中国重症肌无力危象诊疗指南

中国重症肌无力危象诊疗指南1定义与分类重症肌无力危象（MyasthenicCrisis,MC）指重症肌无力（MyastheniaGravis,MG）患者本身疾病进展、治疗调整不当、感染或手术等诱因诱发，延髓支配肌、呼吸肌严重无力，导致急性呼吸功能不全，需要机械通气支持的临床危急状态，是MG最常见的致死原因。根据发病机制，MC分为三类：1.肌无力危象：最为常见，占所有危象的70%~80%，因抗胆碱酯酶药物剂量不足诱发，注射腾喜龙或新斯的明后症状显著缓解；2.胆碱能危象：占所有危象的10%~20%，因抗胆碱酯酶药物过量诱发，除肌无力外，伴随胆碱能毒性反应（毒蕈碱样反应：瞳孔缩小、出汗、唾液分泌增多、心动过缓、腹痛腹泻；烟碱样反应：肌肉震颤、痉挛），注射腾喜龙后症状无缓解甚至加重；3.反拗危象：占所有危象的5%~10%，因患者对抗胆碱酯酶药物不敏感诱发，多发生于胸腺瘤切除术后或反复发生危象的患者，腾喜龙试验无明确反应，药物剂量调整后无明确疗效。近年国内外大样本临床研究显示，我国MC发生率为15%~26%，其中约30%的MC为MG首发表现，总体院内病死率约3.8%~11.5%。2病因与诱因2.1主要诱因1.感染：占MC诱因的40%~60%，其中呼吸道感染最常见，约占感染相关危象的70%，上呼吸道感染、肺炎、系统性感染均可诱发，病原体以病毒、革兰阴性杆菌为主。2.治疗调整不当：占MC诱因的15%~25%，包括糖皮质激素减量过快、突然停用免疫抑制剂、抗胆碱酯酶药物过量/不足、使用影响神经肌肉接头传导的药物（详见下文）。3.外科手术与创伤：胸腺切除术是MC明确诱因，术后危象发生率为10%~30%，胸腺瘤、合并Osserman分型ⅢB~Ⅳ型、术前肌无力控制不佳、手术时间>2h、术中出血>500ml的患者术后危象风险升高；其他大型手术、严重创伤也可诱发危象。4.自身疾病进展：未经规范治疗的全身型MG、活动期胸腺瘤可自发进展为危象，约占MC的10%~15%。5.其他诱因：妊娠与分娩、严重电解质紊乱（低钾血症、低钠血症）、过度劳累、情绪应激、高剂量氨基糖苷类抗生素/β受体阻滞剂/钙通道阻滞剂/喹诺酮类抗生素、镇静麻醉药物等。2.2高危风险因素合并以下因素的MG患者危象风险显著升高：①血清乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）阳性且滴度>10nmol/L；②合并胸腺瘤；③延髓肌受累起病；④Osserman分型Ⅱb级及以上；⑤合并其他自身免疫性疾病；⑥胸腺切除术后未规范维持免疫治疗。3临床表现与诊断3.1临床表现1.肌无力进行性加重：原有MG症状加重，首先出现延髓肌无力：言语含糊、吞咽困难、饮水呛咳、咳痰无力；随后出现四肢肌无力，抬头、抬臂困难，无法翻身；最终出现呼吸肌无力：胸闷、气短、活动后呼吸困难，静息状态下呼吸急促、呼吸幅度变浅，严重者呼吸停止。2.体征：①呼吸频率增快（>20次/分），血氧饱和度进行性下降（吸空气条件下SpO2<92%）；②发绀、三凹征；③咳嗽反射减弱或消失，口腔分泌物潴留；④严重者出现意识改变（烦躁、嗜睡、昏迷）。3.分型特征：肌无力危象以进行性肌无力加重为核心表现，无明显胆碱能毒性症状；胆碱能危象除肌无力外，同时合并瞳孔缩小、多汗、流涎、心动过缓、肌束震颤；反拗危象多发生于围手术期或反复危象患者，症状持续波动，药物调整无明确反应。