中国巨幼细胞性贫血诊疗指南2025版

中国巨幼细胞性贫血诊疗指南2025版一、概述巨幼细胞性贫血（megaloblasticanemia，MA）是由于脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍，细胞核分裂延迟，导致骨髓内出现大量形态与功能异常的巨幼变细胞（包括红系、粒系、巨核系），外周血全血细胞或单系细胞减少的一类贫血。MA的核心发病机制为叶酸和（或）维生素B₁₂（VitB₁₂）缺乏，我国人群患病率约为0.3%~0.8%，在老年人群、贫困地区人群、特殊膳食习惯人群中患病率可达1.2%~3.5%，近年随着人口老龄化、胃肠疾病患病率升高及亚健康膳食结构改变，发病率呈缓慢上升趋势。本指南基于近年国内外循证医学证据，结合我国人群疾病特征制定，用于指导国内各级医疗机构MA的规范化诊疗。二、病因与发病机制（一）病因分类1.叶酸缺乏（1）摄入不足：是我国人群叶酸缺乏最常见病因，占叶酸缺乏相关MA的62.4%。常见于长期素食、食物加工过度（高温煮沸破坏叶酸）、偏食、贫困地区营养摄入不足、老年咀嚼功能下降进食减少者；妊娠期、青少年生长发育期需求量增加未额外补充者占21.7%。（2）吸收障碍：占叶酸缺乏相关MA的13.2%，常见于胃切除术后（尤其是全胃切除）、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎累及小肠）、乳糜泻、小肠切除术后、短肠综合征等；部分药物（甲氨蝶呤、氨甲蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶、苯妥英钠、卡马西平、柳氮磺吡啶等）可抑制叶酸吸收或代谢，长期应用者叶酸缺乏风险升高4.2倍。（3）需要量增加：妊娠期、哺乳期、甲状腺功能亢进症、慢性溶血、恶性肿瘤、感染等状态下，叶酸需求量较正常增加3~10倍，补充不足即可诱发缺乏。（4）利用障碍：先天性叶酸代谢障碍（如亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏）较为罕见，获得性利用障碍多见于上述影响叶酸代谢的药物应用后。2.VitB₁₂缺乏（1）吸收障碍：是我国人群VitB₁₂缺乏最主要病因，占VitB₁₂缺乏相关MA的78.3%，其中内因子缺乏占比最高：包括恶性贫血（我国人群恶性贫血占MA的1.2%~2.5%，远低于欧美人群，多伴自身免疫性甲状腺疾病）、胃全切或次全切除术后（术后10年VitB₁₂缺乏发生率可达30%~50%）、自身免疫性萎缩性胃炎（内因子分泌不足发生率约45%）。此外，小肠疾病（回肠末端吸收不良、克罗恩病、小肠细菌过度生长、阔节裂头绦虫寄生等）可竞争或破坏VitB₁₂吸收，我国寄生虫相关VitB₁₂缺乏占比不足1%，以卫生条件落后地区散发病例为主。（2）摄入不足：占15.1%，长期素食者（素食≥5年VitB₁₂缺乏发生率可达60%）、老年食欲减退者多见。（3）利用障碍：先天性转钴蛋白Ⅱ缺乏、麻醉剂一氧化二氮（N₂O）长期暴露可导致VitB₁₂利用障碍，临床罕见。3.非营养性巨幼细胞性贫血占MA的3.2%~5.7%，主要见于骨髓增生异常综合征（MDS）伴环形铁粒幼细胞贫血、急性红白血病、遗传性乳清酸尿症，以及长期应用羟基脲、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤等影响DNA合成的药物后，此类患者无叶酸、VitB₁₂缺乏，为病因性DNA合成障碍。