中国结直肠癌肝转移诊疗指南

中国结直肠癌肝转移诊疗指南一、概述结直肠癌（colorectalcancer,CRC）是我国发病率第3位、死亡率第5位的恶性肿瘤，2020年我国新发结直肠癌病例约56万例，死亡病例约29万例。肝转移是结直肠癌最常见的远处转移部位，约50%的结直肠癌患者会在疾病进程中发生肝转移，其中15%~25%的患者在确诊结直肠癌时即合并同时性肝转移，15%~20%的患者会在原发肿瘤根治术后发生异时性肝转移。未经治疗的结直肠癌肝转移（colorectalcancerlivermetastases,CRLM）患者中位生存期仅为6.9个月，而经过多学科综合治疗后，可完全切除的CRLM患者5年生存率可达40%~60%。规范CRLM的诊断与治疗是改善我国结直肠癌患者总体预后的核心环节，本指南基于国内外循证医学证据结合我国临床实践制定，为CRLM诊疗提供规范性指导。二、诊断与分期（一）诊断1.原发灶确诊后的肝转移筛查所有原发结直肠癌确诊时均需常规进行肝脏病变评估：基线推荐行腹部增强CT或多参数MRI检查，对于直径<1cm的可疑肝脏病灶，优先选择肝脏多参数MRI（包括DWI序列）检查，其对CRLM的诊断灵敏度可达90%以上，显著高于增强CT的75%~80%；肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）为必查项目，CA19-9可作为补充，基线CEA升高水平与CRLM肿瘤负荷、预后显著相关，治疗后CEA动态监测可早期提示复发转移；对于常规影像学无法定性的肝脏病灶，可进一步行PET-CT检查，其灵敏度约90%，同时可除外肝外转移，不推荐PET-CT作为常规筛查手段。2.术后随访中的肝转移监测结直肠癌根治术后患者，II~III期患者术后2年内每3个月复查一次CEA，每6个月进行一次腹部影像学检查，2~5年内每6个月复查CEA，每年进行腹部影像学检查，5年后每年体检一次；高危复发患者（如原发灶淋巴结阳性、脉管侵犯、神经侵犯）可适当缩短检查间隔。CEA持续升高、影像学检查阴性的患者，需密切随访，必要时可行PET-CT或肝脏穿刺活检明确诊断。（二）分期分型1.同时性与异时性肝转移分类同时性肝转移：确诊结直肠癌时或结直肠癌根治术后6个月内发现的肝转移；异时性肝转移：结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移，其中原发灶根治术后12个月内发生为早发异时性肝转移，12个月后发生为晚发异时性肝转移，晚发异时性肝转移预后优于早发类型。2.可切除性分类基于肿瘤学特征和技术可行性，将CRLM分为三类：可切除CRLM：所有肝转移灶数目≤3个，肿瘤最大径≤5cm，切缘≥1mm，无不可切除肝外转移；或转移灶数目更多但技术上可达到R0切除，剩余功能性肝体积足够（保留≥30%总体积，合并化疗肝损伤时保留≥40%）；潜在可切除CRLM：初始不可切除，经全身治疗或局部转化治疗后可能达到R0切除标准，无不可切除的肝外转移病灶；不可切除CRLM：存在不可切除肝外转移，或肝转移灶广泛无法达到R0切除，以姑息治疗为主。三、多学科团队诊疗模式CRLM诊疗必须以多学科团队（multidisciplinaryteam,MDT）为核心，团队成员需包括：结直肠外科、肝胆外科、肿瘤内科、影像科、病理科医师，必要时联合介入科、放疗科、内镜科医师。MDT核心职责包括：1.初诊CRLM患者的初始可切除性评估，制定整体治疗策略；2.转化治疗后重新评估可切除性，确定手术时机；3.不可切除CRLM患者的姑息治疗方案调整，处理并发症；4.术后复发患者的再评估，制定后续治疗方案。所有CRLM患者均应在治疗开始前完成MDT讨论，记录诊疗方案。四、手术治疗（一）手术基本原则手术切除是目前唯一可能治愈CRLM的手段，手术需满足以下核心原则：1.保证所有病灶达到R0切除（切缘阴性），切缘≥1mm即符合要求，推荐至少1cm的安全切缘以降低局部复发风险；2.保留足够的剩余功能性肝脏体积：无基础肝病、未接受化疗的患者，剩余肝体积需≥全肝体积的20%~30%；合并化疗相关性肝损伤、肝硬化的患者，剩余肝体积需≥全肝体积的40%；3.