3.2辅助检查1.血清学检查：①抗体检测：AChR-Ab阳性率约85%~90%，肌肉特异性激酶抗体（MuSK-Ab）阳性率约5%~10%，低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体（LRP4-Ab）阳性率约1%~5%，抗体滴度通常与疾病严重程度正相关；②炎症指标：合并感染时白细胞计数、中性粒细胞比例、C反应蛋白、降钙素原升高；③血清电解质：明确是否存在低钾血症、低钠血症等诱因；④心肌酶、肝肾功能：评估器官功能，指导药物选择。2.神经电生理检查：①重复神经电刺激（RNS）：低频RNS（3Hz、5Hz）波幅递减>15%，高频RNS波幅递减>30%为阳性，危象患者阳性率接近100%，因床旁操作简便，适合急诊评估；②单纤维肌电图（SFEMG）：颤抖增宽、阻滞提示神经肌肉接头传递障碍，敏感性高于RNS，但不适合急性期操作。3.影像学检查：胸部CT明确是否存在胸腺瘤、是否合并肺部感染/肺不张；动脉血气分析是评估呼吸功能的核心指标，PaO2<60mmHg、伴或不伴PaCO2>50mmHg提示呼吸衰竭。4.腾喜龙试验：用于鉴别危象类型，试验方法：腾喜龙10mg+生理盐水10ml，先静脉推注2mg，观察30s，若肌无力无加重且症状有所缓解，剩余8mg在1min内推注完毕；观察1~5min，肌无力显著改善（尤其是抬头、提睑、呼吸肌无力改善）提示为肌无力危象；肌无力加重、出现胆碱能毒性反应提示为胆碱能危象；无明确反应提示为反拗危象。注意：腾喜龙试验可诱发严重心动过缓、心脏骤停，需备阿托品、急救设备，严重心肺疾病患者慎用；因目前气管插管机械通气技术已普及，鉴别危象类型后治疗策略差异缩小，目前不推荐常规开展该试验。3.3诊断标准满足以下两项即可诊断：1.确诊MG患者，或新发MG首次发病直接出现呼吸功能衰竭；2.出现急性呼吸功能不全，需要有创/无创机械通气支持治疗。3.4鉴别诊断1.吉兰-巴雷综合征：多有前驱感染史，表现为对称性四肢迟缓性瘫痪，腱反射消失，可有感觉障碍，脑脊液呈蛋白-细胞分离，肌电图提示周围神经损害，可资鉴别。2.Lambert-Eaton肌无力综合征：多合并小细胞肺癌，表现为下肢近端肌无力为主，活动后肌力短暂改善，高频RNS波幅递增>100%，电压门控钙通道抗体阳性，可资鉴别。3.急性有机磷中毒：有明确毒物接触史，表现为毒蕈碱样、烟碱样、中枢神经系统症状，全血胆碱酯酶活力降低，可资鉴别。4.脑干病变：急性脑梗、脑干脑炎可出现颅神经损害、肌无力、呼吸困难，多伴随神经系统定位体征，头颅MRI可见责任病灶，可资鉴别。4治疗MC的治疗原则：第一时间维持呼吸功能稳定，去除诱因，免疫靶向治疗快速缓解病情，防治并发症。4.1呼吸支持治疗呼吸支持是MC治疗的核心措施，及时纠正缺氧、清除气道分泌物，可显著降低病死率。1.无创正压通气（NIPPV）：适应证：①意识清楚，能够配合咳痰；②轻度呼吸衰竭（PaO2/FiO2200~300mmHg），PaCO2<50mmHg，无明显误吸风险；推荐早期使用NIPPV，可降低约30%的气管插管率，适合轻型呼吸衰竭患者；参数设置：呼气正压（EPAP）4~6cmH2O，吸气正压（IPAP）8~15cmH2O，潮气量维持6~8ml/kg，根据血气结果调整参数。