中国库欣综合征诊疗指南2025版

中国库欣综合征诊疗指南2025版一、定义与分类库欣综合征（Cushingsyndrome,CS）是指各种病因导致肾上腺皮质长期分泌过量糖皮质激素（皮质醇）所引起的一组临床综合征，不同于外源性糖皮质激素应用导致的药源性CS，内源性CS年发病率为(1.2~3.2)/百万，患病率约40~50/百万，好发于20~45岁人群，男女患病比约1:3~1:8。本指南依据病因将CS分为两大类：1.促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性CS：占比80%~85%，因垂体或垂体以外肿瘤过度分泌ACTH，刺激肾上腺皮质增生，导致皮质醇合成和分泌增加。其中垂体ACTH分泌过多导致的库欣病（Cushingdisease,CD）占内源性CS的65%~75%；异位ACTH综合征（ectopicACTHsyndrome,EAS）占10%~15%，罕见异位促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）综合征不足1%。2.ACTH非依赖性CS：占内源性CS的15%~20%，因肾上腺皮质肿瘤或增生自主分泌过量皮质醇，不受ACTH调节。其中肾上腺皮质腺瘤占40%~50%，肾上腺皮质癌占25%~30%，不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节增生（AIMAH）占10%~15%，原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD）占不足10%。外源性CS指长期应用外源性糖皮质激素或糖皮质激素类似物导致的类库欣表现，为临床最常见的CS类型，本指南主要针对内源性CS。二、临床表现CS的临床表现具有高度异质性，典型表现包括：1.脂肪代谢异常：向心性肥胖（发生率90%以上）表现为面部、颈背部、腹部脂肪堆积，四肢相对瘦小，特征性表现为满月脸、水牛背、锁骨上窝脂肪垫；部分儿童肾上腺皮质癌患者可表现为均匀性肥胖。2.蛋白质代谢异常：皮肤弹性纤维断裂导致下腹、臀部、大腿等部位出现宽大紫纹（宽度>1cm，发生率约65%）；皮肤变薄、易瘀斑，伤口愈合延迟。3.糖代谢异常：约70%~80%患者出现糖耐量受损，15%~30%发展为显性糖尿病，胰岛素抵抗为核心机制。4.高血压与电解质紊乱：约75%~85%患者合并高血压，与皮质醇的盐皮质激素活性、肾素-血管紧张素系统激活有关；低钾血症（血钾<3.5mmol/L）发生率约10%，异位ACTH综合征、肾上腺皮质癌患者可高达50%~70%，部分合并碱中毒。5.性腺功能异常：女性患者约70%出现月经紊乱、闭经、不孕，多毛、痤疮（与肾上腺雄激素分泌过多有关）；男性患者约50%出现性欲减退、勃起功能障碍、精子减少。儿童患者多出现生长发育停滞，青春期延迟。6.骨骼肌肉病变：约50%~70%患者出现骨质疏松，椎体压缩性骨折发生率约20%；近端肌肉萎缩、肌无力，表现为蹲起、爬楼困难。7.精神与免疫异常：约50%患者出现精神症状，包括焦虑、抑郁、睡眠障碍，严重者可出现幻觉、妄想；长期高皮质醇血症抑制免疫功能，感染风险升高，且感染临床症状常不典型，易延误诊治。轻度CS可仅表现为肥胖、月经不调等非特异性症状；亚临床CS指无典型CS临床表现，仅存在持续性皮质醇分泌增多，常见于肾上腺偶发瘤患者，患病率约2%~5%。三、筛查与诊断（一）筛查指征对存在以下表现的人群建议进行CS筛查：1.具有CS典型临床表现，且进行性加重；2.肾上腺偶发瘤（意外发现的肾上腺占位，直径>1cm）；3.早发高血压（<40岁发病）或早发骨质疏松（<50岁发生脆性骨折）；4.与年龄不符的骨质疏松、椎体压缩性骨折；5.中心性肥胖合并以下任意一项：血糖升高、高血压、多囊卵巢综合征、骨质疏松、不孕；6.不明原因的体重增加、乏力，伴随上述代谢异常。（二）定性诊断定性诊断需建立在规范检测的基础上，避免生理因素（妊娠、应激、抑郁、酗酒、长期作息紊乱）、药物（雌激素类、糖皮质激素、抗癫痫药、利福平、卡马西平、依托咪酯、酮康唑等）干扰检测结果。推荐初筛选择以下1项试验，任一试验阳性即可进入下一步定位诊断：1.24小时尿游离皮质醇（24h-UFC）：诊断敏感性80%~95%，特异性88%~98%，推荐行至少2次检测，结果超过正常上限2倍诊断价值高。检测需采用高效液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法，排除肌酐排泄异常的影响，建议同时检测尿肌酐校正尿量收集误差。