中国慢性髓系白血病诊疗指南

中国慢性髓系白血病诊疗指南一、定义与疾病分类慢性髓系白血病（CML）是一种发生在造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤，特征为t(9;22)(q34;q11)染色体易位，形成BCR-ABL1融合基因，编码具有持续酪氨酸激酶活性的BCR-ABL1融合蛋白，驱动白血病细胞异常增殖。根据WHO2016版造血与淋巴组织肿瘤分类标准，CML分为三个阶段：慢性期（CML-CP）、加速期（CML-AP）、急变期（CML-BC），约90%患者初诊时处于慢性期。二、诊断（一）临床表现CML-CP患者多数起病隐匿，常见症状包括乏力、低热、盗汗、体重减轻等代谢亢进表现，约40%~50%患者因脾大出现腹胀、纳差，查体可见脾大，约50%患者存在轻度至中度肝大；CML-AP患者上述症状加重，出现不明原因发热、贫血、出血、骨痛，脾进行性肿大；CML-BC患者表现为急性白血病样症状，出现严重贫血、出血、感染，脏器浸润明显。（二）实验室检查1.血常规：CML-CP常表现为白细胞计数显著升高，多数在(10~200)×10^9/L，中位白细胞计数为50×10^9/L，分类以中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞为主，原始细胞<10%，嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞常升高，血小板计数正常或升高，约30%患者血小板减少，血红蛋白正常或轻度降低；CML-AP原始细胞占外周血10%~19%，嗜碱性粒细胞≥20%，血小板计数进行性减少或持续升高>1000×10^9/L；CML-BC原始细胞≥20%，或出现髓外原始细胞浸润。2.骨髓检查：①骨髓细胞学：骨髓增生明显至极度活跃，粒系占比显著升高，红系占比降低，粒红比值可达10~50:1，细胞形态与外周血类似，CML-CP原始细胞<10%，CML-AP原始细胞10%~19%，CML-BC原始细胞≥20%；②骨髓活检：可见骨髓纤维化，分期分为0级（无纤维化）、1级（网状纤维轻度增多，无胶原纤维）、2级（网状纤维增多伴胶原纤维，无硬化）、3级（胶原纤维伴骨髓硬化），初诊患者约30%存在1级以上骨髓纤维化，与预后不良相关；③细胞遗传学：常规染色体核型分析可见90%以上患者检出Ph染色体，即t(9;22)(q34;q11)，约5%~10%患者为变异型Ph易位，可合并额外染色体异常（+8、+Ph、i(17q)、+19、-Y等），额外染色体异常提示疾病进展风险升高。3.分子生物学检查：①BCR-ABL1融合基因检测：逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）可检测BCR-ABL1融合转录本，根据BCR断裂点位置分为p210（b2a2/b3a2，占95%）、p190（e1a2，占约4%）、p230（e19a2，占约1%）三种亚型，不同亚型预后无显著差异；②ABL1激酶区突变检测：对于原发耐药或治疗中出现失败的患者，需检测ABL1激酶区突变，T315I突变对一代、二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）均耐药，V299L、F317L等突变对尼洛替尼耐药，Y253H、E255K/V对伊马替尼耐药，突变类型指导二线治疗药物选择；③BCR-ABL1转录本定量检测：采用国际标准化（IS）报告，作为疗效监测的核心指标。（三）诊断标准典型CML满足以下三项中任意两项即可诊断：①白细胞计数升高，以中性粒细胞为主，嗜碱性粒细胞升高；②典型骨髓细胞学表现；③检出Ph染色体或BCR-ABL1融合基因。不典型病例需以BCR-ABL1融合基因阳性作为确诊依据。（四）分期标准采用WHO2016版分期标准：1.慢性期：符合以下所有条件：外周血/骨髓原始细胞<10%；无或仅轻度有核细胞发育异常；外周血嗜碱性粒细胞<20%；血小板计数≥100×10^9/L；无髓外原始细胞浸润。2.加速期：符合以下任意一项：外周血或骨髓原始细胞占10%~19%；外周血嗜碱性粒细胞≥20%；血小板计数<100×10^9/L（非治疗相关）或持续性血小板计数>1000×10^9/L（对治疗无反应）；治疗过程中出现Ph染色体基础上的额外染色体异常（克隆性演变）；脾脏进行性肿大、白细胞进行性升高对治疗无反应。3.急变期：符合以下任意一项：外周血或骨髓原始细胞≥20%；髓外原始细胞浸润；骨髓活检可见原始细胞局灶性大量聚集。