中国原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南2025版

中国原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南2025版一、概述原发性甲状旁腺功能亢进症（PrimaryHyperparathyroidism,PHPT）是由于甲状旁腺本身病变（腺瘤、增生、腺癌或其他病变）导致甲状旁腺激素（ParathyroidHormone,PTH）合成与分泌过量，通过对骨和肾的作用，引发以高钙血症、低磷血症为主要特征的全身性代谢性疾病。近年来我国PHPT检出率显著提升，无症状PHPT占比已从2000年前后的30%升高至2024年的78%，规范诊疗对改善患者预后、降低并发症发生率至关重要。本指南基于近年国内外循证医学证据，结合中国人群疾病特征制定，适用于各级医疗机构内分泌、外科、影像、核医学等相关科室临床实践。二、流行病学与病因（一）流行病学我国PHPT患病率约为0.3%~0.9%，其中绝经后女性患病率达1.1%~1.8%，是男性的2~3倍。随着血钙、PTH检测在健康体检中的普及，PHPT检出率逐年升高，无症状PHPT占比已超发达国家同期水平，发病年龄中位数从1990年代的49岁降至当前的42岁，青年患者占比提升至22%。PHPT患者发生骨质疏松性骨折、肾结石、心血管事件、恶性肿瘤的风险分别为健康人群的2.1倍、3.2倍、1.6倍、1.4倍，早期诊断干预可显著降低远期不良事件风险。（二）病因与发病机制PHPT最常见病因为甲状旁腺腺瘤，占比约80%~85%，多为单发腺瘤，多发腺瘤占腺瘤患者的5%~10%；其次为甲状旁腺增生，占比约10%~15%，多为4枚腺体弥漫性增生，部分为家族性或综合征性疾病；甲状旁腺腺癌占比约1%~3%，近年检出率略有升高，占比达3.5%；其他少见病因包括甲状旁腺囊肿、转移性肿瘤累及甲状旁腺等。约10%~15%的PHPT为遗传性疾病，属于多发性内分泌腺瘤病（MEN）谱系：MEN1型中约40%~90%合并PHPT，MEN2A型中约20%~30%合并PHPT，此外还包括家族性孤立性PHPT、新生儿重症PHPT、甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征等，对发病年龄<30岁、多发腺体病变、家族史阳性的患者需常规进行遗传筛查。三、临床表现PHPT临床表现异质性强，可分为症状性PHPT和无症状PHPT两类：（一）经典症状性PHPT1.骨骼系统：早期表现为骨痛，好发于腰背部、髋部、下肢，活动后加重；严重患者出现纤维囊性骨炎、病理性骨折、骨畸形，可表现为牙槽骨吸收、牙齿松动、身材缩短。我国症状性PHPT患者中，骨量减少/骨质疏松占比达72%，病理性骨折占比约12%。2.泌尿系统：PTH升高导致尿钙排泄增加、尿磷重吸收减少，引发多尿、烦渴、多饮，反复肾结石发生率约25%~35%，表现为肾绞痛、血尿，长期病变可引发肾实质钙化、慢性肾功能不全，终末期肾病发生率约3%。3.高钙血症相关表现：轻度高钙血症（血钙<2.75mmol/L）多无明显症状；血钙2.75~3.0mmol/L可出现食欲减退、腹胀、便秘、恶心、乏力、体重下降；血钙>3.0mmol/L可出现严重胃肠道症状（消化性溃疡、急性胰腺炎，发生率约5%~7%）、中枢神经系统症状（嗜睡、淡漠、谵妄、昏迷）、心血管异常（高血压、心律失常、QT间期缩短）；血钙>3.75mmol/L可诱发高钙危象，病死率可达10%~15%。