2.午夜1mg地塞米松抑制试验（1mg-DST）：操作简便，适用于门诊筛查，诊断敏感性95%~100%，特异性80%~90%。方法：8:00测定血浆皮质醇基础值，午夜23:00~0:00口服地塞米松1mg，次日8:00测定血浆皮质醇，切点为血浆皮质醇>50nmol/L（1.8μg/dl）时提示CS；若切点调整为140nmol/L（5μg/dl），特异性可达95%以上，适合肥胖、肝肾功能异常人群筛查。3.深夜血浆/唾液皮质醇测定：正常人群皮质醇呈昼夜节律，午夜皮质醇达谷值，CS患者昼夜节律消失。深夜唾液皮质醇诊断敏感性90%~95%，特异性95%~98%，无需采血，无创便捷，适合门诊重复检测，切点为>4nmol/L（0.14μg/dl）提示CS。妊娠、肾功能不全人群检测准确性优于1mg-DST。若初筛试验结果可疑，推荐行经典小剂量地塞米松抑制试验（0.5mgq6h×2d，共8次），服药后24h-UFC>100nmol或次日血浆皮质醇>50nmol/L即可诊断CS。对存在肾上腺占位的患者，亚临床CS诊断切点为1mg-DST后皮质醇>50nmol/L，合并高血压、糖尿病、骨质疏松提示疾病进展风险升高。（三）病因分型诊断定性诊断明确后需进行病因分型，指导后续治疗方案选择：1.血浆ACTH测定：为分型首选检测，建议采用免疫化学发光法检测，清晨8:00ACTH<1.1pmol/L（5ng/L）提示ACTH非依赖性CS；ACTH>2.2pmol/L（10ng/L）提示ACTH依赖性CS；ACTH在1.1~2.2pmol/L之间需进一步行大剂量地塞米松抑制试验（8mg-DST）。约10%~15%库欣病患者可出现ACTH轻度升高，需注意鉴别。2.大剂量地塞米松抑制试验（8mg-DST）：方法：口服地塞米松2mgq6h×2d，服药后24h-UFC或血浆皮质醇抑制超过基础值的50%为阳性，提示库欣病，诊断敏感性70%~80%，特异性80%~90%；不被抑制提示异位ACTH综合征或肾上腺源性CS。库欣病中约10%~20%可出现不抑制，需结合影像学结果判断。3.CRH兴奋试验：静脉注射人CRH100μg（或1μg/kg），给药后15、30、60分钟测定ACTH和皮质醇，库欣病患者ACTH较基线升高超过50%，皮质醇升高超过20%，异位ACTH综合征无兴奋反应，诊断符合率可达85%~90%，与8mg-DST联合可提高诊断准确性。4.影像学检查：垂体影像学：库欣病患者推荐首选鞍区增强MRI，分辨率可达1.5T或3.0T，可发现约60%~70%直径>5mm的垂体腺瘤，约30%~40%为微腺瘤（直径<10mm），MRI可无明确占位，需结合内分泌功能检查判断。肾上腺影像学：ACTH非依赖性CS首选肾上腺薄层CT平扫+增强，可清晰显示肾上腺占位大小、形态、密度特征。肾上腺腺瘤多为单侧、直径2~4cm，密度均匀，边界清楚；肾上腺皮质癌多直径>6cm，形态不规则，密度不均，可伴随坏死、出血、钙化，局部浸润或转移。B超可用于初筛，分辨率低于CT。磁共振对肾上腺占位良恶性鉴别价值与CT相当，适用于对碘对比剂过敏人群。异位ACTH综合征定位：约50%异位ACTH来源于肺（小细胞肺癌、类癌），其次为胸腺、胰腺、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、胃肠道肿瘤等。推荐常规行胸腹部增强CT，对疑诊类癌等神经内分泌肿瘤可行68Ga-生长抑素受体PET-CT，敏感性可达80%~90%，优于常规CT，对隐匿性病灶定位价值高。若影像学未发现病灶，可每6~12个月复查影像学，随访3~5年，部分恶性程度低的隐匿性病灶可多年后才显现。四、治疗原则CS治疗的核心目标：纠正高皮质醇血症，缓解临床症状，去除病因，控制肿瘤进展，降低长期死亡率，改善生存质量。治疗方案需根据病因、患者身体情况个体化制定：（一）库欣病1.经蝶窦垂体腺瘤切除术：为首选治疗，目标是完整切除腺瘤，保留正常垂体功能。微腺瘤手术缓解率约70%~85%，大腺瘤缓解率约50%~65%，术后缓解标准为：术后清晨皮质醇<50nmol/L（1.8μg/dl），长期复发率约10%~20%，术后需长期随访皮质醇水平。对手术未缓解、复发、不能耐受手术的患者，可选择再次手术、放射治疗或药物治疗。2.放射治疗：包括常规分割放疗、立体定向放射外科（伽马刀、射波刀），适合手术残留、复发、不能耐受手术的患者。伽马刀治疗生化缓解率约60%~70%，起效时间多为3~12个月，放疗后垂体功能减退发生率约30%~40%，需长期随访内分泌功能。3.