若NIPPV治疗1~2h后呼吸窘迫无缓解、SpO2<90%、PaCO2进行性升高，应立即转为有创机械通气。2.有创机械通气：适应证：①意识障碍，无法自主咳痰；②重度呼吸衰竭（PaO2/FiO2<200mmHg），PaCO2>50mmHg伴酸中毒；③误吸、呼吸道分泌物潴留；④心肺功能不稳定；通气策略采用肺保护性通气：潮气量6~8ml/kg（理想体重），呼气末正压（PEEP）5~10cmH2O，维持PaO2>60mmHg，SpO2>92%，避免过高气道压；待患者呼吸肌无力逐步恢复，自主潮气量>5ml/kg、最大吸气负压>-20cmH2O、意识清楚，可逐步脱机拔管；脱机前需评估延髓功能，吞咽反射恢复、可自主咳痰才能拔管，避免延迟脱机增加肺部感染风险。4.2快速免疫治疗快速免疫治疗是阻断MC病情进展、促进肌无力恢复的核心措施，推荐首选联合治疗方案。1.糖皮质激素：大剂量糖皮质激素冲击治疗可快速抑制自身免疫反应，促进肌无力恢复。方案：甲泼尼龙500~1000mg/d静脉滴注，连用3~5d，之后减量为200~250mg/d，连用2~3d，再改为口服泼尼松1mg/(kg·d)，逐步缓慢减量，长期维持；注意事项：①约10%~20%患者使用大剂量激素初始48~72h内会出现肌无力一过性加重，因此需在呼吸支持准备充分后使用，不可在未建立呼吸支持时盲目给药；②激素使用过程中需监测血糖、电解质、消化道出血，预防性使用质子泵抑制剂。2.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：IVIG可中和自身抗体、调节免疫功能，疗效与血浆置换相当，耐受性更好，是目前MC一线治疗方案。方案：总剂量2g/kg，分2d输注（1g/kg·d），或分5d输注（0.4g/kg·d）；两种方案疗效无显著差异，合并肾功能不全、心功能不全患者推荐分5d输注，避免容量负荷过大；有效率约70%~85%，起效时间3~5d，作用维持时间4~6周；注意事项：过敏反应、肾功能损害（蔗糖含量相关）、血栓栓塞事件，既往有IgA缺乏、严重过敏史患者禁用，肾功能不全患者优先选择低蔗糖制剂。3.血浆置换（PE）：PE可快速清除循环中自身抗体，起效迅速，疗效明确，是MC二线治疗方案。方案：置换总量2~3L/次，隔日1次，共3~5次，总置换量为患者总血浆容量的1~1.5倍；有效率约75%~85%，起效时间1~3d，早于IVIG，适合重症患者、IVIG治疗无效患者；注意事项：PE需要建立中心静脉通路，可诱发低血压、电解质紊乱、出血、感染、过敏反应，合并严重凝血功能障碍、低血压、严重心血管疾病患者慎用；对于AChR-Ab高滴度患者，PE联合IVIG的疗效优于单一治疗。4.3抗胆碱酯酶药物调整1.肌无力危象：给予溴吡斯的明60~120mg，每4~6h口服/经胃管给药，不能经口给药者给予新斯的明0.5~1mg肌内注射，每3~4h1次，根据症状调整剂量，避免过量；2.胆碱能危象：立即停用所有抗胆碱酯酶药物，静脉给予阿托品0.5~1mg，根据症状重复给药，对抗毒蕈碱样反应，待药物毒性代谢后，重新从小剂量开始调整；3.反拗危象：立即停用抗胆碱酯酶药物，给予呼吸支持联合快速免疫治疗，待病情缓解后，重新摸索药物剂量；注意：危象急性期机械通气患者，建议减少或停用抗胆碱酯酶药物，因为该药物会增加呼吸道分泌物分泌，增加肺部感染风险，待病情好转后逐步恢复剂量。