中国药物性肝损伤诊疗指南

中国药物性肝损伤诊疗指南一、定义与流行病学药物性肝损伤（Drug-inducedliverinjury,DILI）是指由各类处方或非处方化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。我国一项基于医院的回顾性研究显示，2012-2014年我国住院患者中DILI发生率约为1.75/10000，占所有住院患者肝损伤病因的10.12%；全国多中心急性肝衰竭病因分析显示，药物性因素占比达23.1%，仅次于乙型肝炎病毒感染。在引起DILI的各类药物中，传统中药、天然药、保健品和膳食补充剂占比最高，达26.8%，其次为抗结核药（21.9%）、抗肿瘤药（13.9%）、抗感染药物（12.5%）、非甾体类抗炎药（7.0%）。二、危险因素DILI发生受宿主、药物、环境多因素共同影响：1.宿主因素：年龄≥65岁是DILI发生的独立危险因素，老年患者肝细胞药物代谢酶活性降低、肝细胞再生能力下降，对药物毒性耐受能力减弱；女性对部分药物（如米诺环素、呋喃妥因）DILI易感性高于男性，且更容易发展为慢性DILI；合并慢性肝病如慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病可使DILI发生风险升高2~3倍，重症风险升高4.5倍；遗传因素方面，HLA基因型与特异性DILI明确相关：HLA-B57:01与氟吡汀肝损伤相关，HLA-DRB115:01-DQB106:02与阿莫西林克拉维酸肝损伤相关，HLA-A33:01与何首乌肝损伤相关，为特异性DILI风险筛查提供了分子标记。2.药物因素：药物剂量越大、肝脏代谢占比越高，DILI风险越高，如甲氨蝶呤剂量超过15mg/周时肝纤维化风险显著升高；药物本身或其代谢产物可直接损伤肝细胞线粒体、内质网，触发氧化应激、细胞凋亡；部分药物可通过免疫介导诱发过敏反应，导致肝损伤；合并用药可通过抑制细胞色素P450酶系（CYP）增强药物毒性，如伊曲康唑抑制CYP3A4，可升高辛伐他汀血药浓度，显著增加肝损伤风险。3.环境因素：酗酒可诱导CYP2E1活性，增强对乙酰氨基酚、异烟肼的肝毒性，每日乙醇摄入超过40g可使异烟肼肝损伤风险升高3倍；吸烟可改变药物代谢酶活性，增加部分抗肿瘤药物DILI风险。三、临床分型DILI目前采用国际共识的分型标准：1.按受损靶细胞分型：（1）肝细胞损伤型：丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥3倍正常值上限（ULN），且ALT/碱性磷酸酶（ALP）≥5；此型临床最为常见，约占所有DILI的51%，多表现为乏力、纳差、黄疸，严重者可进展为急性肝衰竭。（2）胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且ALT/ALP≤2；占比约28%，临床以黄疸、皮肤瘙痒、碱性磷酸酶升高为主要表现，病程相对缓慢，易发展为胆管消失综合征。（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2<ALT/ALP<5；占比约21%，同时存在肝细胞损伤和胆汁淤积表现。2.按病程分型：（1）急性DILI：发生肝损伤6个月内肝功能恢复正常，总胆红素恢复至1.5×ULN以下；约90%的DILI为急性发作，停药后多数可好转。（2）慢性DILI：发生肝损伤后肝功能异常持续超过6个月，或停药后6个月仍存在胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化表现；我国多中心数据显示DILI慢性发生率约为12.7%，胆汁淤积型DILI慢性发生率可达26%。3.特殊临床类型：包括亚急性肝衰竭、急性肝衰竭、自身免疫性DILI、肉芽肿性肝炎、肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、脂肪变性肝炎、肝纤维化等，其中异环磷酰胺、奥沙利铂等化疗药物，土三七是我国SOS/VOD最常见的病因。四、诊断（一）诊断流程DILI诊断为排他性诊断，基本流程为：1.确认存在肝损伤，排除其他病因导致的肝损伤；2.结合用药史、潜伏期、生化特征评估DILI的因果关系；3.