中国干燥综合征诊疗指南2025版

中国干燥综合征诊疗指南2025版一、定义与分类干燥综合征（Sjögren'sSyndrome，pSS）是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，以唾液腺、泪腺功能受损导致口干、眼干为主要临床表现，可伴随多系统器官损伤。根据发病原因分为原发性干燥综合征（primarySjögren'sSyndrome，pSS）和继发性干燥综合征（secondarySjögren'sSyndrome，sSS）：前者指不合并其他明确结缔组织病的干燥综合征；后者指继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症等其他明确结缔组织病的干燥综合征。本指南主要针对原发性干燥综合征制定。根据2023年中国流行病学调查数据，我国人群pSS患病率为0.33%~0.77%，标准化患病率为0.29%，其中女性患病率约为男性的10.3倍，发病高峰年龄为40~60岁，老年人群患病率可达1.26%。二、诊断（一）诊断标准本指南推荐采用2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）pSS分类标准，该标准诊断敏感度85%，特异度95%，适用于临床诊断与研究。具体评分标准如下：检查项目评分抗SSA抗体阳性3唇腺灶性淋巴细胞浸润（灶性指数≥1个灶/4mm²）1角膜染色评分（OSS评分）≥5分（或VanBijsterveld评分≥4分）1Schirmer试验≤5mm/5min1自然唾液流率≤0.1ml/min1注：存在头颈部放疗史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、结节病、移植物抗宿主病、IgG4相关性疾病者排除分类。（二）诊断评估流程1.初始筛查：对存在口干、眼干、关节痛、不明原因反复发热、高球蛋白血症、肾小管酸中毒、龋齿、牙齿片状脱落等可疑表现者，首先筛查抗核抗体（ANA）、抗SSA/抗SSB抗体、类风湿因子（RF）、免疫球蛋白、血常规、肝肾功能、电解质、尿常规。筛查结果提示抗SSA抗体阳性，伴或不伴抗SSB抗体阳性，需进一步行口眼干燥评估；ANA阴性但临床高度可疑者，也需完善口眼干燥评估及唇腺活检。2.口干燥症评估：主观症状：持续三个月以上每日口干，进食干性食物需用水辅助，反复腮腺肿大。客观检查：推荐行非刺激性自然唾液流率检测，正常值为>0.1ml/min，≤0.1ml/min为异常；条件允许可开展腮腺造影、唾液腺核素显像评估唾液腺分泌功能。3.眼干燥症评估：主观症状：持续三个月以上每日眼干、异物感、磨砂感，需每日使用人工泪液三次以上。客观检查：推荐基础筛查采用SchirmerI试验（无麻醉），≤5mm/5min为异常；进一步评估采用角膜荧光素染色，OSS评分≥5分为异常。4.组织病理学评估：对筛查抗体阳性、口眼客观检查未达诊断标准者，推荐行唇腺活检；唇腺病理提示灶性淋巴细胞浸润，灶性指数≥1个灶/4mm²具有诊断价值。研究提示，当灶性指数≥2个灶/4mm²时，诊断特异度可提升至98%。（三）鉴别诊断1.老年性外分泌腺功能退化：多见于70岁以上老年人群，无自身抗体阳性及系统损伤，唇腺无灶性淋巴细胞浸润。2.IgG4相关性疾病：可出现唾液腺、泪腺肿大，需鉴别，该病抗SSA抗体多阴性，血清IgG4升高，病理表现为IgG4阳性浆细胞浸润伴纤维化，无明显灶性淋巴细胞浸润。3.丙型肝炎病毒感染：可出现口干、唾液腺损伤，HCVRNA检测阳性可鉴别，部分HCV感染可合并pSS，需结合抗体及病理结果判断。4.糖尿病：血糖升高可导致口干，无眼干及自身抗体异常，血糖检测可鉴别。5.药物相关性口干：抗胆碱能药物、抗抑郁药、降压药等可导致口干，停药后症状可缓解，无自身抗体及病理异常。三、病情评估pSS病情差异大，需在诊断后全面评估疾病活动度、器官损伤程度，指导治疗方案选择。（一）局部损伤评估口干燥症：评估龋齿数量、唾液流率、唾液腺大小；眼干燥症：评估OSS评分、Schirmer试验结果、是否合并角膜溃疡、干眼相关视力下降。（二）系统损伤评估1.皮肤黏膜：评估紫癜、红斑、溃疡、雷诺现象等，约25%pSS患者出现皮肤血管炎。2.