中国结核性脑膜炎诊疗指南

中国结核性脑膜炎诊疗指南一、概述结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis,TBM）是由结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis,MTB）引起的中枢神经系统感染性疾病，是肺外结核中最严重的类型，约占所有结核病的1%~5%，占肺外结核的10%~15%。我国是全球30个结核病高负担国家之一，TBM发病居全球前列，未进行规范抗结核治疗的TBM病死率接近100%，规范诊疗后病死率仍可达10%~30%，约30%~50%的存活者遗留脑神经损伤、脑积水、癫痫等永久性神经系统后遗症，是导致结核病死亡和残疾的主要原因之一。TBM可发生于任何年龄，儿童、老年、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、糖尿病患者、接受免疫抑制治疗者为高危人群，近年来糖尿病合并TBM、免疫检查点抑制剂相关TBM的发病率呈上升趋势。二、诊断（一）临床表现TBM起病多隐匿，呈亚急性或慢性进展，少数可急性起病，临床表现因年龄、基础疾病、病变累及范围不同存在差异：1.结核中毒症状：约80%的患者出现低热、盗汗、乏力、食欲减退、体重减轻，体温多波动于37.5~38.5℃，少数急性起病者可出现高热，体温超过39℃。2.颅内压增高及脑膜刺激征：约90%患者出现头痛，持续渐进性加重，伴喷射性呕吐，成年患者脑膜刺激征阳性率可达70%以上，婴幼儿因囟门未闭可表现为前囟膨隆、张力增高，脑膜刺激征可不典型。重症患者可出现视乳头水肿、意识改变，严重者发生脑疝。3.脑实质及脑神经损害表现：病变累及脑实质可出现精神症状（烦躁、谵妄、认知障碍）、癫痫发作、偏瘫、失语，约15%~30%患者出现脑神经损害，以展神经、面神经、动眼神经损伤最常见，表现为复视、面瘫、眼睑下垂等。4.并发症相关表现：合并脑积水时头痛、呕吐进行性加重，合并脑结核瘤可出现对应部位局灶性神经功能缺损，合并脊髓结核可出现截瘫、大小便障碍。（二）实验室及辅助检查1.脑脊液检查：脑脊液（CSF）检查是TBM诊断的核心依据。常规生化：典型表现为颅压升高，约60%患者压力＞180mmH₂O；外观无色透明或微黄，静置后可有薄膜形成；白细胞计数多为（50~500）×10⁶/L，约15%患者可＞500×10⁶/L，分类以淋巴细胞为主，早期或重症患者可中性粒细胞占优；蛋白含量升高，多为1~3g/L，糖含量降低，多＜2.5mmol/L，氯化物降低，多数＜102mmol/L，糖/脑脊液血糖比值＜0.5对TBM诊断特异性可达80%以上。临床中约10%~15%不典型TBM早期脑脊液常规生化可无明显异常，需动态复查。病原学检测：①抗酸染色涂片镜检：操作简便快速，阳性率仅为2%~10%，提高检出率需取10ml以上脑脊液静置24小时取薄膜涂片，连续检测3次以上可提高阳性率；②MTB培养：传统罗氏培养是病原学诊断金标准，敏感度为25%~40%，特异性达100%，但培养周期长达4~8周，难以满足早期诊断需求，采用液体培养系统可将培养时间缩短至1~2周，敏感度提高10%~15%，培养阳性者可进一步行药敏试验；③核酸扩增试验（NAAT）：以聚合酶链反应（PCR）为基础，检测脑脊液中MTB核酸，敏感度约50%~80%，特异性可达95%以上，比涂片和培养更早获得结果，对于涂片阴性的TBM诊断价值显著，推荐对于怀疑TBM者尽早行脑脊液NAAT检测，检测一次阴性不能排除诊断，重复检测可提高敏感度。