4.其他系统表现：神经肌肉病变表现为近端肌无力、肌萎缩；皮肤钙盐沉积可引发顽固性瘙痒；长期PHPT可导致胰岛素抵抗、糖代谢异常，焦虑、抑郁等精神症状发生率约30%。（二）无症状PHPT指患者无明显特异性临床症状，仅通过生化检查发现高钙血症伴PTH升高，多为体检偶然发现。近年我国无症状PHPT占比已达78%，部分患者可存在非特异性症状如乏力、疲劳、骨关节隐痛、情绪异常，易被误诊为亚健康、更年期综合征或退行性骨病，需提高筛查意识。四、诊断与鉴别诊断（一）生化检查1.血钙与血磷：血清总钙正常参考值为2.10~2.55mmol/L，校正钙计算公式：校正钙(mmol/L)=总钙(mmol/L)+0.02×(40-白蛋白(g/L))，PHPT患者校正血钙持续升高，约5%~10%的患者表现为血钙正常，称为“正常血钙性PHPT”；血磷水平多降低，正常参考值为0.85~1.51mmol/L，PHPT患者血磷多<0.80mmol/L，肾功能不全患者血磷可正常或升高。2.血清PTH：正常参考值范围为10~65pg/ml（不同检测试剂盒参考范围略有差异），PHPT患者PTH高于正常上限；约80%的患者PTH升高幅度>2倍，腺癌患者升高幅度更显著；正常血钙性PHPT患者PTH升高，校正血钙持续维持在正常范围。3.尿钙与尿磷：24小时尿钙排泄量正常参考值为2.5~7.5mmol/24h，多数PHPT患者尿钙升高，需注意家族性低尿钙性高钙血症（FHH）尿钙降低，可作为鉴别要点；尿磷排泄多升高。4.其他生化指标：血清碱性磷酸酶（ALP）在合并骨病变患者中多升高，骨转换标志物（β-CTX、PINP）水平显著高于健康人群，可用于评估骨病变程度；部分患者可出现血尿酸升高、氯磷比升高（>30）。（二）定位诊断PHPT手术治疗前必须进行精准定位诊断，推荐流程为：1.颈部超声：作为首选初始定位检查，对位于颈部的甲状旁腺病变诊断敏感度为70%~85%，特异度达90%以上，可清晰显示病变大小、位置、与甲状腺及周围血管的关系，操作简便、无辐射、费用低廉，推荐结合彩色多普勒评估病变血流特征。2.99mTc-MIBI双时相甲状旁腺显像：对功能亢进的甲状旁腺病变诊断敏感度为75%~90%，特异度达92%~98%，尤其对异位甲状旁腺病变（纵隔、甲状腺内、食管后等位置）诊断价值优于超声，敏感度达85%以上。推荐MIBI显像联合SPECT/CT融合显像，可进一步提升定位准确率至95%以上。3.颈部增强CT/MRI：不作为常规首选，用于超声和MIBI显像阴性、怀疑异位病变、再次手术的患者，增强CT对纵隔异位病变诊断敏感度约88%，MRI对软组织分辨力更好，适用于碘对比剂过敏患者。4.18F-FCHPET/CT：对超声和MIBI显像阴性的PHPT定位诊断敏感度达90%以上，尤其适用于小病灶、异位病灶、复发病变的定位，可作为疑难病例定位的首选方法。总体而言，联合两种定位检查的诊断准确率可达95%以上，对于首次定位阴性的患者，不推荐盲目探查，需重新评估诊断，再选择进一步定位检查。（三）诊断标准1.典型PHPT：校正血钙升高，血清PTH升高，排除继发性因素即可诊断。2.正常血钙性PHPT：校正血钙持续在正常范围（至少连续3次检测均正常），血清PTH持续升高，排除继发性PTH升高因素（维生素D缺乏、肾功能不全、慢性腹泻、噻嗪类利尿剂使用等）即可诊断。