中国狼疮性肾炎诊疗指南

中国狼疮性肾炎诊疗指南一、定义与流行病学狼疮性肾炎（LupusNephritis,LN）是系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus,SLE）最常见的严重靶器官并发症，由自身抗原抗体复合物沉积于肾小球、肾小管间质及肾血管引发炎症性肾损伤。我国SLE患病率约为30~70/10万，其中约50%~60%的SLE患者起病时即合并LN，随访10年累计LN患病率可达60%以上；LN是导致SLE患者死亡的首要原因之一，我国终末期肾病（End-StageRenalDisease,ESRD）病因中，LN占原发性肾小球疾病的5%~10%，占继发性肾小球疾病的20%左右，10年肾脏存活率约为80%~90%，5年ESRD发生率约为10%~20%，活动期LN患者1年病死率可达5%以上。二、发病机制LN发病是遗传、环境、免疫异常共同作用的结果：1.遗传易感：HLADR2、HLADR3、ITGAM、IRF5等多个易感位点已被证实与LN发病相关，携带高危等位基因人群发病风险升高2~3倍。2.免疫紊乱：自身反应性T、B淋巴细胞过度活化，产生大量抗核抗体、抗dsDNA抗体等自身抗体，形成抗原抗体复合物沉积于肾组织；同时补体过度激活、炎症细胞浸润、炎症因子释放，导致肾小球滤过屏障损伤、肾间质纤维化进展。3.环境触发：紫外线照射、感染（EB病毒、巨细胞病毒等）、药物（异烟肼、肼苯哒嗪、普鲁卡因胺等）、雌激素异常均可诱发或加重LN。三、临床与病理评估（一）临床评估所有SLE患者均需常规进行肾损伤评估，出现以下表现即可临床诊断LN：1.蛋白尿：尿蛋白定量≥0.5g/24h，或尿蛋白肌酐比值（UPCR）≥50mg/mmol，或尿蛋白定性≥+；2.血尿：离心尿沉渣红细胞≥3个/高倍镜视野，除外结石、感染等其他病因，变形红细胞占比≥50%提示肾小球源性血尿；3.管型尿：出现红细胞管型、颗粒管型；4.肾功能异常：估算肾小球滤过率（eGFR）＜60ml·min⁻¹·(1.73m²)⁻¹，或短期内eGFR下降超过基础值的15%以上。同时需完善SLE活动度评估，推荐采用系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI-2000）评分，其中肾脏评分项目包括：管型尿（4分）、血尿（4分）、蛋白尿（4分）、脓尿（4分）；LN活动度判定：SLEDAI≥10分为高度活动，5~9分为中度活动，＜5分为轻度活动。（二）病理评估1.肾活检指征：所有临床确诊的活动性LN，无禁忌证均应行肾活检明确病理分型，指导治疗方案制定；以下情况需优先行肾活检：①肾功能急性下降原因不明；②蛋白尿持续＞1g/24h，无其他原因解释；③治疗效果不佳、疾病复发，需要调整治疗方案。2.病理分型（2018年ISN/RPS修订分型）：Ⅰ型（轻微系膜性LN）：光镜下肾小球正常，免疫荧光可见系膜区免疫复合物沉积；Ⅱ型（系膜增生性LN）：光镜下仅见系膜细胞增生伴系膜区免疫复合物沉积；Ⅲ型（局灶性LN）：受累肾小球＜50%，分为ⅲA（活动性病变：局灶增生）、ⅲA/C（活动性+慢性病变：局灶增生伴硬化）、ⅲC（慢性非活动性病变：局灶硬化）；Ⅳ型（弥漫性LN）：受累肾小球≥50%，分为弥漫节段性LN（Ⅳ-S）、弥漫球性LN（Ⅳ-G），同样分为A、A/C、C亚型；Ⅴ型（膜性LN）：肾小球基底膜弥漫增厚，伴上皮下免疫复合物沉积，可合并Ⅲ型或Ⅳ型病变；Ⅵ型（硬化性LN）：≥90%肾小球发生球性硬化，残存肾小球无活动性病变，提示进展至终末期。3.