（二）发病机制叶酸和VitB₁₂是DNA合成过程中的关键辅酶：VitB₁₂作为甲基转移酶的辅酶，参与同型半胱氨酸甲基化生成甲硫氨酸的过程，同时促进5-甲基四氢叶酸生成四氢叶酸，为嘧啶、嘌呤合成提供一碳单位；叶酸缺乏则导致细胞内DNA合成原料不足，VitB₁₂缺乏通过“叶酸陷阱”效应间接导致叶酸利用障碍。DNA合成障碍导致细胞核分裂与增殖延迟，细胞质RNA合成正常，细胞体积增大形成巨幼变，此类巨幼变细胞大部分在骨髓内原位凋亡（无效造血），最终引发贫血，严重者可累及粒系、巨核系导致全血细胞减少。同时，VitB₁₂缺乏可导致脊髓侧索后索脱髓鞘病变，引发神经精神症状。三、临床表现MA起病隐匿，症状呈渐进性加重，缺乏特异性，临床漏诊率可达25%~30%。1.血液系统表现多数患者表现为中重度贫血，血红蛋白（Hb）多在60~90g/L，约15%患者Hb<60g/L。常见症状为乏力、头晕、心悸、活动后气短，老年合并冠心病者可诱发心绞痛发作。约20%患者合并轻度黄疸，与无效造血导致胆红素轻度升高有关；全血细胞减少患者可出现皮肤瘀点、瘀斑、牙龈出血，感染风险轻度升高。2.消化系统表现因黏膜上皮细胞巨幼变，患者常出现口腔黏膜舌乳头萎缩，表现为“镜面舌”“牛肉舌”，伴舌痛、味觉减退；食欲减退、恶心、腹胀、腹泻便秘交替出现，恶性贫血患者上述症状更为突出。3.神经精神表现仅见于VitB₁₂缺乏患者，约30%~40%的VitB₁₂缺乏MA出现神经症状，部分患者神经症状可出现在贫血发生之前。典型表现为对称性肢体远端麻木、深感觉障碍、共济失调、行走不稳，腱反射减弱或消失，病理征阳性；严重者可出现大小便失禁；抑郁、嗜睡、记忆力减退、认知障碍等精神症状常见于老年患者，易误诊为阿尔茨海默病。叶酸缺乏不发生神经系统病变，可导致情绪改变。4.其他表现慢性叶酸缺乏可导致儿童生长发育迟缓；妊娠期叶酸缺乏可增加胎儿神经管畸形、早产、低出生体重风险；长期VitB₁₂缺乏可导致高同型半胱氨酸血症，动脉粥样硬化、血栓性疾病风险升高2~3倍。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断步骤1.血常规与外周血涂片血常规典型表现为大细胞性贫血，平均红细胞体积（MCV）>100fl，平均红细胞血红蛋白含量（MCH）>32pg，约60%患者MCV在100~115fl，15%患者MCV>120fl；约50%患者伴白细胞减少、血小板减少，全血细胞减少占15%~20%。外周血涂片可见红细胞大小不等，中央淡染区消失，大椭圆形红细胞占比>10%，可见Howell-Jolly小体、嗜碱性点彩红细胞，中性粒细胞核分叶过多，5叶核占比>5%或出现6叶以上核，对MA的诊断敏感度为65%，特异度为98%。2.骨髓细胞形态学检查骨髓增生活跃或明显活跃，以红系增生为主，红系出现典型巨幼变：细胞体积增大，核染色质疏松，呈“核幼浆老”改变，巨幼变红细胞占比>10%即可诊断；粒系可见巨中幼、巨晚幼粒细胞、杆状核粒细胞，分叶核粒细胞核分叶过多；巨核细胞可出现体积增大、核分叶过多。骨髓形态学诊断MA的敏感度可达90%以上，对于无典型形态学改变，临床高度怀疑MA者可结合骨髓活检明确是否存在克隆性疾病。3.血清生化与特殊检查（1）血清叶酸与VitB₁₂测定：血清叶酸参考范围为4~20ng/ml，<4ng/ml提示叶酸缺乏；血清VitB₁₂参考范围为200~900pg/ml，<200pg/ml提示VitB₁₂缺乏。