免疫学检测：①结核菌素试验（PPD试验）：PPD试验强阳性对活动性结核诊断有提示意义，敏感度约50%~70%，特异性较低，免疫功能低下患者可呈假阴性；②干扰素-γ释放试验（IGRA）：包括结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）和结核菌素干扰素释放试验，检测外周血MTB特异性抗原刺激产生干扰素-γ的T细胞，对潜伏结核感染和活动性结核均有较高诊断价值，脑脊液IGRA检测的敏感度和特异性均高于外周血，分别可达80%~90%和90%以上，对病原学阴性的TBM诊断有重要辅助价值；③脑脊液腺苷脱氨酶（ADA）检测：ADA＞10U/L为阳性cut-off值，敏感度约75%~85%，特异性约80%~90%，成本低廉，适合基层医疗机构开展，缺点是淋巴瘤、化脓性脑膜炎也可出现ADA升高，需结合临床鉴别。2.影像学检查头部CT：CT平扫可发现脑膜密度增高、脑水肿、脑积水、钙化灶、结核瘤，增强扫描可见颅底脑膜强化，对合并颅内钙化的TBM敏感度较高，可快速筛查颅内并发症，适合病情不稳定不能耐受MRI检查的患者。头部MRI：MRI是TBM首选影像学检查方法，典型表现为：颅底池（鞍上池、桥前池、环池）渗出性改变，增强扫描呈明显结节状或斑片状强化；约30%~50%患者可见脑实质结核瘤，T1WI呈等或低信号，T2WI呈低或高信号，增强呈均匀或环形强化；可合并脑水肿、脑积水、脑梗死、脑膜尾征等。MRI对早期病变、微小结核瘤、脑实质隐匿病灶的检出率远高于CT，诊断敏感度可达80%以上，对于怀疑TBM者均应尽早行头部增强MRI检查。3.其他检查：胸部CT检查对TBM诊断有重要提示意义，约50%~80%的TBM患者合并活动性肺结核，可表现为粟粒性肺结核、浸润性肺结核、空洞性肺结核等改变，对于无明确结核病史的患者，胸部CT发现活动性结核病变支持TBM诊断；HIV抗体检测、血糖检测、免疫功能检查应作为TBM常规筛查项目，明确是否存在免疫缺陷、糖尿病等基础疾病。（三）诊断标准与分期分型1.诊断分级确诊TBM：符合以下任意一项即可确诊：①脑脊液抗酸染色涂片阳性或MTB培养阳性；②脑脊液MTB核酸检测（NAAT）阳性；②脑脊液组织病理检查发现结核肉芽肿或抗酸杆菌。临床诊断TBM：①高度怀疑TBM：存在典型TBM临床表现、脑脊液常规生化改变，合并活动性肺结核或肺外结核，影像学有典型TBM改变，排除其他中枢神经系统疾病；②疑似TBM：临床表现不典型，但符合结核中毒症状、脑脊液淋巴细胞为主的轻度白细胞升高伴糖降低，无明确结核证据，暂不能排除TBM。2.临床分期早期（Ⅰ期）：患者意识清楚，无明显神经系统局灶体征，无脑积水，表现为头痛、低热等非特异性症状，脑膜刺激征可轻度阳性。中期（Ⅱ期）：出现脑膜刺激征、颅内压增高表现，可有轻度脑神经功能障碍或局灶性神经体征，意识模糊但无明显昏迷，可出现轻中度脑积水。晚期（Ⅲ期）：患者昏迷、去皮质强直或去脑强直，出现严重并发症如脑疝、重度脑积水、多组脑神经损伤、偏瘫截瘫，病死率超过50%。3.临床分型脑膜炎型：最常见，病变主要累及脑膜，表现为脑膜刺激征、颅内压增高，脑实质损伤较轻。脑内结核瘤型：病变以脑实质内多发或单发结核瘤为主，临床表现为颅内占位效应、局灶性神经功能缺损、癫痫发作。脑脊髓膜炎型：病变同时累及脑膜和脊髓膜、脊神经根，表现为截瘫、大小便功能障碍、神经根痛。混合型：同时存在上述两种及以上类型改变。