原发性甲状旁腺功能亢进诊疗指南

原发性甲状旁腺功能亢进诊疗指南1定义与流行病学原发性甲状旁腺功能亢进症（以下简称PHPT）是指甲状旁腺本身发生病变，导致甲状旁腺素（PTH）自主合成、分泌过多，进而引起钙、磷代谢紊乱，骨代谢异常，多系统受累的一组内分泌疾病。流行病学数据显示，欧美国家PHPT患病率为0.3%~3%，绝经后女性患病率可达1%~2%，男女发病比例约为1:3~1:4，发病年龄高峰为50~70岁。我国PHPT患病率随血钙、PTH筛查普及逐年升高，目前普通人群患病率为0.1%~0.25%，无症状型PHPT占初诊患者的60%~80%，远高于20世纪的不足20%，疾病谱发生显著改变。2病因与发病机制PHPT分为散发性和遗传性两大类，病因明确：2.1散发性PHPT约90%~95%的PHPT为散发性，其中80%~85%由单个甲状旁腺腺瘤引起，少数为多个腺瘤；10%~15%为甲状旁腺主细胞增生，多累及4个腺体；甲状旁腺癌占比不足1%，近年检出率略有升高。散发性PHPT的发病机制与体细胞突变相关，最常见的突变包括：cyclinD1基因（CCND1）过表达，见于约20%~40%的腺瘤；MEN1基因突变，见于约20%~30%的散发性腺瘤；此外CASR、CTNNB1等基因突变也参与发病。2.2遗传性PHPT约5%~10%的PHPT为遗传性，多为常染色体显性遗传，常见类型包括：①多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）：由11q13染色体的menin基因突变导致，约90%的MEN1患者会发生PHPT，多为多腺体增生；②多发性内分泌腺瘤病2A型（MEN2A）：由RET原癌基因突变导致，约20%~30%的MEN2A患者合并PHPT；③家族性孤立性原发性甲旁亢（FIH）：仅表现为甲状旁腺病变，无其他内分泌腺受累，多由MEN1、CDC73基因突变引起；④甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征（HPT-JT）：由CDC73基因突变导致，约15%~30%的患者会发生甲状旁腺癌，特征性合并颌骨骨化性纤维瘤；⑤家族性低尿钙性高钙血症（FHH）：由钙敏感受体（CASR）基因突变导致，为良性病变，一般无需手术干预。PTH过度分泌会作用于骨和肾脏：促进破骨细胞活性，增加骨钙释放进入血液；促进肾脏远曲小管重吸收钙，抑制近曲小管重吸收磷，最终导致高钙血症、低磷血症，累及全身多个系统。3临床表现PHPT临床表现异质性大，分为症状型和无症状型两类：3.1无症状型PHPT患者无明显特异性的PHPT相关症状，多因体检发现高钙血症或PTH升高确诊，部分患者仅存在轻度乏力、情绪低落等非特异性症状，易被忽视。3.2症状型PHPT经典临床表现可总结为“四高一低”：高血钙、高PTH、高尿钙、高碱性磷酸酶、低血磷，多系统受累表现如下：（1）骨骼系统：PHPT以皮质骨骨量丢失更为显著，最早可出现桡骨远端1/3部位骨密度降低。约50%以上的症状性患者存在骨量减少，20%~30%存在骨质疏松，可出现全身性骨痛，好发于腰背部、髋部及四肢，负重或活动后加重，严重者可出现病理性骨折，发生率约2%。纤维囊性骨炎为PHPT的典型晚期骨骼表现，目前临床已少见，特征为骨皮质破坏、纤维组织增生、囊性变，可合并棕色瘤。长期高PTH会导致骨转换指标（β-Ⅰ型胶原羧基端肽β-CTX、Ⅰ型前胶原氨基端肽PINP）显著升高。（2）泌尿系统：高钙血症导致尿钙排泄增加，患者可出现多尿、烦渴多饮，约15%~30%的PHPT患者会发生反复泌尿系统结石，双侧反复肾结石患者中PHPT的占比可达10%~15%。长期高钙尿症可导致肾间质钙化、肾实质损伤，逐渐进展为慢性肾功能不全，严重者可发展为终末期肾病。（3）消化系统：高钙血症减慢胃肠道平滑肌蠕动，患者可出现便秘、腹胀、恶心、食欲减退，高钙可促进胃泌素分泌，增加胃酸分泌，约10%~15%的患者合并胃十二指肠溃疡。高钙还可诱发胰管痉挛、钙化，激活胰蛋白酶原，约1%~2%的患者合并急性胰腺炎。（4）心血管系统：约30%~50%的PHPT患者合并高血压，长期高PTH可导致血管钙化、左心室肥厚、心肌间质钙化，增加心律失常、心肌梗死的发生风险，研究显示PHPT患者心血管死亡风险较普通人群升高20%~30%，全因死亡率升高15%。