合并可切除肝外转移灶（如肺转移、局限性淋巴结转移、卵巢转移）不是手术禁忌，可同期或分期切除原发灶和所有转移灶。（二）手术方式选择1.肝切除手术方式根据病灶位置、大小可选择解剖性肝切除或非解剖性局部切除，对于位置表浅、直径较小的病灶，局部切除可保留更多功能性肝组织，不影响长期生存；对于位于肝段、累及血管的病灶，推荐解剖性肝切除以保证切缘阴性。腹腔镜肝切除技术成熟，对于位置合适的CRLM，其围手术期安全性与开腹手术相当，长期生存无差异，可优先选择。2.同期切除与分期切除同时性CRLM原发灶和肝转移灶的切除顺序：对于原发灶无出血、梗阻、穿孔等紧急情况，肝转移灶负荷较小、可直接切除的患者，可选择同期切除，同期切除不增加围手术期死亡率，可缩短治疗时间；对于肝转移灶负荷大、需要大范围肝切除，或患者基础条件差，无法耐受同期手术的患者，推荐分期切除；优先切除原发灶，再行肝转移灶切除，或采用“肝优先”策略（先切除肝转移灶，再切除原发灶），适用于原发灶无症状、肝转移灶需要尽快处理的患者，目前研究显示“肝优先”策略不影响预后。（三）其他局部根治性治疗对于无法耐受手术切除，或病灶数目少、直径≤3cm的CRLM，可选择消融治疗达到根治目的：1.射频消融（RFA）对于直径<3cm的病灶，局部控制率可达80%~90%，接近手术切除，并发症发生率低于手术；对于直径>3cm的病灶，局部复发率可达30%以上，不推荐作为根治性手段；2.微波消融（MWA）受热沉效应影响更小，对于邻近大血管的病灶局部控制率优于RFA，目前已广泛应用；3.消融可联合肝切除，对于多个病灶分布在不同肝段，部分切除联合消融可保留更多肝组织，提高根治性切除率。五、围手术期治疗（一）术前新辅助治疗新辅助治疗适应证：1.初始可切除CRLM，具有高危复发因素，包括：转移灶数目>3个、最大径>5cm、原发灶淋巴结阳性、CEA>200ng/ml、同时性肝转移、无病间隔<12个月（异时性肝转移）；2.肿瘤紧邻大血管，需要缩小肿瘤体积保证R0切缘。新辅助治疗推荐采用联合化疗方案，FOLFOX/CAPEOX或FOLFIRI方案，联合靶向药物：RAS野生型患者联合西妥昔单抗，RAS突变型患者联合贝伐珠单抗，治疗周期为2~3个月（4~6周期），治疗后评估，符合手术指征尽快手术，避免过度化疗导致肝损伤增加手术风险。对于低危复发可切除CRLM（转移灶数目≤3个，最大径<5cm，原发灶淋巴结阴性，CEA正常），可直接手术，术后行辅助化疗。（二）术后辅助治疗所有CRLM切除术后患者，均推荐行术后辅助化疗，除非患者存在严重基础疾病无法耐受化疗：1.治疗周期：总围手术期（新辅助+辅助）化疗时间为6个月，对于术前已行4~6周期新辅助化疗的患者，术后补充2~4周期即可，总时长不超过6个月；2.方案选择：基于术前治疗疗效选择，未行新辅助治疗的患者，选择FOLFOX/CAPEOX或FOLFIRI联合靶向药物，RAS状态决定靶向药物类型，同新辅助治疗；3.对于耐受差、年龄>70岁的患者，可选择单药卡培他滨治疗，或缩短化疗周期至3个月，需充分评估获益风险。六、转化治疗对于潜在可切除CRLM，转化治疗的目标是缩小肿瘤体积、减少肿瘤数目，使不可切除病灶转化为可切除，提高根治切除率。（一）转化治疗方案选择1.化疗联合靶向治疗为一线转化方案：RAS野生型CRLM：三药化疗（FOLFOXIRI）联合西妥昔单抗，客观缓解率可达70%~80%，R0切除率可达40%以上，优于两药联合方案，对于身体状况良好、可耐受高强度治疗的患者优先推荐；不能耐受三药的患者，选择两药化疗联合西妥昔单抗，客观缓解率约50%~60%；RAS突变型CRLM：FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗，客观缓解率约60%~70%，R0切除率约30%，优于两药联合方案，不耐受三药的患者选择两药化疗联合贝伐珠单抗；2.