中国特发性炎症性肌病诊疗指南

中国特发性炎症性肌病诊疗指南一、概述特发性炎症性肌病（idiopathicinflammatorymyopathies,IIM）是一组异质性自身免疫性疾病，主要累及骨骼肌，以对称性近端肌无力、骨骼肌慢性炎症性坏死为主要临床特征，可累及肺、心脏、皮肤等多系统器官。我国IIM患病率约为1/10万～7.7/10万，男女患病比例约为1:2，发病高峰呈双峰分布，分别为10～15岁儿童期和45～65岁成年期，整体5年生存率约为60%～90%，合并肺间质病变、恶性肿瘤者预后显著降低。IIM病因未明，遗传易感性、感染诱发、环境暴露、自身免疫异常为主要发病机制，依据临床、病理及免疫学特征分为：多发性肌炎（polymyositis,PM）、皮肌炎（dermatomyositis,DM，包括临床无肌病性皮肌炎clinicallyamyopathicdermatomyositis,CADM）、包涵体肌炎（inclusionbodymyositis,IBM）、免疫介导坏死性肌病（immune-mediatednecrotizingmyopathy,IMNM）、重叠性炎症性肌病（overlapidiopathicinflammatorymyopathies,OIIM）共5类。二、诊断（一）临床表现1.肌肉受累表现：对称性近端肌无力为IIM核心表现，多呈亚急性起病，数周或数月内逐渐进展。累及肩胛带肌表现为抬臂困难、不能梳头穿衣；累及盆带肌表现为上下楼梯、蹲起困难，严重者卧床不起、无法翻身。约50%患者伴随肌肉酸痛或压痛，晚期可出现肌萎缩。IBM多表现为不对称性远端肌无力，尤其以指屈肌、腕屈肌无力为特征，常伴随吞咽困难，对激素治疗反应差。2.皮肤受累表现：DM特征性皮肤表现包括：①向阳疹：双侧上眼睑水肿性紫红斑，延伸至眶周；②Gottron丘疹：掌指关节、指间关节伸面的鳞屑性红斑、丘疹，也可出现在肘、膝关节伸面；③披肩征：颈前、后V区及肩背部弥漫性红斑；④技工手：双手外侧掌面皮肤角化、皲裂、粗糙脱屑，类似技术工人手掌，多见于抗合成酶综合征；⑤皮肤钙化：多见于儿童型DM，为钙盐沉积于皮下或软组织，可形成溃疡。CADM无明显肌无力表现，仅存在特征性皮肤受累，约1年内进展为临床肌炎的比例低于10%。3.系统受累表现：①肺：最常见的严重受累器官，约40%患者合并肺间质病变（interstitiallungdisease,ILD），其中CADM、抗合成酶抗体阳性者ILD发生率高达70%以上，临床可表现为干咳、活动后呼吸困难，部分患者呈急性进展，出现呼吸衰竭，死亡率超过50%；少数患者可出现弥漫性肺泡出血。②关节：约30%～50%患者出现对称性关节痛、关节炎，多累及手、腕、膝关节，一般无骨质破坏，部分与类风湿关节炎重叠。③心脏：约25%患者出现心肌受累，表现为心律失常、心力衰竭，多为亚临床损伤，肌钙蛋白升高提示心肌损伤，预后较差。④消化道：约10%～30%患者出现吞咽困难、食管蠕动障碍，多见于IBM及抗Jo-1抗体阴性重症PM/DM，易诱发吸入性肺炎。⑤肾脏：少见，可出现蛋白尿、肾功能不全，多见于合并血管炎或横纹肌溶解者。4.合并症表现：①恶性肿瘤：IIM合并恶性肿瘤风险是普通人群的2～8倍，DM高于PM，40岁以上患者风险显著升高，最常见肿瘤类型为肺癌、胃癌、乳腺癌、鼻咽癌、淋巴瘤，CADM合并恶性肿瘤比例约为20%～30%。