4.4诱因治疗积极去除诱因是提高治愈率、降低复发率的关键：①合并细菌感染患者，根据痰培养+药敏试验结果选择敏感抗生素，避免使用氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类等影响神经肌肉接头传导的药物，可选择第三代头孢菌素、青霉素类（无过敏前提下），根据肾功能调整剂量；②纠正电解质紊乱，维持血钾4.0~5.0mmol/L，血钠135~145mmol/L；③停用所有影响神经肌肉传导的可疑药物；④胸腺切除术术后危象需排查手术出血、感染等并发症，及时处理。4.5胸腺切除术治疗时机MC急性期不推荐紧急行胸腺切除术，待危象缓解、病情稳定后4~8周，评估符合手术指征者可行胸腺切除术；对于合并胸腺瘤、药物无法控制的反复危象患者，也可在机械通气条件下行胸腺切除术，需严格把握适应证，由经验丰富的中心开展。4.6难治性危象治疗对于IVIG联合PE、激素冲击治疗后5~7d病情仍无缓解的难治性MC，可采用以下方案：①利妥昔单抗：375mg/m2，每周1次静脉滴注，连用4次，或1000mg，间隔2周给药2次，可快速清除B细胞，降低自身抗体水平，有效率约60%~75%，尤其适合MuSK-Ab阳性、难治性MC；注意事项：输注前给予糖皮质激素预处理，预防过敏反应，监测淋巴细胞计数；②补体抑制剂：依库珠单抗，针对补体通路激活，推荐用于AChR-Ab阳性难治性MC，首剂600mg静脉滴注，每周1次，连用4周，第5周900mg，之后每2周900mg维持，起效快，不良反应少，但价格较高；③大剂量环磷酰胺冲击治疗：500~1000mg/m2，每2周1次，连用2~3次，适合经济条件有限的难治性患者，需监测骨髓功能、肝肾功能。5并发症防治5.1肺部感染是MC最常见的并发症，发生率约40%~60%，也是主要死亡原因；机械通气患者常规监测体温、血常规、C反应蛋白、降钙素原、痰培养，尽早发现感染，根据药敏结果选择敏感抗生素，加强气道护理，定时吸痰，体位引流，避免误吸。5.2呼吸机相关性肺炎（VAP）机械通气时间>48h发生的VAP，推荐采用呼吸机集束化护理，每周评估脱机指征，尽早拔管，缩短机械通气时间，降低VAP发生率。5.3深静脉血栓与肺栓塞危象患者长期卧床、免疫治疗可增加血栓风险，推荐无禁忌证者给予低分子肝素预防性抗凝，早期床上肢体被动活动，降低血栓风险。5.4消化道出血大剂量激素冲击治疗可增加消化道出血风险，推荐常规给予质子泵抑制剂预防性治疗，监测大便潜血，若发生出血按消化道出血诊疗规范处理。5.5呼吸机依赖长期机械通气可出现呼吸机依赖，待肌无力恢复后，逐步降低呼吸机支持条件，开展呼吸肌功能锻炼，尽早脱机。6病情评估与预后6.1病情严重程度评估采用MG危象评分（MyasthenicCrisisScore,MCS）评估病情：MCS总分0~20分，<5分为轻度，5~10分为中度，>10分为重度，评分越高预后越差；同时可采用美国重症肌无力协会（MGFA）临床分型，MGFAⅣ~Ⅴ型提示危象。6.2预后因素良好预后因素：诱因为感染、肌无力危象，治疗后3d内病情改善；不良预后因素：年龄>65岁，合并慢性心肺疾病，合并胸腺瘤，MuSK-Ab阳性，难治性危象，机械通气时间>7d，合并严重肺部感染，入住ICU时间>14d。我国MC总体出院好转率约88%~96%，治愈后1年复发率约