免疫治疗：对于错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）的CRLM，无论RAS状态，优先推荐PD-1抑制剂单药治疗，或PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂，客观缓解率可达40%~50%，部分患者可获得根治性切除。（二）局部治疗在转化中的应用对于肝转移灶局限、全身治疗后仍残留部分不可切除病灶的患者，可联合局部转化治疗：1.经动脉化疗栓塞（TACE）：可提高局部药物浓度，控制肝内病灶，对于富血供CRLM有较好转化效果；2.肝动脉灌注化疗（HAIC）：FOLFOX方案HAIC对于初始不可切除CRLM的转化切除率可达30%左右，联合全身治疗可进一步提高疗效；3.立体定向放疗（SBRT）：对于数目≤3个、病灶直径<6cm的不可切除CRLM，SBRT可获得较高的局部控制率，部分患者可达到接近根治的效果，也可作为转化治疗的选择。转化治疗每2个月评估一次疗效，一旦转化为可切除，需在MDT评估后尽早手术，避免过度治疗导致肝损伤。七、不可切除CRLM的姑息治疗对于不可切除CRLM，治疗目标是控制肿瘤进展、延长生存、改善生活质量，基于患者肿瘤负荷、身体状况、分子分型制定个体化方案。（一）一线治疗1.错配修复功能缺陷（dMMR）/MSI-H型：无论分期，一线推荐PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗，单药治疗即可获得较好疗效，中位生存期可达30个月以上，显著优于化疗；2.错配修复功能完整（pMMR）/微卫星稳定（MSS）型：对于体力状态评分（ECOG）0~1分的患者：RAS野生型左半结肠癌，优先推荐两药/三药化疗联合西妥昔单抗，客观缓解率约50%~60%，中位无进展生存期约10~12个月，中位总生存期约30个月；RAS突变型或右半结肠癌，优先推荐两药/三药化疗联合贝伐珠单抗，中位总生存期约22~28个月；对于ECOG评分≥2分，年龄>75岁，合并基础疾病的患者，优先选择单药卡培他滨或5-FU/CF联合靶向治疗，或最佳支持治疗，降低治疗相关不良反应，改善生活质量。（二）二线及后线治疗一线治疗失败后，根据一线治疗方案、患者体力状态、耐药情况选择：1.一线使用奥沙利铂为基础方案失败后，二线选择伊立替康为基础方案联合靶向药物，交叉换药可获得约10%~20%的客观缓解率；2.靶向药物进展后，RAS野生型患者换用靶向药物（西妥昔单抗进展后换用贝伐珠单抗，反之亦然）可延长生存；3.三线治疗推荐：瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼，均可显著延长晚期CRLM患者的总生存期，中位生存获益约2~3个月；对于RAS野生型患者，三线也可选择西妥昔单抗联合伊立替康，或PD-1抑制剂联合靶向治疗（MSS型）；4.局部治疗在姑息治疗中的应用：对于肝内病灶局限、全身治疗稳定的患者，可选择TACE、消融、SBRT等局部治疗控制病灶，延长无进展生存期；对于合并肝外转移病灶压迫、疼痛的患者，姑息放疗可缓解症状，改善生活质量。八、术后复发的处理CRLM根治切除术后5年复发率约为50%~70%，复发患者首先经MDT评估可切除性：1.复发灶局限于肝脏，无不可切除肝外转移，符合可切除标准，可再次行手术切除或消融，再次R0切除后5年生存率仍可达20%~30%，优于单纯全身治疗；2.多次复发、仍符合可切除标准的患者，可多次行局部根治性治疗，仍可获得长期生存；3.不可切除复发灶，按照不可切除CRLM姑息治疗原则处理。九、随访CRLM经根治性治疗后，需要规律随访监测复发：1.治疗后2年内，每3个月复查一次CEA等肿瘤标志物，每6个月行一次胸腹部增强CT/MRI检查；2.治疗后2~5年，每6个月复查肿瘤标志物，每年行一次胸腹部影像学检查，每年复查一次肠镜；3.治疗5年后，每年复查一次肿瘤标志物、影像学检查、肠镜，随访终身；4.对于出现CEA升高、可疑症状的患者，及时行影像学检查明确是否复发。十、特殊情况处理（一）合并肝外转移CRLM合并可切除肝外转移（肺转移、孤立腹膜转移、局限性淋巴结转移）不是手术禁忌，MDT评估后可同期或分期切除所有转移灶，