②自身免疫病重叠：约25%IIM合并其他结缔组织病，最常见为系统性硬化症、系统性红斑狼疮、干燥综合征，称为重叠性IIM。（二）辅助检查1.血清肌酶谱：肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）为常用检测指标，活动期IIM中90%以上患者CK升高，可达正常上限10～50倍，CK水平与疾病活动度正相关，可用于监测病情。IMNM患者CK升高通常更为显著，CADM患者CK多正常或轻度升高，IBM患者CK可正常或轻度升高。2.自身抗体检测：分为肌炎特异性抗体（MSA）和肌炎相关性抗体（MAA）两类：（1）MSA：①抗合成酶抗体（ASA）：最常见为抗Jo-1抗体，阳性率约为20%～30%，其次为抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ抗体，阳性者多表现为抗合成酶综合征，即肌炎+ILD+关节炎+技工手+雷诺现象，ILD发生率高，部分预后较差。②抗MDA5抗体：多见于东亚人群，CADM患者阳性率约60%～70%，DM患者阳性率约20%～30%，与急性进展型ILD、皮肤溃疡高度相关，死亡率高达40%～60%。③抗TIF1γ抗体：DM患者阳性率约15%～20%，与成人DM合并恶性肿瘤高度相关，阳性预测值约为50%～70%，儿童DM阳性者与皮肤钙化相关。④抗NXP2抗体：阳性率约5%～10%，成人患者与恶性肿瘤相关，儿童患者与肌萎缩、皮肤钙化相关。⑤抗Mi-2抗体：阳性率约10%～20%，多见于DM，特异性较高，提示合并恶性肿瘤风险低，对激素治疗反应好，预后佳。⑥抗SRP抗体：为IMNM标志性抗体，阳性率约40%～50%，表现为严重近端肌无力，CK显著升高，肌纤维广泛坏死，对治疗反应差，易复发。⑦抗HMGCR抗体：IMNM另一标志性抗体，阳性率约30%～50%，与他汀类药物暴露相关，也可见于无他汀暴露者及儿童，合并恶性肿瘤比例较高。（2）MAA：常见抗核抗体（ANA）阳性，约占60%～80%，抗U1RNP抗体见于重叠性IIM，抗SSA/SSB抗体见于合并干燥综合征者。3.肌电图：典型表现为肌源性损害：插入电位延长，自发性纤颤电位、正锐波，小振幅、短时限多相运动单位电位。约10%～15%患者肌电图可正常，IBM可合并神经源性损害。4.肌肉影像学：肌肉磁共振成像（MRI）脂肪抑制T2WI序列可发现肌肉水肿、炎症，对无肌源性损害、CK正常的IIM诊断价值较高，同时可指导肌肉活检取材，评估疾病活动度。约85%活动期IIM可检出异常信号，比普通肌电图敏感性更高。5.肌肉病理：是IIM诊断和分型的金标准，不同亚型病理特征不同：①PM：肌细胞大小不等，肌纤维坏死、再生，炎症细胞浸润位于肌束膜、肌内膜，主要为CD8+T细胞围绕并侵入非坏死肌纤维；②DM：血管周围、肌束膜炎症浸润，以CD4+T细胞、B细胞为主，束周萎缩为特征性表现；③IMNM：肌纤维广泛坏死、再生，炎症浸润轻微或缺乏，补体沉积于肌纤维膜；④IBM：除炎症浸润外，可见肌浆内镶边空泡，电子显微镜可见胞质或核内15～18nm管丝包涵体。6.其他检查：怀疑ILD者需完善胸部高分辨率CT（HRCT），肺功能检查（包括弥散功能）可发现早期亚临床ILD；肿瘤筛查需包括胸部CT、腹部盆腔CT/B超、乳腺超声/钼靶、鼻咽镜、肿瘤标志物，必要时行全身PET-CT；心肌受累需检测肌钙蛋白、心电图、超声心动图。