3.高钙危象：校正血钙>3.75mmol/L，伴多系统功能损伤，即可诊断。（四）鉴别诊断1.继发性甲状旁腺功能亢进症：多继发于慢性肾功能不全、维生素D缺乏、肾小管酸中毒、骨软化症等，表现为PTH升高，血钙正常或降低，血磷升高，可资鉴别。2.家族性低尿钙性高钙血症（FHH）：为常染色体显性遗传，多为钙敏感受体（CASR）基因杂合突变，表现为自幼高钙血症、PTH正常或轻度升高、24小时尿钙<2.5mmol、肾功能正常，无需手术治疗，鉴别要点为尿钙水平降低、基因检测可明确。3.恶性肿瘤相关性高钙血症：约占高钙血症病因的30%~40%，分为局部溶骨性高钙血症和体液性高钙血症，表现为血钙升高，PTH降低或检测不到，可发现原发恶性肿瘤病灶，鉴别不难。4.结节病及其他肉芽肿性疾病：可因1,25-(OH)2D3生成过多导致高钙血症，PTH降低，胸部影像学可见淋巴结肿大，血管紧张素转化酶升高，可资鉴别。5.药物性高钙血症：噻嗪类利尿剂、锂剂、维生素D中毒、糖皮质激素长期使用等可引发高钙血症，停药后血钙可恢复正常，PTH多正常或轻度降低，病史可辅助鉴别。五、治疗PHPT治疗目标为纠正高钙血症、缓解症状、降低并发症发生风险、改善长期预后，根据患者病情选择个体化方案。（一）手术治疗手术是PHPT唯一的根治性治疗方法，推荐符合手术指征的患者首选手术治疗。1.手术指征（1）症状性PHPT，排除手术禁忌证者均推荐手术；（2）无症状PHPT符合以下任一条件推荐手术：①校正血钙>2.75mmol/L；②24小时尿钙>10mmol；③骨密度T值<-2.5任何部位，或合并脆性骨折；④估算肾小球滤过率（eGFR）<60ml/(min·1.73m²)，或存在肾结石/肾钙化；⑤年龄<50岁；⑥无法接受长期随访的患者。（3）正常血钙性PHPT符合上述②~⑤任一条件也推荐手术。（4）妊娠期间PHPT，校正血钙>2.75mmol/L，保守治疗无效，妊娠中期无手术禁忌者可考虑手术。2.手术方式选择（1）微创甲状旁腺切除术（MIP）：包括单侧探查微创切除术、腔镜下甲状旁腺切除术、机器人辅助甲状旁腺切除术，适用于术前定位明确的单发腺瘤，手术创伤小、术后恢复快、美容效果好，术后4~6小时可进食，次日即可出院，治愈率达95%~98%，并发症发生率低于1%，为首选手术方式。（2）双侧颈部探查术（BNE）：适用于多发腺体病变、家族性PHPT、MEN相关PHPT、术前定位不清、怀疑多腺体病变的患者，治愈率约90%~95%。（3）甲状旁腺全切除术+自体移植术：适用于MEN相关PHPT、家族性PHPT、弥漫性甲状旁腺增生患者，可降低复发风险，出现持续性低钙可补充钙剂维生素D控制。（4）甲状旁腺腺癌：需整块切除肿瘤及受累的周围组织（同侧甲状腺、区域淋巴结），避免肿瘤破裂种植，术后定期随访复发。3.术后随访与并发症处理（1）术后低钙血症：最常见并发症，多为纤维囊性骨炎患者术后骨饥饿综合征引发，表现为口周麻木、手足抽搐，轻度低钙血症（血钙1.8~2.1mmol/L）可口服碳酸钙D3治疗，重度低钙血症（血钙<1.8mmol/L）需静脉输注葡萄糖酸钙，持续补充钙剂和活性维生素D，多数患者1~3个月可恢复，少数永久低钙血症需长期补充。（2）其他并发症：喉返神经损伤发生率约0.5%~1%，多为一过性，永久性损伤少见；出血、感染发生率低于0.5%。（3）手术成功标准：术后1~7天血钙恢复正常，持续性PHPT定义为术后血钙仍未降低，复发PHPT定义为术后血钙正常后再次出现高钙血症，多因残留病变或异位病变引发，需重新定位后再次手术。