（5）神经精神系统：轻度高钙血症可表现为乏力、记忆力减退、失眠、焦虑、抑郁，约30%~60%的无症状PHPT也存在不同程度的认知功能下降和情绪异常。严重高钙血症（血钙>3.5mmol/L）可出现嗜睡、定向力障碍，甚至昏迷。3.3高钙危象为PHPT的严重并发症，多发生于甲状旁腺腺瘤、腺癌患者，合并感染、手术创伤等应激时诱发，表现为严重高钙血症（校正总钙>3.5mmol/L），伴随呕吐、脱水、意识障碍、急性肾功能损伤，死亡率可达10%~20%，需紧急处理。4诊断PHPT诊断分为定性诊断和定位诊断两个步骤：4.1定性诊断4.1.1实验室检查（1）血清钙：血清总钙受白蛋白浓度影响，白蛋白降低时需校正，校正公式为：校正总钙（mmol/L）=实测总钙（mmol/L）+0.02×（40-实测白蛋白浓度，g/L）。离子钙不受白蛋白影响，诊断准确性更高，正常参考范围为1.18~1.34mmol/L。连续两次检测校正总钙>2.55mmol/L或离子钙>1.34mmol/L即可诊断高钙血症。（2）血清全段PTH（iPTH）：正常参考范围多为10~65pg/ml，PHPT患者iPTH多高于正常上限，部分轻度高钙患者iPTH可处于正常范围，但不会被高钙血症抑制（生理状态下高钙会抑制PTH分泌），因此高钙血症伴随iPTH不适当升高即可诊断PHPT。约10%~20%的PHPT为正常血钙型PHPT（NH-PHPT），定义为连续多次校正总钙在正常范围，排除继发性因素后iPTH持续升高，离子钙可轻度升高。（3）血清磷：PTH促进肾脏尿磷排泄，因此PHPT患者血清磷多降低，多数<0.8mmol/L，晚期肾功能不全患者血磷可正常或升高。（4）24小时尿钙：正常成人24小时尿钙参考范围为女性<7.5mmol（300mg），男性<8.75mmol（350mg）。约70%以上的PHPT患者24小时尿钙升高，该指标主要用于鉴别家族性低尿钙性高钙血症（FHH），FHH患者24小时尿钙多<2.5mmol（100mg），钙清除率/肌酐清除率<0.01。（5）其他：骨转换标志物（β-CTX、PINP、碱性磷酸酶）多升高，可反映骨转换程度；肾功能、血清肌酐用于评估肾功能，排除继发性甲状旁腺功能亢进，同时指导药物选择；25羟维生素D[25(OH)D]用于排除维生素D缺乏导致的继发性PTH升高。4.1.2定性诊断流程①检测血清钙，明确高钙血症；②检测iPTH，若iPTH升高或不适当升高，排除继发性因素（慢性肾功能不全、维生素D缺乏、噻嗪类利尿剂使用等）即可确诊PHPT；③对血钙正常但iPTH持续升高者，排除继发性因素后可诊断正常血钙型PHPT。4.2定位诊断定位诊断为手术治疗做准备，推荐多模态联合检查提高检出率：（1）颈部超声：为首选初筛检查，无创、经济、普及性高，对位于颈部的甲状旁腺病变敏感度为70%~85%，经验丰富的操作者敏感度可达90%以上。PHPT腺瘤多表现为边界清晰的低回声结节，内部可见血流信号，可同时评估合并的甲状腺病变。（2）99mTc-MIBI甲状旁腺双时相显像：对功能亢进的甲状旁腺病变敏感度为80%~90%，尤其适合合并结节性甲状腺肿、异位甲状旁腺的定位，对直径>1cm的病变检出率较高。（3）颈部增强CT/磁共振成像（MRI）：CT对纵隔、气管食管沟、颈动脉鞘等部位的异位甲状旁腺检出率可达85%~95%，可清晰显示病变与周围血管、气管的关系；MRI软组织分辨率高，适合对碘造影剂过敏、不能接受CT辐射的患者。（4）有创定位检查：对于初次手术失败、复发、常规影像学定位不明的患者，可选择选择性甲状腺静脉取样（PTVS）检测iPTH，定位准确率可达90%以上，为有创检查，不推荐常规使用。颈部超声联合99mTc-MIBI显像对PHPT病变的定位准确率可达90%~95%，可满足多数初次手术的定位需求，怀疑异位病变时加做增强CT。5鉴别诊断PHPT需与以下疾病鉴别：（1）继发性甲状旁腺功能亢进症：病因为慢性肾功能不全、维生素D缺乏、吸收不良综合征等，长期低钙刺激甲状旁腺增生分泌PTH，多数患者血钙降低或正常，补充维生素D后PTH可恢复正常，不难鉴别。（2）三发性甲状旁腺功能亢进症：多有长期慢性肾功能不全、维持性透析病史，甲状旁腺由增生转变为自主分泌，有明确肾病史可鉴别。（3）家族性低尿钙性高钙血症（FHH）：为常染色体显性遗传，青年起病，表现为轻中度高钙血症，iPTH正常或轻度升高，特征性为24小时尿钙降低，良性病程，无需手术，基因检测可确诊，需避免不必要的甲状旁腺切除。