比约5%~15%，治疗缓解率高，预后较好；5.塌陷型（collapsingvariant）：肾小球毛细血管袢塌陷，足细胞增生肥大，可伴肾小管间质损伤，占原发性FSGS的10%~15%，多为HIV相关或特发性，激素治疗缓解率低，进展至ESRD风险最高。三、临床表现与实验室检查（一）临床表现1.蛋白尿：最常见表现，约60%~70%患者表现为NS（24小时尿蛋白定量≥3.5g，血浆白蛋白<30g/L），其余表现为非肾病范围蛋白尿；遗传性FSGS多以无症状蛋白尿起病，NS发生率低于特发性FSGS。2.血尿：约30%~50%患者出现镜下血尿，肉眼血尿少见。3.高血压：约40%~60%患者起病时合并高血压，血压升高发生率随肾功能减退而升高，硬化病变范围越大，高血压风险越高。4.肾功能损伤：约30%患者起病时即存在估算肾小球滤过率（eGFR）下降，塌陷型FSGS起病时肾功能不全发生率可超过70%。5.并发症：NS患者可出现感染、血栓栓塞、脂质代谢紊乱、急性肾损伤等并发症，其中肾静脉血栓发生率约为5%~10%，低于膜性肾病。（二）实验室与辅助检查1.尿液检查：所有患者均需完善24小时尿蛋白定量（优先于尿蛋白/肌酐比值用于诊断和疗效评估）、尿常规沉渣镜检；尿微量白蛋白/肌酐比值可用于筛查。2.血液检查：肝肾功能、电解质、血脂、血浆白蛋白、自身抗体（抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗磷脂抗体等）、感染筛查（HBV、HCV、HIV），排除继发性病因。3.基因检测：以下人群推荐行FSGS相关基因检测：①起病年龄<25岁的散发性FSGS；②有家族史的FSGS；③激素及免疫抑制剂抵抗、不适合免疫抑制治疗的FSGS；④肾移植后FSGS复发患者；鉴别遗传性与特发性FSGS对治疗方案选择和预后判断有重要意义。4.肾活检：所有疑似FSGS的患者，若无禁忌证均应行肾活检明确病理诊断，穿刺标本需保证足够肾小球数量（≥10个），避免因取材不足漏诊。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断1.病理诊断：肾活检见局灶节段分布的肾小球硬化性病变即可诊断FSGS，需进一步明确病因分型与病理分型。2.原发性FSGS诊断：需排除继发性、遗传性病因后确诊。3.复发诊断：完全缓解后再次出现蛋白尿≥3.5g/d，或部分缓解后尿蛋白升高超过基础值的50%且≥3.5g/d，定义为复发；肾移植后FSGS复发指移植肾再次出现符合FSGS的病理改变伴蛋白尿。（二）鉴别诊断1.微小病变肾病（MCD）：MCD多对激素敏感，病理无硬化病变，但部分FSGS早期仅表现为节段足突融合，肾穿刺取材不足时易误诊为MCD；若激素治疗后MCD出现激素抵抗，需重新穿刺排除FSGS；一般年龄>60岁、起病时即有肾功能不全、高血压、非肾病范围蛋白尿，更支持FSGS诊断。2.膜性肾病：早期膜性肾病可表现为节段性改变，免疫病理可见沿肾小球毛细血管袢颗粒样IgG沉积，可资鉴别，FSGS多为IgM和C3在硬化区节段沉积。3.糖尿病肾病（DN）：DN多有10年以上糖尿病病史，合并糖尿病视网膜病变，病理表现为弥漫性肾小球硬化，结节性硬化典型改变K-W结节，可与FSGS鉴别；肥胖合并2型糖尿病患者出现FSGS需仔细鉴别，必要时行肾活检。4.高血压肾损害：多有长期高血压病史，病理以肾小动脉硬化、肾小球缺血性硬化为主，蛋白尿多<1g/d，无大量蛋白尿，可与FSGS鉴别。五、治疗治疗目标为降低蛋白尿、保护肾功能、延缓肾病进展、降低ESRD发生率；核心原则为根据病因分型、蛋白尿水平、肾功能状态制定个体化方案。（一）基础治疗所有FSGS患者均需接受基础治疗：1.血压控制与RAS阻断：合并蛋白尿的FSGS患者，目标血压为<130/80mmHg；尿蛋白>1g/d者，可进一步放宽至<125/75mmHg；无论血压是否升高，尿蛋白>0.5g/d的患者均推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），eGFR<30ml/min/1.73m²者用药期间需监测肌酐和血钾，肌酐升高超过基础值的30%需停药观察。2.生活方式干预：肥胖相关性FSGS需控制体重，体重降低5%~10%可显著降低蛋白尿；推荐低盐饮食（钠摄入<2g/d，即食盐<5g/d），肾功能不全者推荐优质低蛋白饮食（0.6~0.8g/kg/d蛋白质），避免肾毒性药物。3.并发症处理：NS合并低蛋白血症（血浆白蛋白<25g/L）者，需给予低分子肝素预防血栓栓塞；合并高脂血症者给予他汀类药物降脂；合并急性肾损伤者需积极纠正诱因，必要时行肾脏替代治疗过渡。（二）原发性FSGS的免疫抑制治疗1.初治方案（表现为NS的原发性FSGS）：首选糖皮质激素（以下简称激素）治疗，起始足量泼尼松（或泼尼松龙）1mg/kg/d（最大剂量不超过60mg/d），维持治疗4~16周；多数患者需维持8周，肾功能不全、重度肥胖者可延长至12周，不推荐超过16周。