（四）鉴别诊断TBM需与以下中枢神经系统疾病鉴别：1.化脓性脑膜炎：起病急骤，高热、寒战等全身中毒症状更重，脑脊液白细胞计数多＞1000×10⁶/L，中性粒细胞占优，糖降低更显著，病原学可检出化脓性致病菌，影像学无颅底池明显强化。2.隐球菌性脑膜炎：临床表现与TBM高度相似，多发生于免疫低下人群，发热、头痛更剧烈，脑脊液墨汁染色可检出新生隐球菌，隐球菌抗原检测阳性可鉴别。3.病毒性脑膜炎：多急性起病，病程自限，脑脊液糖含量正常，病毒学检测阳性，影像学多无脑膜强化、结核瘤改变。4.脑膜癌病：多有原发肿瘤病史，亚急性起病，进行性颅内压增高，脑脊液细胞学可检出癌细胞，肿瘤标志物升高，影像学可见脑膜多发强化结节，无结核感染证据。5.中枢神经系统血管炎：可出现头痛、局灶神经体征，多有自身免疫病史，脑脊液糖含量正常，血管造影可见多发血管狭窄，无结核感染证据。三、治疗（一）抗结核治疗抗结核治疗应遵循“早期、联合、适量、规律、全程”的原则，推荐采用异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）四联强化治疗+后续巩固治疗方案。1.治疗方案与疗程强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合治疗3个月。巩固期：异烟肼、利福平联合治疗，总疗程推荐不少于12个月，合并HIV感染、脑结核瘤、耐多药TBM的患者总疗程需延长至18~24个月。常用药物剂量：药物成人剂量（每日）儿童剂量（每日）主要不良反应异烟肼（H）10mg/kg，最大剂量600mg10~15mg/kg，最大500mg周围神经炎、肝功能损害、中枢神经系统毒性利福平（R）10mg/kg，最大剂量600mg10~20mg/kg，最大600mg肝功能损害、过敏反应、胃肠道反应吡嗪酰胺（Z）20~30mg/kg，最大2000mg30~40mg/kg，最大2000mg肝功能损害、高尿酸血症、关节痛乙胺丁醇（E）15~25mg/kg，最大1500mg15~25mg/kg，最大1200mg视神经炎、过敏反应2.糖皮质激素的应用糖皮质激素是TBM重要的辅助治疗药物，可减轻炎症渗出、降低颅内压、减少蛛网膜粘连，降低病死率和后遗症发生率。所有中重度TBM（分期为Ⅱ期、Ⅲ期）、合并颅底大面积渗出、脑水肿、中毒症状严重的患者，若无禁忌证均推荐使用糖皮质激素。常用方案：泼尼松1mg/(kg·d)（最大剂量60mg/d），或地塞米松10~20mg/d，持续2~4周后逐渐减量，总疗程8~12周，根据患者病情调整减量速度，重度患者可适当延长用药时间。轻症（Ⅰ期）患者不常规推荐糖皮质激素，若合并严重颅内压增高也可短期使用。3.耐药TBM的治疗对于MTB分离株证实的单耐药TBM，根据耐药结果调整方案：单耐异烟肼者，强化期采用利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星联合治疗，总疗程延长至18个月；单耐利福平者，采用异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星、环丝氨酸联合治疗，总疗程24个月。耐多药TBM（至少耐异烟肼和利福平）推荐至少使用4种有效抗结核药物，包括氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星、莫西沙星）、注射剂（阿米卡星、卷曲霉素）、二线口服抑菌药（环丝氨酸、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸），疗程至少24个月，需根据药敏试验结果和治疗反应个体化制定方案，建议由结核病专科医师制定治疗方案。