三、预后危险分层初诊CML-CP患者需进行危险分层，指导治疗方案选择，常用分层系统包括：1.Sokal评分：适用于干扰素治疗时代，计算公式为：风险评分=exp[(0.0116×(脾脏大小，cm，肋缘下))+(0.0345×年龄，岁)+(0.188×(血小板计数，×10^9/L/1000))-(0.0871×(嗜碱性粒细胞百分比))-0.563]，低危<0.8，中危0.8~1.2，高危>1.2，在TKI治疗时代仍具有预测价值，低危、中危、高危患者10年总生存率分别约为90%、85%、70%。2.EUTOS评分：适用于TKI治疗时代，计算公式：风险评分=(0.0588×年龄，岁)+(0.2039×嗜碱性粒细胞百分比)，低危<87，高危≥87，低危患者5年完全细胞遗传学缓解（CCyR）率约90%，高危患者约55%。3.ELTS评分：2020年新发布的评分系统，更适合TKI治疗时代，计算公式：风险评分=(0.0459×年龄)+(0.0764×血小板计数/100)+(0.255×原始细胞百分比)，低危<1.568，中危1.568~2.176，高危>2.176，低危、中危、高危患者8年CML相关死亡率分别为2%、10%、38%，预后预测准确性优于Sokal和EUTOS评分。四、治疗（一）治疗目标CML治疗目标分为：①早期目标：治疗3个月达到BCR-ABL1IS≤10%，6个月≤1%，12个月≤0.1%；②长期目标：维持持续深度分子学反应（MR4，即BCR-ABL1IS≤0.01%；MR4.5即BCR-ABL1IS≤0.0032%），降低疾病进展风险，改善长期生存，实现无治疗缓解（TFR）；③终期目标：延长生存期，改善生活质量，治愈疾病。（二）慢性期一线治疗目前TKI为CML-CP的一线治疗药物，优先推荐二代TKI，也可根据患者年龄、合并症、生育需求、经济条件选择一代TKI：1.一代TKI：伊马替尼：标准剂量400mg/d，口服，适用于低危患者、老年合并多种基础疾病患者、计划生育的女性患者，临床试验显示伊马替尼治疗5年CCyR率约83%，10年总生存率约83%。不良反应包括水肿、胃肠道反应、肌肉痉挛、骨髓抑制、皮疹，多数为1~2级，可耐受。2.二代TKI：尼洛替尼：标准剂量300mg，每日2次口服，空腹给药（给药前后2小时禁食），适用于中高危年轻患者，追求深度分子学反应以实现TFR的患者，ENESTnd研究显示，尼洛替尼治疗1年获得MR4.5率为41%，显著高于伊马替尼的24%，5年进展至急变期率仅0.7%，不良反应包括糖脂代谢异常、QT间期延长、血管事件，用药期间需监测血糖、血脂、心电图，合并心血管疾病患者慎用。3.二代TKI：达沙替尼：标准剂量100mg，每日1次口服，可随餐服用，适用于中高危患者，合并伊马替尼耐药的患者，DASISION研究显示，达沙替尼治疗1年CCyR率83%，高于伊马替尼的72%，5年MR4.5率42%，不良反应包括胸腔积液、肺动脉高压、出血，用药期间需监测胸部CT、肺动脉压力，有肺部基础疾病患者慎用。4.二代TKI：氟马替尼：我国自主研发的二代TKI，标准剂量600mg/d口服，III期临床试验显示氟马替尼治疗12个月MMR率82%，显著高于伊马替尼的64%，不良反应发生率低于其他二代TKI，安全性更优，已作为一线治疗推荐。5.特殊人群一线治疗：①老年（≥65岁）患者：优先选择伊马替尼，或低剂量二代TKI，需评估合并症（如心血管疾病、糖尿病），避免严重不良反应；②计划近期生育的患者：建议女性患者妊娠前更换为伊马替尼，妊娠期间若必须用药，选择伊马替尼，男性患者服用TKI期间不推荐备孕，需停药3个月后备孕。（三）一线治疗失败后的二线治疗一线治疗失败定义为：治疗3个月未达到BCR-ABL1IS≤10%；6个月未达到≤1%；12个月未达到≤0.1%；治疗过程中丧失已获得的细胞遗传学或分子学反应、出现ABL1耐药突变。治疗选择：①一代TKI治疗失败：换用二代TKI（尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼），若存在T315I突变，换用三代TKI普纳替尼；②二代TKI治疗失败：行ABL1突变检测，非T315I突变可换用其他二代TKI，T315I突变选择普纳替尼，符合条件者行异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。