（三）诊断标准目前采用2017年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）IIM分类诊断标准，核心评分如下：1.临床指标：对称性近端肌无力（2分）；DM特异性皮疹（3分）；手指屈肌无力（IBM，2分）；颈屈无力重于颈伸无力（1分）；上肢远端肌无力（IBM，1分）；吞咽困难/食管动力障碍（1分）；疾病进展<1个月（0分），1～3个月（0.5分），>3个月（1分）；起病年龄<18岁（1分），18～40岁（0分），>40岁（1分）。2.实验室指标：CK升高>正常上限（2分）；MSA阳性（特异性抗体，3分）；MAA阳性（1分）；肌电图肌源性损害（1分）。3.影像学/病理：肌肉MRI提示水肿（2分）；病理符合典型IIM（2分），病理不典型（0.5分）。总分≥7分可诊断IIM，分型进一步结合病理、抗体及临床表现：PM：无DM皮疹，符合PM病理特征；DM：存在DM特征性皮疹；CADM：存在DM皮疹，病程≥2年无肌无力、CK正常；IMNM：严重近端肌无力，CK显著升高，病理提示广泛坏死，炎症轻微，抗SRP或抗HMGCR抗体阳性；IBM：慢性进展，不对称远端肌无力，病理提示镶边空泡。三、病情评估1.肌肉功能评估：采用徒手肌力检查法（MMT）评分，总分0～60分，分数越低肌无力越重；或EULAR/ACR推荐的IIM改善评分（IMACS），同时检测CK评估肌肉炎症活动度。2.肺功能评估：胸部HRCT评分评估ILD累及范围及程度，肺功能检测用力肺活量（FVC）、一氧化碳弥散量（DLCO），每3～6个月复查评估进展。3.总体疾病活动度评估：采用疾病活动度视觉模拟评分（VAS）或医师总体评估（PGA），0～10分，分数越高活动度越高。4.合并症评估：初诊及随诊中全程筛查恶性肿瘤，治疗前评估合并感染风险，尤其使用糖皮质激素、免疫抑制剂前需筛查结核、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎。四、治疗IIM治疗原则为：诱导缓解、控制炎症、保护脏器功能、改善预后、减少药物不良反应，根据亚型、疾病活动度、脏器受累程度个体化治疗。（一）一般治疗活动期卧床休息，避免劳累、感染，病情稳定后逐步进行康复锻炼，皮肤受累者避免日光暴晒，吞咽困难者调整进食体位，避免误吸，吸烟者严格戒烟。（二）药物治疗1.糖皮质激素：为IIM诱导缓解一线治疗药物，无脏器受累的轻症患者，予泼尼松0.5～1mg/(kg·d)（最大剂量60mg/d），晨起顿服；重度肌无力或合并ILD等脏器受累者，予泼尼松1～1.5mg/(kg·d)，或予甲泼尼龙冲击治疗：500～1000mg/d静脉滴注，连续3～5天，后续改为口服泼尼松维持。病情缓解后（一般4～8周）逐步缓慢减量，每2～4周减5～10mg，至20mg/d后减量速度进一步减慢，总疗程不少于2年，部分患者需长期小剂量（5～10mg/d）维持。激素不良反应包括：胃肠道黏膜损伤、骨质疏松、血糖升高、血压升高、感染风险增加，需预防性补充钙剂、维生素D，合并消化道溃疡者加用质子泵抑制剂。2.免疫抑制剂：为减少激素用量、提高缓解率，所有活动性IIM均建议尽早联合免疫抑制剂，根据脏器受累选择：（1）硫唑嘌呤：常用剂量1～2mg/(kg·d)口服，适用于轻中度病情，不良反应为骨髓抑制、肝损伤，用药初期需监测血常规、肝功能。