中国化脓性脑膜炎诊疗指南

中国化脓性脑膜炎诊疗指南一、概述化脓性脑膜炎（简称化脑）是由化脓性细菌引起的中枢神经系统感染性疾病，病变主要累及脑膜，也可同时累及脑实质和脊髓，可发生于任何年龄，属于神经系统常见急危重症。我国化脑的年发病率约为0.6~0.8/10万人口，5岁以下儿童发病率约为1.5~5/10万，免疫力低下人群发病率可达50/10万以上；该病未经及时规范治疗病死率可达15%~20%，重症患者遗留神经系统后遗症的比例可达30%~50%，早期识别、精准诊疗是改善预后的核心关键。二、病因与流行病学（一）致病菌类型致病菌种类与发病年龄、基础疾病、免疫状态、邻近感染灶等密切相关：1.新生儿期：最常见致病菌为B族链球菌（GBS），占比达40%~60%，其次为大肠埃希菌（占20%~30%）、李斯特菌（占5%~10%），近年来金黄色葡萄球菌、克雷伯菌占比逐步上升至12%左右。2.婴幼儿期（1个月~5岁）：主要致病菌为肺炎链球菌（占40%~50%）、流感嗜血杆菌b型（Hib），我国推广Hib疫苗接种后，Hib所致化脑占比从接种前的30%降至目前的5%以下；其次为脑膜炎奈瑟菌（占10%~15%）。3.成人期（>5岁）：最主要致病菌为肺炎链球菌，占成人化脑的50%~70%，其次为脑膜炎奈瑟菌（占10%~15%）、B型流感嗜血杆菌（占5%~8%）；免疫功能低下、颅脑创伤/手术、脑脊液漏患者，致病菌以革兰阴性杆菌（如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）、金黄色葡萄球菌为主，占比可达50%以上；酗酒、脾切除患者还需警惕肺炎链球菌侵袭，肝硬化腹水患者需警惕大肠埃希菌感染。4.医院获得性化脑：主要致病菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA，占20%~25%）、肺炎克雷伯菌（占15%~20%）、铜绿假单胞菌（占15%~18%）、鲍曼不动杆菌（占10%~15%），多重耐药菌占比可达40%~60%。（二）传播与发病途径致病菌主要通过以下途径侵入中枢神经系统：①血行播散：最常见，致病菌从呼吸道、消化道、皮肤黏膜等原发感染灶侵入血流，通过血脑屏障到达脑膜；②邻近扩散：由中耳炎、乳突炎、鼻窦炎、头面部软组织感染等邻近组织感染直接蔓延至脑膜；③直接侵入：颅脑创伤、手术、腰椎穿刺、脑脊液漏等情况下致病菌直接侵入蛛网膜下腔。三、临床表现（一）典型临床表现1.感染中毒症状：急性起病，发热（90%以上患者出现，体温多>38.5℃）、畏寒或寒战、乏力、肌肉酸痛、食欲下降等，新生儿或重症免疫低下患者可表现为体温不升。2.脑膜刺激征：表现为颈部抵抗感、Kernig征阳性、Brudzinski征阳性，婴幼儿、老年人或重症患者脑膜刺激征可不明显。3.颅内压增高表现：头痛（成年患者90%以上出现，多为全头胀痛、进行性加重）、恶心呕吐（多为喷射性）、视物模糊，严重患者可出现意识障碍、脑疝，表现为呼吸不规则、瞳孔不等大、对光反射消失。4.脑实质受累表现：可出现精神症状（烦躁不安、谵妄、嗜睡、昏迷）、癫痫发作、局灶性神经功能缺损（偏瘫、失语、颅神经麻痹）等。（二）不同人群不典型表现1.新生儿与婴幼儿：新生儿可表现为拒奶、呕吐、嗜睡、烦躁哭闹、尖叫、惊厥、前囟饱满隆起、颅缝增宽，发热可不明显；3岁以下婴幼儿可表现为发热、反应低下、拒食、呕吐、惊厥，脑膜刺激征常不典型。2.老年人：可仅表现为低热、头晕、精神萎靡、意识模糊，头痛、脑膜刺激征不明显，常被误诊为脑血管病或老年痴呆。3.免疫低下人群：起病可隐匿，进展快，发热常为首发症状，颅内压增高表现可不典型，早期即可出现意识障碍，合并脓毒症休克比例可达30%以上。四、辅助检查（一）腰椎穿刺脑脊液检查腰椎穿刺脑脊液检查是化脑确诊的核心依据，疑诊化脑需尽早行腰椎穿刺检查，除非存在明确腰穿禁忌证：①颅内压明显增高伴脑疝先兆；②严重呼吸循环衰竭；③脊柱畸形；④穿刺部位皮肤软组织感染。颅内压增高患者可先予甘露醇脱水降颅压，待生命体征平稳后再行腰穿。典型化脑脑脊液表现为：1.