明确DILI临床分型和严重程度分级。（二）诊断标准1.有明确的可疑药物暴露史：潜伏期符合DILI发病规律：肝细胞损伤型多为用药后1~4周发病，最短1天，最长可达数周；胆汁淤积型多为用药后2~12周发病，部分药物迟发型DILI可在停药后1~3个月仍发病；2.肝功能检查符合上述相应临床分型的生化指标改变；3.停药后肝功能异常逐步好转，多数患者停药后1~2周ALT下降超过50%，胆汁淤积型停药后ALP和胆红素下降较慢；4.排除其他病因：包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、遗传代谢性肝病、胆道疾病、心功能不全导致的肝淤血、感染相关性肝损伤等；5.再次用药后可诱发肝损伤（药物再激发试验阳性）为DILI诊断金标准，但临床不推荐常规进行药物再激发试验，仅在必要时谨慎开展。（三）因果关系评估采用我国指南推荐的RousselUclaf因果关系评估法（RUCAM），分级如下：极可能：评分≥9分；很可能：评分6~8分；可能：评分3~5分；不可能：评分1~2分；排除：评分≤0分；诊断DILI要求因果关系分级至少为“可能”（RUCAM≥3分）。对于临床高度疑似DILI，但无法完全排除其他病因者，可诊断为“疑似DILI”，密切随访观察。（四）严重程度分级1.1级（轻度）：ALT≥3×ULN，总胆红素（TBIL）<2×ULN，无明显临床症状；2.2级（中度）：ALT≥3×ULN，TBIL≥2×ULN，或无胆红素升高但存在明显乏力、消化道症状；3.3级（重度）：ALT≥5×ULN，TBIL≥5×ULN，伴或不伴凝血功能异常（INR<1.5），可出现腹水、肝性脑病Ⅰ~Ⅱ度；4.4级（急性肝衰竭）：ALT≥5×ULN，TBIL≥10×ULN，INR≥1.5，出现肝性脑病、腹水、出血等表现，需要住院或住院时间延长；5.5级（致死）：DILI导致患者死亡或需要接受肝移植。（五）辅助检查1.血清生化检查：常规检查ALT、AST、ALP、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、总胆红素、直接胆红素、白蛋白、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR），评估肝损伤程度和肝脏合成功能；2.病因学筛查：常规检测甲型、乙型、丙型、戊型病毒性肝炎血清学标志物，自身抗体（抗核抗体ANA、抗平滑肌抗体ASMA、抗线粒体抗体AMA、抗肝肾微粒体抗体抗-LKM1等），排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病；对于怀疑遗传代谢性肝病者，可检测血清铜蓝蛋白、α1-抗胰蛋白酶等；3.影像学检查：腹部超声用于排除胆道梗阻、肝脏占位性病变，对于怀疑肝硬化、肝窦阻塞综合征者，可行腹部增强CT或MRI检查，必要时行肝脏弹性成像评估肝纤维化程度；4.肝组织病理学检查：适用于以下情况：①经规范检查仍无法明确诊断者；②无法判断是否存在自身免疫性肝炎，或怀疑进展为肝纤维化、肝硬化者；③经停药后肝功能仍持续异常超过1个月，病因不明确者；④评估慢性DILI的损伤程度。DILI病理表现多样，可表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、脂肪变性、肉芽肿形成、汇管区炎症浸润、胆管损伤、肝窦阻塞等，对明确诊断和鉴别诊断具有重要价值。五、治疗DILI治疗原则为：及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用同类可疑药物，根据肝损伤类型和严重程度给予抗炎、保肝、退黄治疗，监测肝功能变化，重症患者给予支持治疗，必要时行肝移植。（一）停用可疑药物停用可疑药物是DILI最首要和最关键的治疗措施。对于ALT轻度升高的无症状患者，可先暂停可疑药物，密切观察肝功能变化；对于ALT≥3×ULN、或伴胆红素升高者，需立即停用可疑药物；对于原发疾病治疗必须，无法停药的药物（如抗肿瘤靶向药物、抗结核药物），需评估DILI严重程度，轻度损伤可在密切监测下维持用药，必要时换用对肝脏毒性更低的替代药物，重度损伤需停药。