贝达喹啉、德拉马尼等新型抗结核药物对于耐多药TBM具有较好疗效，可在充分评估获益风险后使用。4.特殊人群治疗HIV合并TBM：应尽早启动抗结核治疗，CD4⁺T淋巴细胞计数＜50个/μl者可在抗结核治疗2周后启动抗反转录病毒治疗（ART），CD4⁺T淋巴细胞计数≥50个/μl者可在抗结核治疗4~8周后启动ART，避免早期启动ART发生免疫重建炎症综合征（IRIS）；ART方案选择需注意药物相互作用，利福平可诱导细胞色素P450酶，降低部分蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂的血药浓度，需调整ART药物剂量或选择无相互作用的药物。儿童TBM：治疗原则与成人相同，剂量按体重调整，推荐总疗程不少于12个月，泼尼松辅助治疗剂量为1~2mg/(kg·d)，逐渐减量停药。妊娠期TBM：异烟肼、利福平、乙胺丁醇均为妊娠B类药物，可安全使用，吡嗪酰胺致畸风险证据不足，妊娠早期尽量避免使用，妊娠中晚期可权衡利弊使用，避免使用链霉素等氨基糖苷类药物。（二）颅内压增高与并发症的治疗1.颅内压增高的治疗TBM患者颅内压增高多因炎症渗出、脑水肿、脑积水导致，需积极降颅压治疗：轻度升高：首选口服利尿剂，如乙酰唑胺250mg每日3次，或呋塞米联合螺内酯，同时限制液体入量。中度升高：采用20%甘露醇125~250ml快速静脉滴注，每6~8小时1次，联合甘油果糖250ml静脉滴注每日1~2次，可减少甘露醇用量，降低肾功能损伤风险，呋塞米可间断静脉推注辅助降颅压。药物降颅压效果不佳，出现交通性脑积水，可反复多次腰椎穿刺释放脑脊液，每次释放10~20ml，每周2~3次，直至颅压降至正常，需注意避免脑疝发生，放液前可先静脉输注甘露醇降颅压。2.脑积水的治疗对于内科治疗无效的进行性脑积水，需及时行脑脊液分流术，交通性脑积水首选脑室-腹腔分流术（V-P分流），梗阻性脑积水可根据病变位置行第三脑室造瘘术或分流术，分流术后需继续全程抗结核治疗，围手术期可适当延长糖皮质激素使用时间，降低分流管排斥反应和结核播散风险。3.结核瘤的治疗脑实质小结核瘤通过规范抗结核治疗可逐渐吸收消退，无需手术；对于直径＞3cm、占位效应明显、严重脑水肿、内科治疗无效、怀疑恶性病变不能明确诊断者，可考虑手术切除；对于多发小结核瘤合并严重脑水肿者，可适当延长糖皮质激素使用时间。4.其他并发症的治疗：癫痫发作者需给予抗癫痫药物控制发作，合并脑梗死者需改善脑循环、营养神经治疗，脑神经损伤者可给予B族维生素营养神经治疗，继发脑脊液分流感染者需根据病原学结果抗感染治疗，必要时取出分流管。（三）鞘内注射治疗鞘内注射不推荐作为常规治疗，仅用于以下情况：①规范治疗后脑脊液蛋白含量仍持续升高，有椎管阻塞趋势者；②耐药TBM，全身用药效果不佳者；③严重颅内压增高，脱水治疗效果不佳者；④复发TBM，再次治疗效果差者。常用方案：异烟肼50mg+地塞米松5mg，每周2~3次，鞘内注射，总疗程根据病情调整，症状缓解后逐渐延长间隔停药，操作需严格无菌，避免感染和损伤。四、预后TBM预后与诊断分期、患者年龄、基础免疫状态、是否合并并发症密切相关，Ⅰ期诊断并规范治疗的患者病死率低于5%，Ⅲ期患者病死率可达30%~50%；年龄＜1岁、年龄＞60岁、HIV感染、合并糖尿病、重度脑积水