病理活动与慢性化评估：活动指数（AI）评分（0~24分）：指标包括肾小球增殖、细胞新月体、纤维素样坏死/核碎裂、中性粒细胞浸润、透明血栓、间质炎症，AI≥12分提示重度活动；慢性化指数（CI）评分（0~12分）：指标包括肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩、间质纤维化，CI≥3分提示预后不良，CI≥6分提示进展为ESRD风险显著升高。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准确诊SLE患者，符合以下任意一项即可诊断LN：①持续性蛋白尿≥0.5g/24h或存在肾小球源性血尿/管型尿；②肾活检证实为LN；③肾功能下降除外其他病因。（二）鉴别诊断1.原发性肾小球疾病：无SLE全身多系统受累表现，自身抗体阴性；2.ANCA相关血管炎肾损害：pANCA/MPO-ANCA、cANCA/PR3-ANCA阳性，抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阴性；3.感染相关肾病：乙肝病毒、丙肝病毒相关性肾炎，可通过病毒学血清学检查、肾活检鉴别；4.药物性肾损伤：有明确肾毒性药物用药史，停药后肾功能多可逐渐恢复，SLE自身抗体滴度无明显升高；5.血栓性微血管病：合并血小板减少、溶血性贫血，乳酸脱氢酶明显升高，肾活检可见微血管血栓形成。五、治疗原则与方案LN治疗分为诱导缓解治疗和维持缓解治疗两个阶段，治疗目标是：控制狼疮活动、保护肾功能、减少复发、降低远期ESRD发生风险。（一）一般治疗活动期患者建议休息，避免劳累、紫外线暴晒，禁用诱发SLE的药物；合并高血压者血压控制目标为＜130/80mmHg，推荐使用ACEI/ARB类药物降低尿蛋白，血肌酐＜265μmol/L时可安全使用，eGFR＜30ml·min⁻¹·(1.73m²)⁻¹时需密切监测血钾和肾功能；合并血脂异常者给予他汀类药物调脂治疗，建议低密度脂蛋白胆固醇控制在＜2.6mmol/L；对于抗磷脂抗体阳性患者，无血栓史者可给予低剂量阿司匹林预防性抗凝，合并血栓形成者需长期抗凝治疗。（二）不同病理分型的分层治疗1.Ⅰ型、Ⅱ型LNⅠ型LN：无蛋白尿、肾功能正常者无需免疫抑制剂治疗，仅给予糖皮质激素（简称激素）小剂量维持；Ⅱ型LN：尿蛋白＜1g/24h者，给予泼尼松0.25~0.5mg/(kg·d)口服，联合羟氯喹200mgbid基础治疗；尿蛋白＞1g/24h者，给予泼尼松0.5~1mg/(kg·d)口服，可联合小剂量免疫抑制剂（吗替麦考酚酯MMF1.0~1.5g/d，或硫唑嘌呤AZA1~2mg/(kg·d)）。2.Ⅲ型、Ⅳ型LN（增殖性LN）增殖性LN为最常见的严重LN类型，需启动诱导-维持分层治疗：（1）诱导缓解治疗首选方案：①MMF联合激素：MMF起始剂量1.5~2.0g/d（体重＜50kg者起始1.0g/d），分2次空腹口服，中国人最大推荐剂量不超过2.0g/d；激素给予甲泼尼龙（MP）冲击治疗：对于严重活动（AI＞12分、合并急性肾损伤、新月体形成）患者，给予MP500~1000mg/d静脉滴注，连续3天，后续改为口服泼尼松0.5~1mg/(kg·d)，4~6周后逐渐缓慢减量。该方案诱导缓解率约为60%~80%，不良反应发生率低于环磷酰胺（CTX），更适合年轻有生育需求患者。②CTX联合激素：CTX静脉冲击方案：MP500~1000mg/d冲击3天后续泼尼松口服，CTX0.5~0.75g/m²体表面积，每月1次静脉滴注，共6次，累积剂量不超过9~10g。该方案价格低廉，适合经济条件受限人群，总诱导缓解率与MMF相当，约55%~75%。备选方案：对于MMF/CTX诱导无效、不能耐受不良反应的患者，可选择钙调磷酸酶抑制剂（CNI）联合治疗：他克莫司（FK-506）0.05~0.1mg/(kg·d)，分2次口服，维持血药浓度5~10ng/ml；或环孢素A（CsA）3~5mg/(kg·d)，维持血药浓度100~150ng/ml，联合激素治疗，诱导缓解率约为55%~70%。