需注意：部分患者停药后肝损伤仍可持续进展，需密切监测肝功能，不可仅停药而不进行后续治疗。（二）特异性解毒治疗仅少数药物导致的DILI存在特异性解毒剂：1.对乙酰氨基酚过量导致的DILI：应尽早使用N-乙酰半胱氨酸（NAC），发病8小时内给药效果最佳，给药方案：初始剂量150mg/kg静脉滴注（1小时滴完），之后50mg/kg持续静脉滴注4小时，随后100mg/kg持续静脉滴注16小时；轻中度患者也可口服给药，总剂量140mg/kg初始剂量，之后每4小时给予70mg/kg，共17次；2.抗结核药物导致的DILI，不推荐常规预防性使用保肝药物，但对于合并慢性肝病、老年、酗酒等高风险患者，可预防性给予保肝治疗；异烟肼导致的DILI，可给予维生素B6解毒，无特殊毒性拮抗作用，不推荐常规使用。（三）抗炎保肝药物治疗根据肝损伤类型选择合适的抗炎保肝药物：1.肝细胞损伤型DILI：首选抗炎保肝药物，临床常用药物包括：（1）甘草酸制剂：具有明确的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜作用，可快速降低转氨酶，推荐用于中重度肝细胞损伤型DILI，常用异甘草酸镁注射液100~200mg/d静脉滴注，或甘草酸二铵注射液150~300mg/d静脉滴注，病情好转后可改为口服制剂序贯治疗，总疗程根据肝功能恢复情况调整，一般使用至肝功能恢复正常后2~4周停药；（2）多烯磷脂酰胆碱：为肝细胞膜修复剂，可促进肝细胞再生，改善膜流动性，适用于合并脂肪肝、酒精性肝损伤基础的DILI，常用剂量10~20ml/d静脉滴注，口服剂量为456mg每日3次；2.胆汁淤积型DILI：首选熊去氧胆酸（UDCA），剂量为13~15mg/(kg·d)口服，可促进胆汁排泄，改善胆汁淤积；也可联合使用腺苷蛋氨酸（SAMe），初始剂量500~1000mg/d静脉滴注，2周后改为1000~2000mg/d口服维持，对于激素治疗无效的难治性胆汁淤积，可选用胆酸螯合剂考来烯胺，注意需与UDCA间隔4小时以上服用，避免影响药物吸收；3.抗炎保肝药物一般选用1~2种即可，不推荐多种大剂量联合用药，以免增加肝脏负担，疗程至少需要肝功能恢复正常后逐步减量停药，避免突然停药导致肝功能反弹。（四）糖皮质激素应用糖皮质激素不推荐作为DILI常规治疗，仅适用于以下情况：①免疫介导的DILI，如药物诱导的自身免疫性肝炎，停用可疑药物后肝功能仍持续进展者；②超敏反应相关的DILI，伴有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞升高者；③严重胆汁淤积型DILI，经保肝退黄治疗1~2周无好转者。推荐剂量：泼尼松30~40mg/d，病情好转后逐步减量，总疗程4~8周，根据肝功能恢复情况调整，避免长期大剂量使用激素导致不良反应；对于急性肝衰竭前期患者，激素使用需谨慎，严格评估出血、感染风险后再决定是否使用。（五）肝移植对于进展为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭，经内科治疗无效的患者，肝移植是唯一有效的挽救治疗手段，总体5年生存率可达60%~70%，符合肝移植指征者需尽早转往有肝移植资质的中心评估。（六）特殊类型DILI治疗对于药物诱导的肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病，轻中度患者可给予利尿、保肝支持治疗，重度患者推荐使用去纤苷，剂量为6.25mg/kg每6小时静脉滴注，疗程至少21天，我国目前也有应用低分子肝素联合前列腺素E1治疗获得较好疗效的报道，对于内科治疗无效的终末期患者，也需考虑肝移植。六、预后DILI总体预后良好，约90%的急性DILI患者停用可疑药物后可完全恢复，病死率约为2.0%~5.0%；进展为急性肝衰竭的DILI病死率可达50%以上，合并基础肝病、老年、高胆红素血症、凝血功能异常者预后较差；胆汁淤积型DILI部分患者可发展为慢性胆汁淤积、胆管消失综合征，少数可进展为肝硬化；遗传易感者再次暴露于同类药物可快速诱发严重DILI，预后较差。七、预防DILI预防重点在于以下方面：1.避免滥用药物：避免自行使用成分不明的传统中药、偏方、保健品和膳食补充剂，尤其是有肝毒性报道的何首乌、土三七等药物；2