药物治疗：作为术前准备、辅助治疗或姑息治疗方案，常用药物分为三类：肾上腺皮质激素合成抑制剂：酮康唑，起始剂量200mgtid，最大剂量1200mg/d，治疗有效率约70%~80%，需监测肝功能；米托坦，起始剂量0.5g/d，逐渐加量至2~4g/d，适合恶性肿瘤姑息治疗，不良反应包括胃肠道反应、神经毒性、肾上腺皮质功能减退；依托咪酯，仅用于静脉给药，适合严重高皮质醇血症的快速控制。垂体多巴胺受体激动剂：卡麦角林，起始剂量0.25mg每周1~2次，最大剂量每周7mg，对部分库欣病有效，尤其合并泌乳素升高患者，不良反应轻微。糖皮质激素受体拮抗剂：米非司酮，剂量300~1200mg/d，可直接阻断皮质醇作用，改善高皮质醇相关代谢异常，无肾上腺皮质功能减退风险，需监测血压、血钾，不良反应包括乏力、恶心、子宫内膜增厚。（二）异位ACTH综合征治疗首选根治性切除原发肿瘤，对于良性肿瘤术后治愈率可达80%以上；恶性肿瘤若未发生转移，根治术后可长期缓解；对于无法根治的转移性肿瘤，以控制高皮质醇血症、延长生存为目标，可采用化疗联合皮质醇合成抑制剂治疗；对于隐匿性异位ACTH综合征，无法定位病灶且高皮质醇血症症状严重者，可先行双侧肾上腺切除术控制症状，后续持续随访寻找原发肿瘤。（三）ACTH非依赖性CS1.肾上腺皮质腺瘤：首选腹腔镜下肾上腺腺瘤切除术，完整切除腺瘤，保留正常肾上腺组织，术后缓解率可达95%以上，因长期高皮质醇抑制对侧肾上腺和正常肾上腺组织功能，术后需常规补充糖皮质激素，缓慢减量，多数患者术后6~12个月肾上腺功能可恢复。2.肾上腺皮质癌：对局限期肿瘤首选根治性切除术，完整切除肿瘤及周围受累组织；术后复发率高，可辅以米托坦治疗，降低复发风险，延长无病生存期；对于无法切除的转移性肿瘤，采用米托坦联合化疗（依托泊苷、顺铂、阿霉素）方案，控制肿瘤进展和高皮质醇血症。肾上腺皮质癌5年生存率约30%~45%，早期患者可达60%以上。3.不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节增生（AIMAH）：若症状轻微、高皮质醇水平较低可随访观察；症状明显者可行双侧肾上腺全切术，术后需长期糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗；对不愿终身替代的患者，可选择单侧全切联合对侧次全切除术，术后仍有复发风险，需随访。近年来研究显示，部分AIMAH由G蛋白α亚基突变导致，对米非司酮治疗反应良好，可作为药物治疗选择。4.原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD）：多为Carney综合征的组成部分，为常染色体显性遗传病，高皮质醇症状多为轻中度，症状明显者可行双侧肾上腺次全切除术，术后需替代治疗。（四）围手术期管理1.术前准备：控制血压、血糖，纠正低钾血症和碱中毒，改善营养状态和精神状态，严重高皮质醇血症患者术前可予酮康唑治疗1~2周，将皮质醇降至接近正常水平，降低手术风险。2.术后管理：ACTH依赖性CS行双侧肾上腺切除、肾上腺源性CS行单侧肾上腺切除术后，均会出现一过性肾上腺皮质功能减退，需补充糖皮质激素，给药原则为先多后少，逐渐减量，根据清晨皮质醇、ACTH结果调整剂量，多数单侧肾上腺切除患者可在3~12个月内停用激素替代，双侧切除患者需终身替代。术后需常规监测生命体征，防治感染，避免肾上腺危象。五、特殊人群CS诊疗1.妊娠合并CS：妊娠合并CS罕见，年发病率约4/百万，临床表现易与正常妊娠（体重增加、血压升高、糖耐量异常）混淆，漏诊率高。定性诊断首选24h-UFC，因妊娠后雌激素升高，皮质醇结合球蛋白增加，总皮质醇基础水平可升高2~3倍，24h-UFC超过妊娠对应孕周正常上限2倍提示诊断，深夜唾液皮质醇也具有较高诊断价值。定位诊断首选鞍区或肾上腺MRI，避免CT辐射。病因中肾上腺腺瘤占约40%~50%，库欣病占约30%~40%。治疗推荐：妊娠早中期优先选择手术治疗，妊娠晚期若症状轻微，可采用药物控制血压血糖，待分娩后再行手术治疗；药物治疗选择甲吡酮，对胎儿安全性相对较好，避免使用米托坦、酮康唑。妊娠合并CS流产率、早产率、子痫前期发生率约为25%~50%，需密切监测母儿情况。2.儿童CS：儿童CS最常见病因为肾上腺皮质癌、库欣病，多数患者表现为体重增加伴随生长停滞，为特征性表现。定性诊断同成人，需注意排除外源性糖皮质激素（含激素药膏、哮喘吸入激素）导致的药源性CS。库欣病儿童首选经蝶窦手术，肾上腺肿瘤优先选择手术切除，儿童术后长期随访需关注生长发育、性腺发育和骨骼