该检测敏感度约85%，特异度约70%，受近期饮食摄入影响较大，可出现假阳性或假阴性。（2）红细胞叶酸测定：不受近期叶酸摄入影响，对叶酸缺乏诊断价值更高，参考范围为160~640ng/ml，<100ng/ml提示叶酸缺乏，特异度可达92%。（3）血清同型半胱氨酸（Hcy）与甲基丙二酸（MMA）测定：对于亚临床VitB₁₂/叶酸缺乏诊断敏感度高于血清维生素测定。Hcy参考范围为5~15μmol/L，叶酸或VitB₁₂缺乏均可升高；MMA参考范围为70~270nmol/L，仅VitB₁₂缺乏时升高，>400nmol/L提示VitB₁₂缺乏，敏感度达99%，特异度达90%，是诊断亚临床VitB₁₂缺乏的金标准。（4）内因子抗体（IFAb）与壁细胞抗体（PCA）测定：IFAb对恶性贫血诊断特异度达90%以上，阳性率约50%~70%；PCA阳性率约85%~90%，但特异度较低，萎缩性胃炎也可出现阳性。（5）胃肠镜检查：所有确诊MA的患者均建议常规行胃肠镜检查，明确是否存在萎缩性胃炎、胃肠肿瘤、炎症性肠病、胃肠道手术史等病因，提高病因诊断率，我国MA患者胃肠镜检查异常检出率可达42.7%。（二）诊断标准1.临床表现：大细胞性贫血，伴或不伴白细胞血小板减少，可伴随舌炎、神经精神症状；2.骨髓形态：骨髓增生活跃，红系出现典型巨幼变，占比>10%，可见粒系、巨核系巨幼变；3.生化证据：血清叶酸<4ng/ml和（或）红细胞叶酸<100ng/ml，或血清VitB₁₂<200pg/ml，伴MMA升高，即可诊断为叶酸或VitB₁₂缺乏性MA；临床高度怀疑MA，血清维生素水平处于临界值时，MMA、Hcy升高或诊断性治疗有效也可确诊；4.非营养性MA：符合巨幼细胞形态学改变，无叶酸、VitB₁₂缺乏证据，可找到明确病因（如MDS、药物暴露等）即可诊断。（三）鉴别诊断1.骨髓增生异常综合征（MDS）：MDS的难治性贫血常表现为大细胞性贫血，骨髓也可见红系巨幼变，与MA鉴别要点为：MDS可见病态造血（除巨幼变外，可见红系核畸形、核碎裂、环形铁粒幼细胞，粒系核分叶过少或过多，巨核系小巨核、单圆核巨核），叶酸、VitB₁₂水平正常或升高，补充治疗无效，染色体核型异常、基因检测可见MDS相关克隆性突变可鉴别。2.再生障碍性贫血（AA）：MA表现为全血细胞减少时需与AA鉴别，AA骨髓增生低下，无巨幼变，网织红细胞计数降低，无大细胞性贫血特征，叶酸、VitB₁₂水平正常，可鉴别。3.溶血性贫血：MA伴轻度黄疸、网织红细胞升高时需与溶血性贫血鉴别，溶血性贫血无MCV增大、无巨幼变，Coombs试验或红细胞膜酶相关检查异常可鉴别。4.神经系统疾病：VitB₁₂缺乏导致的神经症状可先于贫血出现，易误诊为脊髓炎、周围神经病、阿尔茨海默病，检测血清VitB₁₂、MMA可明确诊断。五、治疗MA治疗原则为：去除病因，补充缺乏的造血原料，纠正贫血，防治并发症。（一）病因治疗病因治疗是根治MA的核心，所有患者确诊后应积极明确病因：摄入不足者调整膳食结构，纠正不良饮食习惯；药物诱发者需停用可疑药物，或调整用药方案，必要时终身补充维生素；胃肠道疾病（萎缩性胃炎、炎症性肠病、胃肠道肿瘤）导致吸收障碍者，积极治疗原发病；寄生虫感染患者予驱虫治疗；恶性贫血患者需终身维持治疗。（二）补充治疗补充原则为：缺什么补什么，足量足疗程补充，纠正缺乏后维持治疗。1.