（4）恶性肿瘤相关性高钙血症：分为溶骨性骨转移和异位内分泌激素分泌两类，多数患者可发现原发肿瘤病灶，iPTH明显降低，异位分泌PTH相关蛋白（PTHrP）者PTHrP升高，可鉴别。（5）肉芽肿性疾病（结节病、结核病）：肉芽肿组织可自主活化维生素D，导致高钙血症、高尿钙，iPTH降低，血清血管紧张素转化酶升高，影像学可见淋巴结或肺部病灶，可鉴别。（6）药物性高钙血症：噻嗪类利尿剂、锂剂、维生素D过量等均可导致高钙血症，停药后血钙可恢复正常，iPTH正常或轻度升高，停药观察可鉴别。6治疗手术切除功能亢进的甲状旁腺病变是PHPT唯一的根治性治疗方法，根据患者病情选择手术或非手术治疗。6.1手术治疗6.1.1手术指征（1）症状性PHPT：无论年龄、病情轻重，均推荐手术治疗，排除绝对手术禁忌。（2）无症状性PHPT：符合以下任意一条即推荐手术：①校正总钙>正常上限0.25mmol/L（即>2.75mmol/L）；②24小时尿钙>10mmol（400mg）；③任何部位骨密度T值<-2.5，或存在脆性骨折；④年龄<50岁；⑤估算肾小球滤过率（eGFR）<60ml/min/1.73m²，或存在泌尿系统结石、肾钙质沉着症；⑥患者不能接受长期随访，主动要求手术。6.1.2手术方式（1）微创甲状旁腺切除术：术前定位明确为单个甲状旁腺病变者，首选微创甲状旁腺切除术，可选择经颈部小切口入路、腔镜辅助或机器人辅助手术，手术创伤小、术后恢复快，手术成功率可达95%~98%。（2）双侧颈部探查术：适合术前定位为多发腺体病变、遗传性PHPT、怀疑多发腺体增生者，探查全部4个甲状旁腺，增生性病变行3.5个腺体切除，或全甲状旁腺切除联合前臂自体移植。（3）甲状旁腺癌根治术：确诊或怀疑甲状旁腺癌者，行整块切除，切除病变甲状旁腺、同侧甲状腺、受累的颈部软组织，并行区域淋巴结清扫，避免肿瘤破裂种植，提高生存率。6.1.3术中iPTH监测推荐术中行快速iPTH监测，切除病变后10分钟iPTH下降至术前基础值的50%以下，提示病变切除完全，可显著降低复发风险，提高手术成功率。6.1.4手术并发症与围手术期处理最常见的并发症为术后低钙血症，发生率约10%~30%，多为骨饥饿综合征（长期高PTH导致骨丢失，病变切除后成骨活性显著增强，大量钙沉积于骨组织），多数为一过性，补充钙剂和维生素D后1~3个月可恢复正常；永久性低钙血症发生率约1%~2%，多见于多腺体切除、既往颈部手术史患者。喉返神经损伤发生率约<1%，出血、感染发生率不足1%。围手术期处理：术前高钙血症者先给予水化纠正脱水，避免诱发高钙危象；术后每日监测血钙、iPTH，低钙血症者给予口服碳酸钙（每日1~2g元素钙）联合骨化三醇（每日0.25~0.75μg），严重低钙伴手足抽搐者给予静脉葡萄糖酸钙纠正。6.2非手术治疗适合不能耐受手术、拒绝手术、手术失败或复发的PHPT患者：（1）观察随访：不符合手术指征的无症状PHPT，可选择观察随访，每6个月检测血钙、iPTH、肾功能，每年检测骨密度、泌尿系统超声，监测病情变化，若出现手术指征及时转手术治疗。生活方式调整：保证充足水分摄入，避免脱水；避免长期使用噻嗪类利尿剂、锂剂等升高血钙的药物；适当运动，避免长期卧床；25(OH)D低于20ng/ml者补充维生素D，将25(OH)D维持在20~30ng/ml，避免过量补充。（2）药物治疗：①钙敏感受体激动剂（西那卡塞）：是目前唯一可以同时降低PTH和血钙的药物，适合不能手术的中重度高钙血症患者，初始剂量30mg每日一次口服，逐渐滴定至血钙正常，最大剂量不超过180mg每日，有效率可达70%~80%，不良反应主要为轻度恶心、呕吐，低钙血症发生率约5%~10%，多为轻度。②双膦酸盐：适合合并骨质疏松、轻度高钙血症的患者，可提高骨密度，降低骨转换，轻度降低血钙，常用唑来膦酸5mg静脉滴注，每年一次，或阿仑膦酸钠70mg每周口服，可显著改善骨痛，增加骨密度。③选择性雌激素受体调节剂（雷洛昔芬）：适合绝经后女性PHPT合并骨质疏松，轻度高钙者，可增加骨密度，轻度降低血钙，不增加子宫内膜癌、乳腺癌风险，安全性较好。6.3高钙危象处理高钙危象为急症，需立即处理：①水化补液：为首要治疗措施，快速纠正脱水，增加尿钙排泄，第一个24小时输注生理盐水2000~4000ml，根据患者心肾功能调整输液速度，避免诱发心力衰竭。②双膦酸盐：静脉给予唑来膦酸4mg或帕米膦酸二钠60~90