中国晚期非小细胞肺癌诊疗指南2025版

中国晚期非小细胞肺癌诊疗指南2025版一、概述原发性支气管肺癌是我国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约85%，约70%的NSCLC患者确诊时已处于局部晚期或转移性晚期，无法接受根治性手术治疗。近十年来，晚期NSCLC诊疗领域发展迅速，靶向治疗、免疫治疗、精准放疗等手段的适应症不断拓展，生存获益持续提升，基于最新循证医学证据更新本指南，用于指导我国晚期NSCLC的规范化诊疗。本指南证据等级划分参照中国临床肿瘤学会（CSCO）证据等级标准：1类证据：高级别循证医学证据，来自多中心大样本随机对照临床研究（RCT）或Meta分析/系统评价；2A类证据：中等级别循证医学证据，来自单中心小样本RCT或非随机对照研究，专家共识普遍认可；2B类证据：低级别循证医学证据，来自回顾性研究、个案报道，部分专家认可；3类证据：仅为专家观点，缺乏临床数据支持。二、诊断与分期（一）病理诊断晚期NSCLC的诊断必须以组织学或细胞学病理为核心依据，对于无法获取组织标本的患者，液体活检的病理诊断可作为替代：1.组织学分类：按照WHO2021版肺肿瘤分类标准，晚期NSCLC分为腺癌（占比约60%）、鳞状细胞癌（占比约30%）、腺鳞癌、大细胞癌、肉瘤样癌等其他亚型（占比约10%）。所有病理标本均需常规进行免疫组化检测，常用标记物包括TTF-1（腺癌敏感性约80%，特异性约90%）、p40（鳞癌敏感性约95%，特异性约98%）、NapsinA（腺癌标记物）、CK5/6（鳞癌标记物），用于明确组织学分型。2.分子病理检测：所有经病理确诊的晚期NSCLC，无论组织学类型，均需进行常规驱动基因检测，检测范围必须覆盖：EGFR（敏感突变19del、L858R，罕见突变G719X、L861Q、S768I、20ins插入突变）、KRAS（G12C、G12D等热点突变）、ALK、ROS1、RET、BRAFV600E、MET14外显子跳跃突变、MET扩增、ERBB2（HER2）突变、NTRK融合，检测优先选择组织标本，组织标本不可及时，可采用外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，血检阴性建议复测组织或再次血检。PD-L1表达为必查项目，采用TPS（肿瘤比例评分）进行分级：TPS≥50%为高表达，TPS1%~49%为中低表达，TPS<1%为阴性。（二）临床分期分期采用AJCC第8版肺癌TNM分期系统，晚期NSCLC定义为：ⅢB期、ⅢC期（不可切除局部晚期）、ⅣA期、ⅣB期，分期基准检查项目包括：胸部增强CT、腹部增强CT/超声、头颅增强MRI、全身骨扫描、锁骨上淋巴结超声，对于可疑转移病灶需进一步活检确认；PET-CT为可选检查项目，用于区分良恶性病变、明确分期，灵敏度约84%，特异性约88%，优于常规CT检查。三、治疗总则1.治疗决策需基于患者的病理类型、驱动基因状态、PD-L1表达水平、体能状态（ECOG评分）、合并症、治疗意愿及经济状况综合制定；2.驱动基因阳性晚期NSCLC，优先选择对应靶向治疗，靶向治疗进展后根据进展模式、耐药机制选择后续治疗；3.驱动基因阴性晚期NSCLC，体能状态良好者（ECOG0~1分，部分75岁以下ECOG2分患者可耐受）优先选择免疫治疗联合化疗，PD-L1高表达者可选择单药免疫治疗；4.体能状态较差者（ECOG≥2分）优先选择最佳支持治疗，联合低毒单药治疗改善生存。四、驱动基因阳性晚期NSCLC治疗（一）EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC（19del、L858R）一线治疗：1.三代EGFR-TKI奥希替尼：为1类证据首选，FLAURA研究显示奥希替尼中位无进展生存期（PFS）18.9个月，中位总生存期（OS）38.6个月，显著优于一代TKI（中位OS31.8个月，HR=0.80，P=0.046），3级及以上不良反应发生率42%，低于一代TKI的47%，CSCO推荐等级Ⅰ级。2.三代EGFR-TKI阿美替尼、伏美替尼：均为1类证据，AENEAS研究显示阿美替尼中位PFS19.3个月，显著优于吉非替尼的9.9个月（HR=0.46，P<0.001），FURLONG研究显示伏美替尼中位PFS20.8个月，显著优于吉非替尼的11.1个月（HR=0.44，P<0.001），且两种药物均为国产，医保覆盖可及性好，CSCO推荐等级Ⅰ级。3.一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代EGFR-TKI阿法替尼、达可替尼：为2A类推荐，用于三代TKI不可获得时，其中埃克替尼为我国原研药物，ICOGEN研究显示其疗效优于吉非替尼，不良反应更低。