关节肌肉：评估关节肿痛、肌痛、肌无力，约30%~60%患者出现关节受累，极少出现关节破坏。3.呼吸系统：评估有无干咳、活动后气短，推荐常规行胸部高分辨CT（HRCT）检查，10%~20%患者出现间质性肺疾病，其中普通型间质性肺炎（UIP）预后最差，5年生存率约为65%。4.肾脏：评估尿常规、尿pH值、尿微量白蛋白、血电解质，约30%患者出现肾脏受累，以肾小管间质损伤最为常见，其中I型肾小管酸中毒占肾脏受累的70%，可表现为低钾血症、夜尿增多，10%左右患者出现肾小球损伤。5.血液系统：评估白细胞计数、血红蛋白、血小板计数，约20%~30%患者出现血细胞减少，需警惕合并淋巴瘤，pSS患者非霍奇金淋巴瘤发生风险是健康人群的16~44倍，对持续性腮腺肿大、淋巴结肿大、单克隆球蛋白升高、血细胞进行性减少者，需及时行淋巴结活检排除淋巴瘤。6.神经系统：评估有无头痛、认知功能下降、周围神经病变，约10%~20%患者出现神经系统受累，以周围感觉神经病变最为常见。7.心血管：pSS患者动脉粥样硬化及肺动脉高压发生风险升高，建议常规评估肺动脉压。（三）疾病活动度评估推荐临床采用欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动度指数（ESSDAI），该指数涵盖12个器官系统，评分范围0~123分：≤4分为缓解，5~10分为轻度活动，11~21分为中度活动，≥22分为重度活动；临床实践中推荐对ESSDAI≥5分的活动性患者启动系统性免疫治疗。四、治疗（一）治疗原则pSS治疗以改善症状、保护器官功能、改善长期预后、降低不良事件发生风险为目标，遵循个体化分层治疗原则：无系统受累的局部病变患者以改善局部症状为主；合并系统受累的活动性患者需给予系统性免疫治疗；合并恶性淋巴瘤者按淋巴瘤诊疗规范治疗。（二）局部症状治疗1.口干燥症：基础护理：保持口腔清洁，勤漱口，戒烟酒，避免使用抑制唾液分泌的药物；规律口腔检查，每年至少一次口腔检查，及时治疗龋齿。人工唾液：可使用人工唾液缓解口干症状，推荐含羧甲基纤维素、透明质酸成分的人工唾液，每日3~5次含漱。促唾液分泌药物：对仍有残留唾液腺功能的患者，推荐使用毛果芸香碱，起始剂量2mg每日3次口服，根据耐受情况调整至最大剂量4mg每日3次；或西维美林，30mg每日3次口服，不良反应包括出汗、尿频、胃肠道不适，闭角型青光眼、哮喘、心血管疾病患者禁用。国内研究显示，口服白芍总苷胶囊（0.6g每日3次）可改善口干症状，安全性良好。2.眼干燥症：基础护理：避免长时间使用电子屏幕，避免待在干燥、多风环境，可佩戴湿房镜。人工泪液：推荐使用不含防腐剂的人工泪液，每日4~6次滴眼，重度干眼可使用凝胶剂型。其他治疗：对重度干眼可使用泪小点栓塞术；合并角膜损伤者可使用促进角膜修复的药物；合并睑板腺功能障碍者需规律热敷、按摩睑板腺。（三）系统受累的治疗1.轻度系统受累（ESSDAI5~10分）：包括关节痛、关节炎、轻度皮疹、轻度白细胞或血小板减少、高球蛋白血症等。首选羟氯喹，推荐剂量为4~6mg/kg/天，每日最大剂量不超过400mg，长期使用安全性良好，可改善口干眼干症状、降低疾病活动度、减少免疫球蛋白水平；建议每年行眼底检查监测眼部不良反应。对羟氯喹治疗应答不佳者，可联合使用吗替麦考酚酯（起始剂量0.5g每日2次，根据耐受调整至1.0~1.5g/天）或甲氨蝶呤（10~15mg每周一次），用药期间监测血常规、肝肾功能。2.中度系统受累（ESSDAI11~21分）：包括中度间质性肺疾病、中度肾小管间质肾炎、血小板减少（50~100×10^9/L）、神经系统病变等。初始治疗推荐糖皮质激素联合免疫抑制剂：糖皮质激素剂量按泼尼松0.5~1mg/kg/天（或等效剂量其他激素），疾病活动控制后2~4周逐渐减量，维持剂量为泼尼松5~10mg/天，总疗程不少于12个月。免疫抑制剂选择根据受累器官确定：合并间质性肺疾病、肾脏受累：首选吗替麦考酚酯，剂量1.0~1.5g/天，研究显示吗替麦考酚酯可稳定pSS相关间质性肺疾病肺功能，不良反应发生率低于环磷酰胺；对不耐受吗替麦考酚酯者可选择环磷酰胺。合并关节肌肉受累：首选甲氨蝶呤，10~15mg每周一次，联合羟氯喹治疗。合并血液系统受累：可选择环孢素（3~5mg/kg/天）或硫唑嘌呤（1~2mg/kg/天），用药期间监测血药浓度及血常规。