常规检查：外观浑浊呈脓性，压力增高（多>200mmH₂O），白细胞计数明显升高，多为(1000~10000)×10⁶/L，以中性粒细胞为主（占比>80%）；部分重症革兰阴性杆菌化脑早期白细胞可轻度升高或以淋巴细胞为主，需动态复查。2.生化检查：葡萄糖含量明显降低，多数<2.2mmol/L，或脑脊液葡萄糖/血糖比值<0.4；氯化物可轻度降低；蛋白质含量明显升高，多>1.0g/L。3.病原学检查：①脑脊液涂片革兰染色：阳性率可达60%~80%，可快速初步判断致病菌类型，指导初始经验性抗菌治疗；②脑脊液细菌培养：是诊断金标准，阳性率约为50%~70%，需在抗菌药物使用前留取标本，可同时行药敏试验指导后续方案调整；③核酸检测：采用聚合酶链反应（PCR）检测致病菌特异性核酸，阳性率高于细菌培养，尤其适用于已使用抗菌药物、培养阴性的患者，可鉴别常见致病菌类型；④抗原检测：如乳胶凝集试验、对流免疫电泳，可检测肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌等可溶性抗原，辅助诊断。（二）影像学检查1.头颅CT/MRI：疑有颅内脓肿、硬膜下积脓、脑积水、脑静脉窦血栓、颅底骨折伴脑脊液漏、颅内占位病变时需尽早行影像学检查。典型化脑可表现为脑膜强化、脑实质水肿、脑室扩大等，增强MRI对脑膜病变的诊断灵敏度可达90%以上，优于CT。2.胸部CT/平片：可发现肺部原发感染灶，合并肺炎的患者占化脑患者的30%~40%。（三）血液检查1.血常规：白细胞总数升高，多为(10~30)×10⁹/L，中性粒细胞占比>80%，重症患者或免疫低下者可出现白细胞计数降低。2.C反应蛋白（CRP）：90%以上患者CRP明显升高，多>50mg/L，治疗后可动态下降，可用于评估治疗反应。3.降钙素原（PCT）：对细菌感染的特异性高于CRP，多>0.5ng/ml，重症患者多>2ng/ml，可用于鉴别病毒性脑膜炎。4.血培养：化脑患者血培养阳性率可达40%~50%，尤其对于已使用抗菌药物、脑脊液培养阴性的患者，血培养可明确致病菌，需在抗菌药物使用前采集2~3套血标本提高阳性率。（四）其他检查皮肤瘀点瘀斑涂片是检测脑膜炎奈瑟菌的重要方法，阳性率可达70%以上；脑电图可用于评估脑实质受累情况，合并癫痫患者需持续监测。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.疑似诊断：急性起病，出现发热、头痛、呕吐、脑膜刺激征，伴血常规白细胞及中性粒细胞升高、CRP/PCT升高，即高度疑似化脑。2.确诊诊断：符合疑似诊断标准，同时脑脊液检查呈典型化脓性改变，或脑脊液/血培养发现致病菌，即可确诊。（二）鉴别诊断1.病毒性脑膜炎/脑炎：多由肠道病毒、单纯疱疹病毒等引起，临床表现可类似化脑，但感染中毒症状较轻，脑脊液外观清亮，白细胞计数多为(0~数百)×10⁶/L，以淋巴细胞为主，葡萄糖含量正常，蛋白质轻度升高或正常，PCT多正常，病原学核酸检测可明确。2.结核性脑膜炎：多有结核病史或结核接触史，起病缓慢，低热、盗汗、乏力等结核中毒症状明显，颅内压增高明显，脑脊液白细胞计数多为(50~500)×10⁶/L，以淋巴细胞为主，葡萄糖降低，蛋白质升高，腺苷脱氨酶（ADA）活性升高，抗酸染色或结核分枝杆菌PCR可阳性，胸片可发现活动性结核病灶。3.隐球菌性脑膜炎：多见于免疫低下人群（如HIV感染、长期使用激素/免疫抑制剂），起病隐匿，头痛进行性加重，发热可不明显，脑脊液墨汁染色可发现隐球菌，隐球菌抗原检测阳性可确诊。4.癌性脑膜炎：多有恶性肿瘤病史，亚急性起病，表现为头痛、颅神经受累，脑脊液白细胞轻度升高，葡萄糖可降低，细胞学检查发现肿瘤细胞可确诊。六、治疗（一）抗菌治疗治疗原则：尽早、足量、足疗程，选择易透过血脑屏障的杀菌药物，经验性治疗结合目标性治疗，根据患者年龄、基础疾病、耐药风险调整方案。1.初始经验性抗菌治疗：在病原菌未明确前，根据人群特点立即启动经验性治疗：新生儿（<1个月）：推荐氨苄西林+第三代头孢菌素（头孢噻肟或头孢曲松），针对B族链球菌、大肠埃希菌、李斯特菌，剂量：氨苄西林每日300mg/kg，分4~6次静脉滴注；头孢噻肟每日300mg/kg，分3~4次静脉滴注；头孢曲松每日100mg/kg，每日1次静脉滴注；李斯特菌高危者（如早产、母亲生殖道李斯特菌携带）可加用庆大霉素。