（二）药物治疗药物治疗适用于不满足手术指征、无法耐受手术、拒绝手术的PHPT患者，以及高钙危象的紧急处理。1.双膦酸盐：适用于合并骨质疏松、血钙轻度升高的无症状患者，可抑制骨吸收、提升骨密度、降低骨折风险，常用静脉唑来膦酸5mg每年1次，或口服阿仑膦酸钠70mg每周1次，用药期间需监测血钙、肝肾功能。2.拟钙制剂：西那卡塞是钙敏感受体激动剂，可降低PTH水平、降低血钙，适用于无法手术的PHPT患者，推荐初始剂量25mg每日1次，逐渐滴定至血钙维持在正常范围，不良反应主要为恶心、呕吐，多可耐受，低钙血症发生率约10%~15%，用药期间需监测血钙。3.雌激素选择性雌激素受体调节剂（SERMs）：适用于绝经后女性PHPT合并骨质疏松、轻度高钙血症，雷洛昔芬60mg每日1次，可轻度降低血钙、提升骨密度，不增加乳腺子宫内膜风险，适合长期使用。4.利尿剂：呋塞米可增加尿钙排泄，仅用于高钙血症临时处理，不推荐长期使用，噻嗪类利尿剂可升高血钙，禁用。5.高钙危象处理：①第一步：扩容补液，首选生理盐水，首日补液量2000~4000ml，纠正脱水，增加尿钙排泄，心肾功能不全患者需调整补液速度；②第二步：抑制骨吸收，双膦酸盐为一线用药，唑来膦酸4mg静脉输注，或帕米膦酸二钠60~90mg静脉输注，起效时间2~3天，维持效果2~4周；③第三步：降钙素，起效快，4~6小时即可降低血钙，推荐鲑降钙素100~200IU皮下注射每6~12小时1次，联合双膦酸盐使用，部分患者可出现过敏反应；④对于上述治疗效果不佳的严重高钙血症，可采用血液透析滤过降低血钙；⑤纠正电解质紊乱，处理原发合并症，待血钙下降后评估手术时机。（三）随访观察对于无症状PHPT不符合手术指征、拒绝手术的患者，可选择密切随访观察，推荐每6个月检测血钙、PTH、肾功能，每年检测骨密度、泌尿系统超声，观察疾病进展情况，若出现手术指征及时转为手术治疗。我国数据显示，约20%~30%的观察患者会在10年内出现疾病进展需要手术，多数轻度病变患者可长期维持稳定。六、特殊类型PHPT的诊疗（一）正常血钙性PHPT诊断需排除所有继发性PTH升高因素：包括维生素D缺乏（25(OH)D<20ng/ml需纠正后重新检测）、慢性肾脏病（eGFR<60需排除继发性甲旁亢）、噻嗪类利尿剂、锂剂用药史、原发性甲状旁腺功能亢进症以外的引起PTH升高的疾病。符合手术指征者推荐手术，不符合者长期随访。研究显示，正常血钙性PHPT患者术后骨密度可显著提升，症状改善。（二）家族性与综合征性PHPT对发病年龄<30岁、多发腺体病变、有甲状旁腺疾病或内分泌肿瘤家族史、合并颌骨肿瘤、垂体肿瘤、胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌的患者，推荐进行遗传基因检测（MEN1、RET、CASR、CDC73等）。MEN1相关PHPT优先选择手术，合并其他腺体病变需多学科管理；MEN2A相关PHPT仅在PTH显著升高、高钙血症时手术，避免过度治疗；FHH无需手术，长期随访即可。（三）妊娠合并PHPT妊娠期间PHPT可增加流产、早产、妊娠期高血压、新生儿低钙血症、死胎风险，轻度高钙血症（血钙<2.75mmol/L）可保守治疗，多饮水、限制钙摄入，补充维生素D，监测血钙；血钙>2.75mmol/L推荐妊娠中期进行手术治疗，无法手术者可使