3.重度系统受累（ESSDAI≥22分）：包括重度间质性肺疾病、急性进展性肾小球肾炎、严重血小板减少（<50×10^9/L）、严重神经系统病变、血管炎等。初始治疗予大剂量糖皮质激素：泼尼松1mg/kg/天口服，或甲泼尼龙500~1000mg/天静脉冲击治疗3天，随后改为口服泼尼松逐步减量。联合免疫抑制剂：首选环磷酰胺，诱导治疗剂量为0.6~0.8g/m²体表面积每3~4周一次静脉输注，总累积剂量不超过8~10g；或吗替麦考酚酯1.5~2.0g/天口服。对难治性重度病变，可加用静脉输注免疫球蛋白（IVIG），剂量为0.4g/kg/天连续3~5天，每3~4周重复一次，尤其适用于合并神经系统病变、血小板减少、严重感染的患者。（四）生物靶向治疗对常规糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗无效、耐受不佳或难治性活动性pSS，推荐使用生物靶向治疗：1.抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）：推荐用于合并淋巴瘤高危因素、难治性血小板减少、难治性间质性肺疾病、严重周围神经病变、常规治疗无效的持续性腮腺肿大患者。给药方案为第1天、第15天分别输注1000mg，每6个月根据疾病活动度评估重复给药，治疗前需筛查乙肝病毒表面抗原，阳性者需预防性抗病毒治疗。Meta分析显示，利妥昔单抗可使45%~60%的难治性pSS患者获得疾病活动度改善，改善长期器官预后。2.贝利尤单抗：为抗B淋巴细胞刺激因子（BLyS）单克隆抗体，推荐用于合并高球蛋白血症、抗SSA高滴度阳性、常规治疗应答不佳的pSS患者，剂量为10mg/kg静脉输注，每4周一次，长期使用安全性良好，可降低疾病活动度、减少激素用量。3.泰它西普：为同时抑制BLyS及增殖诱导配体（APRIL）的融合蛋白，国内Ⅱ期临床研究显示，泰它西普160mg每周一次皮下注射可显著降低ESSDAI评分，改善口干症状，主要不良反应为轻度注射部位反应，适用于常规治疗无效的中重度活动性pSS，目前Ⅲ期临床研究正在进行中。（五）合并症治疗1.肾小管酸中毒合并低钾血症：长期补钾治疗，首选枸橼酸钾，避免使用氯化钾加重高氯血症，合并骨软化者补充钙剂及维生素D。2.淋巴瘤：按照非霍奇金淋巴瘤分型进行化疗联合靶向治疗，pSS合并淋巴瘤多为低度恶性黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，早期预后较好。3.肺动脉高压：积极控制原发病，同时给予前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂等靶向药物治疗。4.骨质疏松：pSS患者骨质疏松发生风险升高2.3倍，对长期使用糖皮质激素、绝经后女性患者，常规补充钙剂及维生素D，根据骨密度结果加用抗骨吸收药物。五、预后与长期管理pSS整体预后良好，无系统受累患者生存期与健康人群无显著差异，合并系统受累患者经规范治疗可长期维持疾病缓解，主要死亡原因为合并严重肺间质病变、感染、淋巴瘤、肾衰竭。（一）长期随访疾病活动期每1~3个月随访一次，评估疾病活动度及器官功能，调整治疗方案；疾病缓解后每3~6个月随访一次，随访内容包括症状评估、口眼功能评估、血常规、肝肾功能、电解质、免疫球蛋白、自身抗体，每年完善一次胸部HRCT、腹部超声评估脏器情况，对持续单克隆球蛋白升高、淋巴结肿大患者及时排查淋巴瘤。（二）生活方式管理建议患者规律作息，避免过度劳累，均衡饮食，适当运动，避免吸烟及接触有毒有害环境；育龄期女性患者病情稳定半年以上可在风湿免疫科及妇产科监测下妊娠，pSS患者抗SSA/抗SSB抗体阳性可导致新生儿红斑狼疮及先天性房室传导阻滞，妊娠期间需规律监测胎儿心脏超声。（三）并发症预防长期使用糖皮质激素患者需预防骨质疏松、胃肠道黏膜损伤、血糖升高；使用免疫抑制剂及生物制剂患者需定期筛查感染，包括结核、肝炎病毒，发生感染时及时调整治疗方案，积极抗感染治疗。六、特殊人群管理1.老年pSS：老年患者合并脏器功能减退，药物剂量需根据肝肾功能调整，优先选择安全性好的药物，如羟氯喹、吗替麦考酚酯，避免大剂量激素及环磷酰胺，同时需关注合并用药的相互作用，警惕药物不良反应。2.