（2）甲氨蝶呤：每周剂量10～25mg口服或静脉给药，为PM/DM一线联合用药，合并ILD者需谨慎使用，不良反应为肝损伤、肺间质损伤，用药期间需补充叶酸。（3）吗替麦考酚酯：常用剂量1.0～2.0g/d分两次口服，起效较快，不良反应轻微，对合并ILD疗效确切，耐受性好，为IIM合并ILD首选药物之一。（4）环磷酰胺：每月剂量0.5～0.75g/m²体表面积静脉给药，或口服1～2mg/(kg·d)，用于急性进展型ILD、难治性病例，不良反应为骨髓抑制、性腺抑制、膀胱毒性、感染风险增加，用药期间需水化、监测血常规。（5）钙调磷酸酶抑制剂：他克莫司剂量0.05～0.1mg/(kg·d)，环孢素A剂量3～5mg/(kg·d)，分两次口服，适用于合并ILD、激素减量复发者，可减少激素用量，不良反应为血压升高、肾损伤、血糖升高，需监测血药浓度。3.生物制剂：用于难治性IIM、激素联合免疫抑制剂无效者：（1）抗CD20单抗（利妥昔单抗）：为首选生物制剂，推荐用于难治性PM、IMNM、抗合成酶综合征合并ILD，剂量为375mg/m²每周1次，共4次，或1000mg静脉给药，间隔2周重复1次，每6个月可重复给药，可显著提高缓解率，不良反应为输注反应、低丙种球蛋白血症、感染风险轻度升高。（2）肿瘤坏死因子抑制剂：部分研究显示对合并关节炎、难治性病例有效，证据等级较低，不推荐用于急性进展型ILD。（3）抗JAK抑制剂：托法替布、巴瑞替尼，小样本研究显示对抗MDA5阳性急性进展型ILD、难治性肌炎有效，有待大样本临床研究验证。4.静脉免疫球蛋白（IVIG）：剂量2g/kg，分2～3天静脉给药，每月1次，连续3～6个月，用于重症肌无力、难治性病例、合并吞咽困难、IBM、激素禁忌者，对IMNM疗效确切，不良反应轻微，少数出现过敏、溶血、血栓事件。5.靶向清除治疗：血浆置换用于难治性重症患者，可快速清除自身抗体，短期改善症状，长期获益证据不足。（三）不同亚型及特殊情况治疗方案1.PM/DM（无ILD）：诱导缓解予泼尼松1mg/(kg·d)联合甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯，缓解后逐步减量激素，长期维持治疗。2.CADM：仅有皮疹者予局部激素软膏、羟氯喹治疗，合并急性进展型ILD者按ILD方案治疗，合并恶性肿瘤者积极治疗肿瘤，部分患者肿瘤缓解后肌炎可缓解。3.IIM合并ILD：①慢性稳定型ILD：泼尼松0.75～1mg/(kg·d)联合吗替麦考酚酯或钙调磷酸酶抑制剂；②急性进展型ILD尤其是抗MDA5阳性者：推荐甲泼尼龙冲击治疗联合环磷酰胺或吗替麦考酚酯，联合IVIG，或加用利妥昔单抗，必要时予呼吸支持治疗，死亡率仍较高，需早期积极干预。4.IMNM：多对激素反应差，推荐诱导缓解予激素联合IVIG，或激素联合利妥昔单抗，难治性病例需维持免疫抑制治疗，复发率较高。5.IBM：激素治疗反应差，轻症无需特殊治疗，严重肌无力、吞咽困难推荐予IVIG治疗，可改善症状，生物制剂疗效不明确。6.儿童型DM：诱导缓解予泼尼松1mg/(kg·d)联合甲氨蝶呤，预后较好，合并皮肤钙化者需积极控制炎症，大钙化灶可手术切除。7.IIM合并恶性肿瘤：无禁忌者积极手术、放化疗治疗肿瘤，肌炎治疗根据肿瘤分期调整，早期肿瘤切除后多数肌炎可缓解，避免过度免疫抑制增加感染风险。8.重叠性IIM：根据主要受