叶酸缺乏的补充治疗口服叶酸：推荐剂量为5~10mg/d，每日3次，直至临床症状好转、血常规恢复正常后停药；对于存在胃肠道吸收障碍的患者，可予亚叶酸钙（四氢叶酸钙）5~10mg肌肉注射，每日1次，直至血常规恢复正常，后续改为口服维持。补充治疗后1~2天网织红细胞开始升高，7~10天达到高峰，2~4周血红蛋白可恢复正常。注意事项：对于无法排除VitB₁₂缺乏的患者，必须同时补充VitB₁₂，不可单独补充叶酸，避免加重神经损伤。2.VitB₁₂缺乏的补充治疗起始治疗：对于有明显临床症状，尤其是存在神经病变的患者，优先选择肌肉注射给药，推荐剂量为VitB₁₂1000μg/d肌肉注射，连续2周后改为每周2~3次，连续2~4周，直至血常规恢复正常、症状改善。对于无明显神经症状、吸收障碍较轻的患者，也可选择大剂量口服VitB₁₂1000~2000μg/d口服，研究证实大剂量口服VitB₁₂的粘膜被动吸收可满足每日需求，疗效与肌肉注射相当，不良反应更低，患者依从性更好。维持治疗：对于病因无法去除的患者（恶性贫血、全胃切除术后、不可逆性小肠吸收功能障碍），需终身维持治疗，推荐每1~3个月肌肉注射VitB₁₂1000μg，或每日口服1000μg维持。疗效判断：补充治疗后3~5天网织红细胞开始升高，5~7天达到高峰，血红蛋白多在4~8周恢复正常，神经症状恢复较慢，轻度神经损伤可在6~12个月恢复，严重神经损伤可残留不可逆后遗症，需长期康复治疗。3.联合补充同时合并叶酸和VitB₁₂缺乏者，需同时联合补充两种药物，不可单一补充。4.辅助治疗补充治疗期间建议同时补充钾盐：对于严重贫血患者，红细胞生成增加会导致血钾降低，老年患者、进食不佳者需常规口服补钾，每日1~2g，避免低钾血症；合并缺铁者，在补充治疗后造血功能恢复，铁消耗增加，可出现相对性缺铁，若血清铁蛋白降低，需同时补充铁剂。（三）特殊人群治疗1.妊娠期MA：推荐备孕阶段每日补充叶酸400μg，直至妊娠12周，妊娠期每日补充400~800μg；确诊MA者予口服叶酸5~10mg/d，合并VitB₁₂缺乏者予口服或肌肉注射VitB₁₂，1000μg/周，维持至分娩，哺乳期需持续补充，避免影响胎儿发育。2.老年MA：老年患者多存在胃肠道吸收功能减退、膳食摄入不足，病因无法完全去除者，建议小剂量长期维持补充（叶酸5mg/d联合VitB₁₂1000μg/周），合并认知障碍者补充VitB₁₂可延缓认知功能下降。3.药物诱导MA：长期应用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等影响叶酸代谢药物的患者，推荐预防性补充叶酸，甲氨蝶呤治疗后24小时补充叶酸5~10mg/周，可降低MA发生风险，不影响药物疗效。4.非营养性MA：MDS相关MA按照MDS诊疗方案治疗，药物诱导者停用药物后多可自行恢复，必要时可予短期叶酸、VitB₁₂对症支持。六、预后与预防（一）预后营养性叶酸、VitB₁₂缺乏性MA及时诊断规范治疗后，预后良好，多数患者可完全治愈，血常规恢复正常，无后遗症；严重不可逆神经损伤者可残留肢体麻木、认知障碍等后遗症；病因未去除者可复发，需维持治疗；合并恶性肿瘤、严重胃肠道疾病者预后取决于原发病治疗效果；非营养性MA预后取决于原发病，MDS相关MA预后较差。（二）预防1.膳食指导：改变不良饮食习惯，避免食物过度高温加工，增加新鲜蔬菜、水果、肉类、蛋类、乳制品摄入，长期素食者需常规补充VitB₁₂；2.高危人群预防：妊娠期、哺乳期女性、生长发育期青少年常规补充叶酸；胃切除术后、萎缩性胃炎、炎症性肠病、长期素食者定期检