婴幼儿（1个月~5岁）：未接种Hib疫苗者推荐头孢曲松+氨苄西林，已规范接种疫苗者推荐头孢曲松或头孢噻肟；青霉素过敏患者可选用美罗培南+万古霉素。免疫功能正常成人：推荐头孢曲松（2g，每12小时1次静脉滴注）或头孢噻肟（2g，每4小时1次静脉滴注），耐药肺炎链球菌高危地区加用万古霉素（15~20mg/kg，每12小时1次静脉滴注）。医院获得性化脑、颅脑创伤/术后化脑：针对MRSA、多重耐药革兰阴性杆菌，推荐万古霉素+美罗培南（2g，每8小时1次静脉滴注），合并铜绿假单胞菌感染高危者可换用头孢他啶或哌拉西林他唑巴坦；MRSA万古霉素耐药者可选用利奈唑胺（600mg，每12小时1次静脉滴注）。2.目标性抗菌治疗：病原菌明确后根据药敏试验结果调整方案，常见致病菌推荐方案：肺炎链球菌：青霉素敏感（MIC≤0.06μg/ml）选用青霉素G，每日20~40万U/kg，分4~6次静脉滴注；青霉素中度耐药（MIC0.1~1μg/ml）选用头孢曲松或头孢噻肟；青霉素高度耐药（MIC≥2μg/ml）选用万古霉素+头孢曲松，疗程10~14天。脑膜炎奈瑟菌：敏感株选用青霉素G，耐药株选用头孢曲松或头孢噻肟，疗程7天。流感嗜血杆菌：产β内酰胺酶菌株选用头孢曲松或头孢噻肟，不产酶株选用氨苄西林，疗程10~14天。B族链球菌：氨苄西林或青霉素G联合氨基糖苷类，疗程14~21天。李斯特菌：氨苄西林联合庆大霉素或复方磺胺甲恶唑，疗程至少21天。革兰阴性杆菌（大肠埃希菌、铜绿假单胞菌）：头孢他啶或美罗培南，疗程至少21天；多重耐药菌可选用多粘菌素或替加环素。MRSA：万古霉素，疗程14~21天，肾功能不全者可选用利奈唑胺。3.疗程：无并发症的化脑疗程：流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌感染7~10天，肺炎链球菌感染10~14天，革兰阴性杆菌、B族链球菌感染14~21天，李斯特菌感染至少21天；合并脑脓肿、硬膜下积脓等并发症需适当延长疗程至4~8周。（二）抗炎及对症治疗1.糖皮质激素：对于流感嗜血杆菌、肺炎链球菌所致重症化脑，推荐在抗菌药物使用前15~30分钟或使用同时给予糖皮质激素，可减少炎症反应，降低颅内压，减少听力障碍、神经系统后遗症发生风险；推荐地塞米松，成人每日10~20mg，儿童每日0.15mg/kg，分3~4次静脉滴注，疗程2~4天。免疫低下患者、已接受抗菌治疗的患者不推荐常规使用糖皮质激素。2.颅内压增高处理：抬高床头15~30度，限制液体入量，给予甘露醇（125~250ml，每6~8小时1次静脉滴注）、呋塞米脱水降颅压，严重颅内压增高合并脑疝患者可考虑行去骨瓣减压术或脑室引流。3.对症支持治疗：高热患者给予物理降温或药物降温，惊厥患者给予地西泮、丙戊酸钠等止惊治疗，维持水电解质酸碱平衡，保证营养供应，昏迷患者加强护理，预防压疮、坠积性肺炎。（三）并发症处理1.硬膜下积液：少量积液无需处理，积液量大、出现颅内压增高症状或局灶神经体征，需行硬膜下穿刺引流，反复穿刺引流无效合并积脓者需外科手术处理。2.脑室管膜炎：多见于新生儿化脑，表现为发热持续不退、惊厥频繁、颅内压增高，需行脑室穿刺引流，同时脑室内注入敏感抗菌药物。3.脑脓肿：给予足量足疗程敏感抗菌药物，脓肿较大者需外科手术切除或引流。4.脑积水：轻度脑积水可予脱水降颅压观察，重度脑积水需行脑室腹腔分流术。七、预后与预防（一）预后化脑预后与致病菌类型、患者年龄、基础疾病、诊断治疗是否及时规范密切相关：及时规范治疗后总体病死率可降至5%~10%，新生儿、老年人、免疫低下患者病死率仍可达15%~30%；约10%~30%的存活患者遗留长期后遗症，包括听力下降、智力障碍、癫痫、脑积水、局灶神经功能障碍，婴幼儿后遗症发生率高于成人，可达20%~40%。存在以下因素提示预后不良：①发病后24小时内出现昏迷；②颅内压持续增高；③血培养阳性合并脓毒症；④治疗3天后体温仍未下降，脑脊液指标无好转；⑤合并脑疝、脑脓肿等严重并发症。（二）预防1.特异性预防：接种疫苗是降低化脑发病率最有效的措施，推荐儿童规范接种肺炎链球菌疫苗、Hib疫苗、流脑疫苗；老年人、