耐药后治疗：1.缓慢进展（病灶进展<2个，症状稳定，肿瘤增大<50%）：继续原EGFR-TKI治疗联合局部治疗（SBRT），或奥希替尼基础上联合抗血管生成治疗，2A类证据。2.快速进展：首先行组织/ctDNA耐药检测，存在T790M突变且既往未使用三代TKI者，换用奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼，1类证据；三代TKI治疗进展后，约40%患者出现C797S突变，其中反式C797S突变可采用一代+三代TKI联合，顺式C797S突变目前可选择BLU-945等四代TKI临床试验，或化疗联合免疫治疗；MET扩增者可采用EGFR-TKI联合MET抑制剂（赛沃替尼，1类证据，SACHI研究显示奥希替尼联合赛沃替尼中位PFS6.9个月）；无已知耐药机制者，PS0~1分优先选择培美曲塞联合铂类化疗联合贝伐珠单抗（非鳞NSCLC），1类证据，中位OS可达17~20个月。（二）EGFR罕见突变阳性晚期NSCLC（G719X、L861Q、S768I）一线治疗优先选择二代TKI阿法替尼（LUX-Lung2/3/6合并分析显示客观缓解率ORR71.1%，中位PFS10.7个月，OS19.4个月），或三代TKI奥希替尼（KCSG-LU15-09研究显示ORR65%，中位PFS8.3个月），均为2A类证据Ⅰ级推荐；对于EGFR20外显子插入突变（除20ins前端插入亚型），一线治疗优先选择埃万妥单抗联合拉泽替尼，1类证据CHRYSALIS-2研究显示ORR58%，中位PFS11.4个月，国产药物莫博赛替尼一线治疗ORR43%，中位PFS7.3个月，为2A类推荐。（三）ALK融合阳性晚期NSCLC一线治疗：1.三代ALK-TKI洛拉替尼：CROWN研究显示，一线治疗3年PFS率63.5%，中位PFS未达到，显著优于克唑替尼的9.3个月（HR=0.27，P<0.001），对于基线脑转移患者，颅内ORR83%，1年颅内进展率仅10%，1类证据Ⅰ级推荐。2.二代ALK-TKI阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼：阿来替尼ALEX研究中位PFS34.8个月，5年OS率62.5%，基线脑转移颅内ORR81%，1类证据Ⅰ级推荐；恩沙替尼eXalt3研究中位PFS31.3个月，优于克唑替尼的12.7个月，为国产原研，医保可及，1类证据Ⅰ级推荐；塞瑞替尼为二代TKI，ASCEND-4研究中位PFS16.6个月，优于克唑替尼，1类证据Ⅱ级推荐。3.一代ALK-TKI克唑替尼：1类证据，用于三代/二代TKI不可获得时，Ⅰ级推荐。耐药后治疗：一代/二代ALK-TKI进展后，检测明确耐药机制，存在L1196M、G1202R等常见耐药突变者，换用洛拉替尼，Ⅱ期研究显示ORR69%，中位PFS11.1个月，1类证据；洛拉替尼进展后，优先选择化疗联合免疫治疗，或参加新一代ALK-TKI临床试验。（四）其他驱动基因阳性晚期NSCLC1.ROS1融合阳性：一线首选克唑替尼（PROFILE1001研究ORR72%，中位PFS19.3个月，1类证据）、恩曲替尼（STARTRK-2研究ORR67%，中位PFS15.7个月，对脑转移有效，1类证据），均为Ⅰ级推荐；耐药后选择洛拉替尼，Ⅱ期研究显示ORR36%，中位PFS6.4个月，2A类推荐。2.RET融合阳性：一线首选普拉替尼（ARROW研究中国人群ORR67%，中位PFS16.5个月，1类证据）、塞尔帕替尼（LIBRETTO-001研究ORR64%，中位PFS16.5个月，1类证据），均为Ⅰ级推荐。3.MET14外显子跳跃突变：一线首选赛沃替尼（SAIL研究中国人群ORR44%，中位PFS6.8个月，中位OS12.5个月，1类证据）、卡帕替尼（国产，GLORY研究ORR41%，中位PFS7.0个月，1类证据），Ⅰ级推荐；MET扩增原发耐药者，EGFR-TKI联合赛沃替尼，1类证据。4.KRASG12C突变：一线首选Sotorasib（CodeBreak100研究ORR41%，中位PFS6.8个月，中位OS12.5个月，1类证据）、Adagrasib（KRYSTAL-1研究ORR43%，中位PFS8.5个月，中位OS14.1个月，1类证据），耐药后可选择KRASG12C抑制剂联合SHP2抑制剂临床试验，或化疗联合免疫治疗；KRASG12D突变目前优先推荐参加临床试验，二线及以上可选择Sotorasib联合免疫治疗，2B类证据。