完全缓解者可缓慢减量，每2~4周减量5~10mg，减至10mg/d后维持半年，总疗程约6~12个月；部分缓解或激素依赖者，延长维持治疗时间可降低复发风险。激素治疗的缓解率约为40%~60%：顶端型、细胞型缓解率可达60%~70%，塌陷型缓解率不足20%。对于激素不耐受（如严重糖尿病、精神疾病、骨质疏松）的患者，可首选钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗。2.激素抵抗、复发患者的治疗：激素抵抗定义为足量激素治疗16周仍未缓解；复发定义为完全缓解后再次出现NS水平蛋白尿。激素依赖或反复复发患者：在激素基础上加用细胞毒药物（环磷酰胺），环磷酰胺剂量为2mg/kg/d，口服总疗程8~12周，累积剂量不超过12g；或CNI联合低剂量激素，优于单纯激素治疗，可提高缓解率，降低复发率。激素抵抗患者：推荐CNI联合低剂量激素治疗，他克莫司剂量为0.05~0.1mg/kg/d，目标血药谷浓度为5~10ng/ml；环孢素A剂量为3~5mg/kg/d，目标血药谷浓度为100~200ng/ml，维持治疗6~12个月，缓解后可逐渐减量，小剂量维持治疗，避免长期大剂量使用导致肾毒性。若CNI治疗3~6个月仍未缓解，可换用利妥昔单抗，利妥昔单抗剂量为375mg/m²/次，每周1次，共2~4次，或1g每2周1次，共2次，对部分难治性FSGS可诱导缓解，suPAR升高患者缓解率更高；近年研究显示，对于激素联合CNI抵抗的FSGS，利妥昔单抗诱导缓解率可达30%~40%。对于上述方案均抵抗的患者，可试用吗替麦考酚酯（MMF）联合低剂量激素，MMF剂量为1.5~2.0g/d，维持治疗1~2年，部分患者可获得缓解；也可试用吡非尼酮等抗纤维化药物延缓肾病进展。3.非NS范围蛋白尿的原发性FSGS：不推荐常规免疫抑制治疗，以ACEI/ARB基础治疗为主，若蛋白尿进行性升高至NS范围，再启动免疫抑制治疗。（三）继发性FSGS的治疗以去除病因为核心：1.肥胖相关性FSGS：优先生活方式干预减重，联合ACEI/ARB治疗，体重下降达标后多数患者蛋白尿可缓解，不推荐常规免疫抑制治疗。2.HIV相关性FSGS：尽早启动抗反转录病毒治疗（ART），可联合ACEI/ARB，ART可显著延缓肾病进展，降低ESRD发生率，不推荐常规大剂量激素治疗。3.药物相关性FSGS：立即停用可疑肾损伤药物，多数患者停药后可自发缓解，若肾功能持续不恢复、蛋白尿持续不缓解，可给予短期激素治疗。4.高滤过相关FSGS（单侧肾缺如、肾切除术后等）：以ACEI/ARB控制血压、降低蛋白尿为核心，不推荐免疫抑制治疗。（四）遗传性FSGS的治疗遗传性FSGS对激素和免疫抑制剂治疗反应差，不推荐常规使用激素或免疫抑制剂治疗，以ACEI/ARB基础治疗、控制血压、保护肾功能为主；合并NS、快速进展的患者，可尝试基因靶向治疗，如ACTN4突变可试用他汀类药物稳定细胞骨架，TRPC6突变可试用钙通道阻滞剂；对于基因突变导致的FSGS，进展至ESRD后可接受肾移植，移植后复发风险低于特发性FSGS。（五）进展至ESRD患者的治疗FSGS进展至ESRD患者，可接受肾脏替代治疗（血液透析、腹膜透析），肾移植是最佳治疗方式；特发性FSGS肾移植后复发率约为30%~40%，复发患者可给予血浆置换、利妥昔单抗治疗，部分患者可再次缓解，移植肾5年存活率约为70%~80%。六、预后评估与随访（一）预后相关因素FSGS预后与以下因素明确相关：1.临床因素：大量蛋白尿（持续>3.5g/d）、起病时eGFR降低、高血压控制不佳，是预后不良的独立危险因素，持续未缓解的NS患者10年ESRD发生率超过60%，完全缓解患者10年ESRD发生率不足5%。2.病理因素：塌陷型预后最差，顶端型预后最好，细胞型次之，非特殊型居中，门部型多为继发性，预后与病因相关；肾小管间质纤维化范围>30%、肾间质血管病变严重者，预后不良。3.对治疗的反应：获得完全缓解者预后显著优于部分缓解和未缓解者，是最强的预后预测因子。（二）随访监测治疗期间与维持治疗阶段需规范随访：1.诱导治疗阶段：每1~2周监测血压、尿常规、肝肾功能、电解质、血糖，激素治疗期间需监测不良反应（感染、血糖升高、骨质疏松、消化道出血等），使用CNI者每2~4周监测血药浓度、肾功能；2.维持缓解阶段：每1~3个月监测24小时尿蛋白定量、肾功能、血浆白蛋白、血脂，评估缓解状态，调整用药剂量；3.长期随访：每年评估肾功能进展，eGFR<60ml/min/1.73m²者每3~6个月评估慢性肾脏病并发症（肾性贫血、肾性骨病），及时干预。七、特殊问题处理（一）儿童FSGS儿童原发性FSGS约占儿童NS的10%~20%，激素抵抗发生率高达60%以上；儿童遗传性FSGS占比高于成人，起病年龄<1岁的FSGS遗传性占比超过80%，推荐所有起病年龄<12岁的FSGS常规行基因检测；治疗方案同成人，激素起始剂量为1mg/kg/d（最大60mg/d），激素抵抗者首选CNI联合低剂量激素，利妥昔单抗可用于难治性病例，需关注生长发育不良反应，避免长期大剂量激素使用。（二）妊娠合