（四）加速期与急变期治疗CML-AP患者：优先给予二代或三代TKI治疗，获得血液学缓解后，尽快行Allo-HSCT；对于不能耐受移植的患者，持续TKI治疗维持。CML-BC患者：首先按照急性白血病方案诱导化疗，联合TKI治疗，缓解后尽快行Allo-HSCT；对于不适合化疗的老年患者，可直接给予三代TKI治疗，姑息维持。急变期分为髓系急变和淋系急变，淋系急变可联合急性淋巴细胞白血病方案化疗+TKI，缓解后行Allo-HSCT。（五）异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）Allo-HSCT是目前唯一可治愈CML的手段，适应症为：①TKI多种耐药，持续治疗反应不佳；②TKI治疗不耐受，无法维持治疗；③进展至AP/BCP，TKI治疗后获得缓解；④存在T315I突变，普纳替尼治疗无效。随着TKI的进展，Allo-HSCT的适应症逐渐缩小，但仍为进展期CML、耐药CML的重要挽救治疗手段，年轻患者移植后5年总生存率约60%~70%。（六）深度分子学反应后的无治疗缓解（TFR）尝试对于持续维持MR4.5≥2年的患者，可在严密监测下尝试停止TKI治疗，即TFR尝试，目前临床数据显示，约50%~60%符合条件的患者可维持长期TFR，停药后需监测BCR-ABL1IS：停药后前6个月每4周检测1次，6~12个月每8周检测1次，1年以后每12周检测1次，若发现BCR-ABL1IS>0.1%，重启TKI治疗，绝大多数重启治疗后可重新获得深度反应。五、疗效监测疗效监测是CML治疗的核心环节，采用细胞遗传学联合分子生物学检测：1.基线监测：治疗前完成血常规、骨髓细胞学、染色体核型分析、BCR-ABL1定量、ABL1突变检测，完成危险分层。2.治疗后监测：①血液学监测：每1~2周复查血常规，直至获得完全血液学缓解后，每3个月复查1次；②细胞遗传学监测：未获得CCyR前每6个月行染色体核型分析，获得CCyR后无需常规监测；③分子生物学监测：每3个月检测BCR-ABL1IS定量，获得稳定MR4.5后可每6个月检测1次，TKI停药后按上述频率监测；④监测意义：根据不同时间点的治疗反应，分为最佳反应、警告、治疗失败，具体分级见下表：治疗时间最佳反应警告治疗失败3个月BCR-ABL1IS≤10%BCR-ABL1IS>10%无CHR,Ph+>95%6个月BCR-ABL1IS≤1%1%<BCR-ABL1IS≤10%BCR-ABL1IS>10%,Ph+>35%12个月BCR-ABL1IS≤0.1%0.1%<BCR-ABL1IS≤1%BCR-ABL1IS>1%,Ph+>0%任意时间稳定MR4及以上丧失MR4.5,出现多克隆ABL突变丧失CHR/CCyR/MMR,出现T315I等耐药突变六、不良反应管理（一）常见不良反应处理1.骨髓抑制：伊马替尼、二代TKI均可出现白细胞、血小板减少，3级以上骨髓抑制（中性粒细胞<1.0×10^9/L，血小板<50×10^9/L）需暂停TKI，待骨髓恢复后重启治疗，必要时调整剂量，联用粒细胞集落刺激因子支持。2.水肿：多见于伊马替尼，轻度水肿无需处理，重度水肿可给予利尿剂，严重胸腔积液、心包积液需暂停TKI，对症处理后低剂量重启。3.胃肠道反应：多数为轻度，餐后服用可缓解，重度恶心呕吐可给予止吐药物对症处理。4.糖脂代谢异常：多见于尼洛替尼，用药前常规检测血糖血脂，合并糖尿病患者需调整降糖方案，控制血糖血脂在达标范围，严重代谢异常更换TKI。5.QT间期延长：尼洛替尼可导致QT间期延长，基线QTc>450ms患者慎用，用药期间监测心电图，QTc>500ms需停药，纠正电解质紊乱后评估。6.胸腔积液：多见于达沙替尼，少量积液可观察，中大量积液需暂停TKI，给予糖皮质激素、利尿剂治疗，缓解后低剂量重启，反复发作者更换TKI。（二）远期不良反应管理长期TKI治疗可增加动脉粥样硬化、心血管事件风险，需定期监测血压、血糖、血脂，控制心血管危险因素，戒烟，适度运动，降低远期不良事件风险。七、特殊人群处理（一）儿童CML儿童CML占儿童白血病的约2%~3%，多数为慢性期，治疗优先选择二代TKI，尼洛替尼、达沙替尼均获批儿童适应症，伊马替尼也可使用，对于TKI治疗无效的患儿，可行Allo-HSCT，长期随访需关注生长发育、生殖功能影响。（二）妊娠合并CML妊娠期间确诊CML-CP，若白细胞计数轻度升高，无明显症状，可延迟至分娩后开始TKI治疗，若白细胞显著升高，可予白细胞单采，妊娠期间若必须治疗，选择伊马替尼，禁止使用二代、三代TKI，分娩后恢复规范TKI治疗，计划妊娠的女性患者需提前将二代TKI更换为伊马