5.BRAFV600E突变：一线首选达拉非尼联合曲美替尼，BRF113928研究ORR64%，中位PFS14.6个月，中位OS24.6个月，1类证据Ⅰ级推荐。6.HER2突变：一线首选TDM-1（ADCs药物，EMILIA研究亚组ORR44%，中位PFS5.3个月，2A类证据）、德曲妥珠单抗（DS-8201，DESTINY-Lung02研究ORR58%，中位PFS8.2个月，1类证据），Ⅰ级推荐。7.NTRK融合阳性：一线首选拉罗替尼（LOXO-TRK-14001研究ORR75%，中位PFS28.3个月，1类证据）、恩曲替尼（ORR57%，中位PFS11.2个月，1类证据），Ⅰ级推荐。五、驱动基因阴性晚期NSCLC治疗（一）非鳞NSCLC（ECOGPS0~1分）一线治疗：1.PD-L1TPS≥50%：优先选择帕博利珠单抗单药治疗，KEYNOTE-024研究显示中位OS30个月，5年OS率31.2%，显著优于化疗的14%，1类证据Ⅰ级推荐；也可选择帕博利珠单抗联合化疗，ORR61%，中位PFS9.8个月，优于单药免疫，对于肿瘤负荷大、症状明显的患者优先选择联合方案，1类证据Ⅰ级推荐；国产药物卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗单药均为1类证据，医保覆盖，Ⅰ级推荐。2.PD-L1TPS1%~49%：优先选择免疫治疗联合化疗，CameL研究显示卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂中位PFS11.3个月，中位OS27.9个月，显著优于化疗的19.8个月（HR=0.74，P=0.0024），1类证据Ⅰ级推荐；RATIONALE304研究显示替雷利珠单抗联合化疗中位PFS9.7个月，中位OS21.6个月，优于化疗的16.2个月，1类证据Ⅰ级推荐；PD-L1TPS≥1%也可选择帕博利珠单抗单药，为1类证据Ⅱ级推荐。3.PD-L1TPS<1%：必须选择免疫治疗联合化疗，ORR约50%~60%，中位OS约20~24个月，显著优于单纯化疗的10~12个月，1类证据Ⅰ级推荐；对于PD-L1阴性非鳞NSCLC，可在免疫联合化疗基础上联合贝伐珠单抗（四药方案），IMpower150研究显示四药方案中位OS19.2个月，优于贝伐珠单抗联合化疗的14.7个月（HR=0.78，P=0.02），对于肝转移患者获益更显著，2A类证据Ⅰ级推荐。（二）鳞状NSCLC（ECOGPS0~1分）一线治疗：1.PD-L1TPS≥50%：帕博利珠单抗单药，KEYNOTE-024研究显示中位OS14.9个月，优于化疗的8.2个月，1类证据Ⅰ级推荐；或选择替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗联合吉西他滨+铂类化疗，1类证据Ⅰ级推荐，联合方案ORR更高，适合肿瘤负荷大的患者。2.PD-L1TPS1%~49%：免疫治疗联合化疗，RATIONALE303研究显示替雷利珠单抗联合化疗中位OS17.2个月，优于化疗的11.9个月（HR=0.66，P<0.001），1类证据Ⅰ级推荐；CameL-sq研究显示卡瑞利珠单抗联合化疗中位OS27.4个月，显著优于化疗的15.5个月（HR=0.57，P<0.001），为我国原研，1类证据Ⅰ级推荐。3.PD-L1TPS<1%：免疫联合化疗为首选，1类证据Ⅰ级推荐，不推荐单独使用免疫治疗。（三）不可切除局部晚期（Ⅲ期）驱动基因阴性NSCLC根治性同步放化疗后，给予度伐利尤单抗巩固治疗1年，PACIFIC研究显示中位PFS16.9个月，5年OS率42.9%，显著优于安慰剂的25.9%，1类证据Ⅰ级推荐；对于不能耐受同步放化疗者，序贯放化疗后给予度伐利尤单抗巩固治疗，PACIFIC-6研究显示2年PFS率45%，2A类证据Ⅰ级推荐。（四）ECOGPS2分驱动基因阴性晚期NSCLC对于年龄<75岁、无严重合并症者，可选择免疫单药治疗，或低剂量双药化疗联合免疫治疗，2A类推荐；年龄≥75岁、合并症多者，选择单药化疗联合最佳支持治疗，或免疫单药治疗，PS≥3分仅给予最佳支持治疗。（五）二线及后线治疗一线免疫治疗失败后，PS0~1分者，非鳞NSCLC选择多西他赛联合贝伐珠单抗，或参加新药临床试验，或选择多靶点TKI安罗替尼，ALTER0303研究显示安罗替尼中位OS9.6个月，优于安慰剂的6.3个月（HR=0.68，P<0.001），为1类证据Ⅰ级推荐，鳞NSCLC也可选择安罗替尼；对于PD-1抑制剂治疗失败后，可选择PD-L1抑制剂或ADC类药物临床试验，或新型免疫治疗（如TIGIT抑制剂联合PD-1抑制剂）。六、特殊类型晚期NSCLC处理（一）脑转移驱动基因阳性伴无症状脑转移，优先口服透过血脑屏障的靶向药物（