也可选择利妥昔单抗（RTX）治疗：RTX1000mg静脉滴注，间隔2周重复1次，后续每6个月维持1次，适合难治性、复发性LN，完全缓解率约为40%~60%。（2）维持缓解治疗诱导治疗6个月达到完全/部分缓解后进入维持治疗：首选MMF：剂量逐渐减至0.5~1.0g/d维持，不良反应少，长期肾脏预后优于AZA；备选AZA：剂量1~2mg/(kg·d)口服，适合不能耐受MMF的患者；激素维持：泼尼松逐渐减至5~10mg/d长期维持，不推荐长期使用＞15mg/d剂量维持，避免激素相关不良反应；维持治疗总疗程建议至少3年以上，病情持续稳定2年以上才可考虑尝试停药，停药后需每3~6个月复查肾脏指标，复发率约为20%~30%。3.Ⅴ型LNⅤ型单纯膜性LN，尿蛋白＜3.5g/24h者：给予ACEI/ARB降尿蛋白+羟氯喹+小剂量激素（泼尼松＜10mg/d）治疗；尿蛋白＞3.5g/24h者：诱导治疗推荐MMF联合激素，方案同增殖性LN，MMF剂量1.5~2.0g/d，诱导缓解时间约6~12个月，诱导缓解后进入维持治疗，疗程至少3年；也可选择CNI联合激素治疗，他克莫司血药浓度维持在5~10ng/ml，缓解率与MMF相当；Ⅴ型合并Ⅲ/Ⅳ型LN：按照增殖性LN方案治疗。4.Ⅵ型（硬化性LN）以延缓肾功能进展为主，免疫抑制剂仅用于合并残存活动性病变患者，eGFR＜15ml·min⁻¹·(1.73m²)⁻¹者按照慢性肾脏病一体化治疗，准备肾脏替代治疗。（三）特殊人群治疗1.难治性LN：定义为经规范诱导治疗6个月疾病仍未缓解，或12个月未达到部分缓解。可换用不同作用机制药物：如原用CTX者换用MMF联合RTX，原用MMF者换用CTX联合RTX，或换用贝利尤单抗（BLyS抑制剂）：贝利尤单抗10mg/kg，每4周静脉滴注1次，长期维持治疗，可显著降低LN复发风险，提高缓解率。2.狼疮性肾炎复发：分为肾内复发和肾功能加重，复发后首先评估是否存在诱因（感染、停药、妊娠等），去除诱因后按照初治方案重新诱导治疗，既往未使用RTX者优先推荐RTX治疗，多次复发者可延长维持治疗时间至5年以上。3.妊娠合并LN：LN病情稳定持续6个月以上，尿蛋白＜0.5g/24h，eGFR＞60ml·min⁻¹·(1.73m²)⁻¹才可计划妊娠。妊娠期间维持治疗可使用激素（推荐泼尼松，避免地塞米松）、羟氯喹、硫唑嘌呤、他克莫司，禁用MMF、CTX、ACEI/ARB。妊娠期间每1~2个月复查尿蛋白、肾功能、自身抗体，产后3~6个月需要重新评估LN活动度，产后6个月LN复发风险约为10%~20%。4.老年LN：老年LN患者病理慢性化程度更高，合并基础疾病更多，免疫抑制剂剂量需要适当减量，优先选择MMF或RTX，避免大剂量CTX冲击，激素减量速度适当放缓，密切监测感染、骨髓抑制等不良反应。（四）羟氯喹的基础治疗地位所有LN患者，无禁忌证均需长期使用羟氯喹，剂量为6.5mg/kg/d，通常为200mgbid口服，可降低SLE活动度、减少血栓事件、降低LN复发率、改善长期肾脏预后，严重视网膜病变为绝对禁忌证，用药期间每年进行1次眼底检查筛查视网膜病变。六、活动性监测与随访（一）疗效判定标准1.完全缓解：尿蛋白定量＜0.3g/24h，尿红细胞阴性，肾功能稳定，SLEDAI评分＜4分；2.部分缓解：尿蛋白定量下降≥50%，且＜3.5g/24h，血清白蛋白≥30g/L，肾功能稳定或eGFR下降＜15%；3.未缓解：未达到部分缓解标准；4.肾脏复发：完全缓解后再次出现尿蛋白升高≥1g/24h，或血尿/管型尿复发，或eGFR下降超过15%，除外其他诱因，提示疾病活动复发。（二）随访频率诱导治疗期间：每2~4周随访1次，监测血常规、肝肾功能、尿蛋白、电解质，评估药物不良反应；维持治疗期